药物化学 先导化合物的发现

3、动物来源
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
1965年，Ferreira从巴西毒蛇的毒液中分离出的含9个 氨基酸残基的九肽替普罗肽，对血管紧张素转化酶有特 异性的抑制作用，具有降低血压的作用，但不能口服 通过对血管紧张素转化酶及其同工酶（羧肽酶A）抑制剂 的C末端研究，发现肽类的抑制剂的C末端均有脯氨酸 根据其结构特点首先设计并合成出可以口服的非肽类 ACEI卡托普利
诺贝尔奖委员会委员、瑞典卡罗琳斯卡医学院教授 汉斯·弗斯伯格在颁奖词中高度评价屠呦呦。他说： “上世纪60至70年代，屠呦呦在中国参与了抗疟新 药的研发工作。她从1700年前的医学古籍中获取灵 感，成功提取青蒿素。青蒿素的成功提取引发抗疟 新药品的研发，挽救了成千上万人的生命。在过去 的15年间，这一药物使疟疾的死亡率下降了一半。”
一些成功的例子：
海葵毒素 从海葵中分离，是肽类毒素，具有强心作用 Eleutherobin 从海洋柳珊瑚得到，具有抑制细胞微管蛋白 聚合作用 苔藓抑素I（Bryostatins I） 从海洋苔藓虫中分离得到，具有蛋白激酶C的 部分激动作用抗肿瘤方面
二、以现有的药物作为先导物
2011年9月23日，中国中医科学院终身研究员屠呦呦在美国 纽约举行的拉斯克奖颁奖仪式上领奖。当日，有诺贝尔奖“风 向标”之称的国际医学大奖——美国拉斯克奖将其2011年临床 研究奖授予81岁的屠呦呦，以表彰她“发现了青蒿素——一种 治疗疟疾的药物，在全球挽救了数百万人的生命”。这是中国 科学家首次获得拉斯克奖，也是迄今为止中国生物医学界获得 的世界级最高大奖。
Lead optimization
先导化合物进行优化
Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.
新的药用化合物 制成各种制剂供临床上使用
New Chemical Entity
A new chemical entity (NCE) is a compound not previously described in the literature
新药的药物化学研究分两个阶段
发现先导化合物(Lead Generation)
为寻求新的先导化合物（Lead Compound）
类型衍化
对先导化合物进行优化(Lead Optimization) 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 系列设计
Lead generation
发现先导化合物
Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.
抗精神病药氯丙嗪的发现
•是从异丙嗪的镇静副作用发展而来的。
从磺胺的副作用得到新药 降血糖副作用 抑制碳酸酐酶—利尿作用
O H2N SO2NH
氨苯磺丁脲
N C 4H 9 H H3C
CH SO2NH N 4 9 降血糖药 H
甲磺丁脲
O
H2N 磺胺
SO2NHR H2NO2S Cl COOH N H
2、药物代谢研究得到先导物
体内代谢
可能被活化 也可能被失活 甚至转化成有毒的化 合物
代谢活化
转运型
代谢降解
治疗活性型药物 治疗活性型药物 无治疗活性产物 细胞外液
蛋白质结合
治疗活性型药物 转运型药物 无治疗活性产物
药物研究的先导物
选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构
基于体内生物转化的代谢产物发现先导物 通过观察临床副作用得到一些先导物 体内生命基础过程和生物活性物质为基础发现先导物 基于生物大分子的结构发现先导物
目前新的进展是
可通过组合化学合成加上高通量的大规模筛选发现先导物 以及应用反义核苷酸技术发现先导物
先导化合物的发现途径
用对 β- 内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不 同β-内酰胺酶作区别实验
得强力抑制β-内酰胺酶活性的药物
H O N O O OH O 硫霉素 OH HO HO O OH H H N O S NH2
克拉维酸 Clavulanic Acid
发现其他生理作用的药物 增强机体的免疫功能的药物 近年从 链霉菌 MC974-A5 发酵液中 ， 分离得到
O H3C O NH H3C O O OH O H3C OH H O O OH O O O 紫杉醇
HO O H3C H3C C O N H3C H H3C O O OH OH O O O 多西他赛 O H3C OH H O O CH3
CH3 CH3
CH3
多西他赛（Docetaxel）
半合成产物 以紫杉醇为先导物进行结构 修饰 不仅水溶性好，而且抗肿瘤作 用比紫杉醇强1倍
单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药
抗结核药异烟肼，临床医生发现部分病人服用后出 现与结核病人体征不相符的情绪高涨的副作用，引 起医疗界的关注， 经研究后发现，病人情绪高涨的副作用与异烟肼抑 制单胺氧化酶的作用有关 于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑 制剂类抗抑郁药
O H N NH2 O H H N N CH3 CH3 异烟肼 N N 异丙烟肼
可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性 质不好，不能作为新药开发
但可以在该化合物结构基础上，进行一系列的 结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药
先导化合物的来源大体可分为两方面
天然产物 人工合成
发现先导化合物的途径和方法很多
早期主要是从天然产物的活性成分中发现先导化合物， 或是随机地、偶然地发现先导化合物 随着生命科学的发展，又发展到以
NH2 O N H OH O
洛伐他汀—调血脂药
1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物 是在红曲酶菌和土曲酶菌培养液中发现 为HMG－CoA还原酶抑制剂
HO O OH OH O O H3C CH3 CH3
F O
CH3
N
OH CH3 OH OH
CH3 Flurastatin
CH3 CH3
2、微生物资源 可Fra Baidu bibliotek新药和供研究用的先导化合物
某些微生物的次代谢产物不少具有生物活性 从细菌、真菌培养液中分离出的抗生素用于 临床 这些抗生素既可直接作为药物，同时又是良 好的先导化合物，发展出各种合成和半合成 类的药物
近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素
青蒿素
是我国从中药黄花蒿中 发现的抗疟疾药
O O O O 青蒿素 Artemisinin O O O O O OH
O O O O OOCOCH2CH2COO
Na
屠呦呦获颁2015年诺贝尔生理学或医学奖
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015 was awarded with one half jointly to William C. Campbell and Satoshi Ōmura for their discoveries concerning a novel therapy against infections caused by roundworm parasites and the other half to Youyou Tu for her discoveries concerning a novel therapy against Malaria.
细胞外液
副作用部位
刺激
刺激-效应关系
蛋白质结合
治疗活性型药物 转运型药物 无治疗活性产物
疗效作用部位
刺激
刺激-效应关系
治疗作用
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用
可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
这需要了解药物的药效学基础 如果副作用与治疗作用的药效学基础不同，就 有可能将两者分开，否则就难以实现
相互关系
先导化合物的发现
为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型
先导化合物优化
先导化合物的深入和发展
两者相辅相成
先导化合物（Leading Compound）
又称原形物prototype compound
是指有独特结构的具所期望的生物或药理活性 的化合物 但会存在一些其他所不合适的性质
L-（4-甲酰基-3-羟苯基）甘氨酸和苯丁亮氨酸
分别抑制细胞膜上的碱性磷酸酶和氨肽酶N 能增强机体的免疫功能，增加T细胞和NK细胞的数目 和水平
O H OH O OH NH2 NH2 O N H OH O
苯丁亮氨酸已上市
用于恶性肿瘤的免疫辅助治疗 苯丁亮氨酸结构类似物的研究，现已成为发展免疫 增强剂类抗肿瘤药物的一个新领域
天然产物
动植物 微生物 海洋动植物
1、植物资源：
在20世纪60年代前，大部分的药物来源于天然 产物，而且不少药物是直接从植物中提取到的
吗啡（1806年从罂粟中分离） 阿托品（从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离） 奎宁（1820年从金鸡纳树皮中提取） 利血平（从萝芙木中提出） 长春碱和长春新碱（从夹竹桃科植物长春花中分 离得到）
Discovery of Lead Compound from Approved Drugs
由药物的副作用发现先导物 通过药物代谢研究发现先导物 以现有突破性药物作先导
1、用药物的副作用开发新药
药物对机体有多种药理作用
用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用
副作用
通常植物中有效成分含量很低，资源有限，而 且大多数结构复杂 往往要结构简化，保留必要的药效团，才能发 展成为便于合成的药物 如局部麻醉药普鲁卡因的发现
N O O O H O
可卡因
NH2
N
O O
普鲁卡因
紫杉醇
从红豆杉树皮分离得到 是一种二萜化合物类的抗癌药 红豆杉树生长慢，来源有限， 紫杉醇含量低，约为0.01%，且 紫杉醇的水溶性差
从天然产物得到先导化合物 以现有的药物作为先导化合物 用活性内源性物质作先导化合物 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
一、从天然产物得到先导化合物
Discovery of Lead Compound from Natural Product Sources
呋噻咪
O
利尿药
米诺地尔（minoxidil）
直接作用于血管平滑肌，扩张外周血管 临床用作降血压药 副作用：长期服用会促进毛发生长，特别是头 部面部毛发生长旺盛（机理可能是开启钾离子 通道） 该药已作为局部用药治疗脱发症
NH N N minoxidil N OH NH2
异丙烟肼
第二节
先导化合物的发现
Lead discovery
新药开发过程的几个阶段
先导化合物的探索和选定阶段 临床前实验研究阶段 临床研究
（临床治疗和效果验证阶段）
医药生产申请及审批阶段 售后效果以及副作用的调查统计阶段 药品合理性再审查阶段
新药的定义
新的化学实体
New Chemical Entity，NCE
O SH CH3 N COOH
H N O O
O CH3 N
COOH
卡托普利
CH3 伊那普利
4、海洋生物来源
海洋生物的生活环境与陆地生物迥异，海洋生物 的多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物也具 有多样性、复杂性和特殊性 20世纪60年代以来，从海洋生物中已分离获得新 化合物1万多种，其中约50％具有抗肿瘤、抗菌和 抗病毒等药理活性，为药物开发提供了重要的先 导化合物来源