先导化合物发现的来源
先导化合物的发现方法
先导化合物的发现方法
一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。
①植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。
②微生物来源，如青霉素③动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。
④海洋药物来源，如Elebin是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。
二、通过分子生物学途径发现先导化合物如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。
三、通过随机机遇发现先导化合物如青霉素医学教|育网搜集整理、β受体阻断剂。
四、从代谢产物中发现先导化合物如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑。
五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物。
六、从药物合成的中间体发现先导化合物。
药学概论-XXX简述先导化合物的发现的主要途径
药学概论-XXX简述先导化合物的发现的主要途径XXX考试卷《药学概论》中，学生需要任选一题写成期末论文。
其中一道题目是关于先导化合物的发现途径。
先导化合物是通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。
由于现有知识还不足以指导药物设计，使药物的合成不必使用预先已知的模型，因此先导化合物的发现成为了整个药物研发的关键步骤。
先导化合物主要有三个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。
其中，基于天然产物活性成分发现先导化合物是最主要的途径之一。
在药物研究的初期，天然产物是治疗疾病最主要的手段。
从天然产物中提取分离得到的活性成分，有些甚至无需修饰即可直接作为药物应用于临床，如万古霉素、奎宁、利血平等。
而紫杉醇、长春碱等活性成分，则作为先导化合物，经过成药性优化后，顺利被应用于临床。
地球表面的71%是海洋，其中蕴含着丰富的生物资源。
研究海洋天然活性产物已成为目前天然产物化学中的一个重要分支。
海洋产物在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、治疗心脑血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用前景。
一些活性成分，如Ara2a、DidemninB、Dolastatin10和Bryostatin等，已被开发成新药或进入临床研究阶段。
同时，从特殊生态环境下生长的植物（如高原、高寒、高盐、高压等地区的生物）和有毒植物、低等植物和真菌等也能发现新型先导化合物。
198年，XXXXXX教授小组从加勒比海域生息的一种进化较低的原索动物Didemnum solidum体内发现化合物膜海鞘素A和B(didemnin A、B)，药理实验显示其具有较强的抗癌活性。
膜海鞘素属环状缩酚酸肽类，目前已经发现的膜海鞘素有10种以上。
体内筛选结果显示，膜海鞘素B具有强烈的抗P388白血病和B16黑色素瘤活性，可诱导HL-60肿瘤细胞的迅速凋亡以及许多转化细胞的凋亡，但对静息的正常外周血单核细胞不起作用。
膜海鞘素B于1984年进入I期临床实验阶段，是第1个在美国进入临床研究的海洋天然产物。
先导化合物发现途径(一)
先导化合物发现途径(一)先导化合物是指药物研发过程中，通过发现和优化一系列小分子化合物，以获得具有理想药效的化合物。
在药物研发的过程中，先导化合物的发现非常关键，因为它们可以在后续的研发中提供方向性和基础性的支持。
那么，先导化合物的发现途径有哪些呢？1.高通量筛选法高通量筛选法是一种利用特殊的机器和技术，同时针对成千上万种化合物进行快速筛选、验证的方法。
这种方法可以大大缩短药物研发周期，提高筛选效率，快速获得优秀的先导化合物。
2.虚拟筛选法虚拟筛选法是一种利用大数据、计算机模型和人工智能等技术，通过对化学结构的分析，预测产生具有良好药效的分子结构。
这种方法可以快速确定候选药物，并为研发人员提供潜在的药物设计方案。
3.结构修改法结构修改法是通过对已知/已有化合物进行不同的结构修改，以提高药物的活性、选择性、代谢、毒性等一系列性能。
这种方法可以通过对已知药物结构的改良，获得新型先导化合物。
4.天然产物法天然产物法是通过研究和提取天然产物，如植物、微生物等，寻找新的化合物结构，并进行有效筛选，吸收其中的先导药物。
这种方法可以提供一些与人体有着较高生物亲和力的天然产物，为药物研发提供重要方向。
5.共价片段组合法共价片段组合法是将已有的化合物分解成小片段，再进行重新组合，以获得新型的先导化合物。
在化合物组合的过程中，可以使用分子结构修饰、基团替换等技术，构建成新的、有效的化合物。
总体而言，先导化合物的发现是复杂的过程，需要依靠多种方法和技术，结合先进的技术手段和完善的实验设计，才能够获得更为有效的筛选结果。
此外，不同的先导化合物发现途径都需要在实践中反复验证和完善，依靠实验室实际探索空间与科技创新的不断发展，解锁更多有潜力的药物发现。
先导化合物的定义及其产生途径
先导化合物的定义及其产生途径一、引言在化学领域中，先导化合物（Pr od ru g）指的是在体内经过一系列的转化后，形成具有药理活性的物质。
先导化合物常常被设计用来改善药物的溶解性、生物利用度、靶向性以及减少副作用等方面。
本文将介绍先导化合物的定义以及几种常见的产生途径。
二、先导化合物的定义先导化合物是指一种经过合理设计，通过取代、酯化、酰化、缩合等化学反应，将药物原子或基团与辅助原子或基团连接在一起，以提高药物的性能、改善药物的吸收、代谢和排泄性质的化合物。
三、先导化合物的产生途径1.酯化反应酯化反应是一种常见的产生先导化合物的途径。
通过与酸或酸酐反应，药物中的羟基和羧基等官能团可以与酸成酯键，形成具有良好溶解性和稳定性的酯类化合物。
这种化学转化可以提高药物的肝素构效关系和药效持久性。
2.缩合反应缩合反应是先导化合物产生的另一种常用途径。
通过两个或多个药物结构的合并，通过缩合反应得到新的化合物。
这种转化可以增强药物活性、延长药效时间、改变药物的靶向性等。
3.还原反应还原反应是产生先导化合物的一种重要途径。
通过对药物中的功能团进行还原反应，可以改变其药代动力学和药效学性质。
还原反应通常可以增加药物的脂溶性、提高生物利用度和靶向性。
4.掩护反应掩护反应是制备先导化合物的一种常见方法。
药物原子或基团中的某些官能团通过掩护反应转化为稳定的化合物，以降低其反应性或保护不稳定的官能团。
这种转化可以改善药物的稳定性、降低毒性以及增加生物利用度。
5.酰化反应酰化反应是先导化合物产生的一种常用方法。
通过与酸酐反应，药物中的羟基、胺基等官能团可以与酸酐形成酰类化合物。
这种化学转化常用于提高药物的脂溶性、增加药代动力学和药效学的选择性。
6.磷酸化反应磷酸化反应是一种常见的产生先导化合物的方法。
通过与磷酸反应，药物中的羟基、胺基等官能团可以与磷酸形成磷酸酯类化合物。
这种化学转化可以增加药物的亲水性、改善药物的生物利用度。
简述先导化合物的发现方法和途径
简述先导化合物的发现方法和途径先导化合物是指在药物研发中，用于指导更进一步的研究和发现的化合物。
先导化合物的发现方法和途径主要有以下几种：1. 高通量筛选（High-throughput screening，HTS）：这是一种常用的先导化合物发现方法，通过快速筛选大量化合物来寻找对特定疾病具有潜在活性的化合物。
HTS通常通过自动化技术将大量的化合物与靶标进行高通量快速筛选，然后对活性化合物进行进一步的验证和优化。
2. 目标导向设计（Target-based design）：这种方法是基于对疾病靶标的深入了解，通过结构活性关系（Structure-Activity Relationship）的分析和计算机辅助设计，设计和合成具有高度选择性和活性的化合物。
这种方法通常需要有对靶点的详细了解以及相关的生物信息学和计算机模拟工具。
3. 化学文库筛选（Library screening）：利用化学文库中已经合成的化合物进行筛选，有可能发现具有新的活性的化合物。
这种方法可以利用已有的化合物文库进行验证，或者自行合成新的化合物进行筛选。
4. 天然产物筛选（Natural product screening）：天然产物是源于自然界的有机化合物，具有多样的结构和生物活性。
通过从植物、微生物等天然来源中分离和提取化合物，然后进行活性筛选，可以发现具有潜在药物活性的先导化合物。
5. 前体化合物的优化：在一些情况下，已有的药物或化合物可能可以作为先导化合物进行进一步的优化。
通过对已有化合物的结构进行修改和合成类似的化合物，可以优化化合物的活性、选择性、毒性和药代动力学性质。
以上方法和途径常常是相互结合的，根据药物研发的需求和具体情况进行选择和应用。
先导化合物的概念以及发现途径
先导化合物的概念以及发现途径
先导化合物是指对新药物的研发具有潜力的化合物。
它们通常是经过初步活性筛选和生物评估后被确定为具有抗病原体、抗肿瘤、抗炎等活性的化合物。
先导化合物的发现途径包括：
1. 天然产物筛选：通过从动植物、微生物等自然来源中分离和筛选具有生物活性的化合物。
2. 合成化学：通过有机合成反应来合成新的化合物，可以根据已知的结构和活性模式设计和合成潜在的先导化合物。
3. 高通量筛选：利用自动化技术和高通量筛选平台，对大规模样品进行高效的筛选，以发现具有特定生物活性的化合物。
4. 仿制药物：根据已有药物的结构和活性信息，设计和合成结构类似但具有改进性质的化合物。
5. 结构活性关系（SAR）：通过对一系列相关化合物进行活性评估和结构优化，以揭示化合物的结构与活性之间的关系，从而设计和合成具有更好活性的先导化合物。
以上是一些常用的发现先导化合物的途径，不同途径都有其特点和局限性，研究人员常常根据具体的研究目标和需求选择合适的发现途径。
先导化合物发现途径(一)
先导化合物发现途径(一)
先导化合物是新药研发的重要组成部分，其发现途径主要包括以下几个方面：
一、化学模拟
化学模拟是使用计算机建立分子模型，通过分子间相互作用的计算，找出可能具有活性的化合物。
利用化学模拟技术，可以快速地优选先导化合物，并对其进行结构优化。
这种方法可以大大减少实验的成本和时间，为新药研发提供了快速的途径。
二、天然产物
天然产物可以直接成为新药研发的先导化合物。
许多生物体内会产生各种生物碱、萜类等化合物，其中一些化合物可以具有生物活性。
利用这些天然产物进行先导化合物的筛选，不仅可以减少研发时间和成本，还可以提高成功率。
三、药物代谢产物
药物在人体内代谢产生的化合物可以作为先导化合物进行筛选。
许多药物可以代谢成为一些新的化合物，这些化合物可能比原药物具有更强的生物活性，同时也具有更低的毒性。
因此，利用药物代谢产物进行先导化合物的发现是一种具有潜力的途径。
四、结构活性关系研究
结构活性关系研究（SAR）是指通过对一系列的化合物进行活性和结构
的相关性分析，找出其中具有生物活性的分子结构，并进一步合成这
些分子，进行活性测试。
这种方法可以明确结构与活性的关系，找出
具有较高生物活性的先导化合物。
总的来说，先导化合物的发现具有很强的应用前景，比较常见的方法
有以上四种。
化学模拟技术可以快速进行筛选，天然产物和药物代谢
产物具有生物活性且易于获取，结构活性关系研究则可以明确结构与
活性的关系。
通过不同的方法，可以找出不同具有活性的先导化合物，为新药的研发打下坚实的基础。
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现1.探索天然产物：天然产物是植物、动物和微生物中所存在的具有特定生物活性的化合物。
在新药发现过程中，科学家们通常会对具有特定药理活性的天然产物进行筛选和鉴定，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物。
2.分子对接及虚拟筛选：分子对接和虚拟筛选是计算机模拟技术在新药设计中的应用。
通过构建目标蛋白的三维结构模型、建立化合物数据库和药物化学信息数据库，科学家们可以利用计算机软件对化合物进行筛选和对接，以预测其与目标蛋白的相互作用性质，并进行分子优化。
3.高通量筛选：高通量筛选是一种高效的筛选方法，能够同时测试数千到数百万个化合物的生物活性。
该方法通过自动化仪器和流程，对大规模的化合物库进行筛选，以鉴定潜在的具有生物活性的先导化合物。
4.计算机辅助药物设计（CADD）：CADD是一种利用计算机辅助工具辅助药物设计的方法。
科学家们可以通过计算机软件对分子进行建模和优化，预测其药理性质，并进行虚拟筛选和结构优化，以提高药物的活性和选择性。
5.合成化学：6.组学和系统生物学：随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等技术的发展，科学家们可以对人体细胞和组织的基因表达谱、蛋白质组和代谢组进行全面分析，并应用系统生物学的方法来揭示药物的作用机制和药物与疾病之间的关联。
7.细胞和动物模型：在新药设计与开发的过程中，科学家们通常会使用细胞和动物模型来评估化合物的药理活性、毒性和药代动力学特性。
通过观察和分析化合物对细胞和动物模型的影响，科学家们可以进一步优化和改良先导化合物。
总结起来，新药设计与开发的基本途径和方法主要包括天然产物的探索、分子对接和虚拟筛选、高通量筛选、计算机辅助药物设计、合成化学、组学和系统生物学以及细胞和动物模型等。
这些方法在新药设计与开发的研究中相互结合、相互支持，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物，并为新药的研制和临床应用提供了重要的科学依据。
先导化合物的发现及优化方法
先导化合物的发现及优化方法
先导化合物是一种新型的化合物，具有潜在的生物活性和药理效果。
在新药研发过程中，先导化合物的发现和优化十分重要。
下面将介绍
先导化合物的发现方法和优化方法。
发现方法：
1.虚拟筛选
通过计算机模拟和化学信息学技术，在化合物库中筛选出具有潜在活
性的化合物，再进行实验验证。
2.天然产物
从微生物、植物等自然资源中提取化合物，并筛选具有潜在活性的化
合物。
3.组合成果
通过分子组合技术结合已知的化合物结构，生成具有潜在活性的新化
合物。
优化方法：
1.结构优化
通过对先导化合物的分子结构进行优化，得到具有更强生物活性的化
合物。
常用方法包括同源拟合、构象二分法等。
2.药代优化
针对先导化合物在体内代谢和药动学特性不佳的问题，通过合理的结构修饰，优化其药代动力学特性，提高生物利用度和药效。
3.组合优化
通过将先导化合物和已知的药物结合，生成具有更强药效的新药物。
常用的组合优化方法包括基于结构（例如连通法、限制法等）和基于功能（例如对称性分析法、对应分析法等）的方法。
总之，先导化合物的发现和优化是新药研发中不可或缺的重要步骤。
上述方法不仅可以为新药研发提供有力的支持，也有助于加速新药研发过程，促进药物科技的进一步发展。
17先导化合物的发现与优化
• 典例：20世纪50年代对土壤的筛选，
发现抗生素；青霉素的发现；安定类 药物的发现；普萘洛尔的发现等
• 药物发现的概念、理论、方法和技术
是在药物发现的实践中逐渐形成，并 指导进一步的实践。药物发现体现了 实践论的哲学思想。
青霉素的发现
1928英国 细菌学家 Flemming发 现青霉素
偶然发现例子：种豆得瓜
这些参数并不要求全部相似，仅要求在与生物 活性相关的某些重要参数上求相近。如：具有 相近脂水分配系数的——等疏水性电子等排体 （ π ）；具有相近电性效应的——等电性等排 体（ σm）；具有相近立体效应参数的——等 立体性等排体（ Es ）
生物电子等排体的分类
（一）经典的生物电子等排体
1、一价原子和基团
—O—、—HN—和—CH2—的相互交换。
CH NH OH HF CH2 NH2 OH2 CH3 NH3 CH4
生物电子等排体:凡是具有相似的物理和化学性 质,又能产生相似生物或相反生物活性的基团或 分子
特点: 不仅可以具有相同的外层电子数，还在分 子大小、形状、构象、电子分布（极化度、诱 导效应、共扼效应等）、脂水分布系数、pKa、 化学反应性和氢键形成能力等方面存在相似性。
2、二价原子和基团
3、三价原子和基团
4、四取代的原子
5、环系等价体
一价电子等排体主要包括卤素和—XHn基团，X为C、 N、O和S。二价电子等排体包括R—O—R’、R— NH—R’ 、
R—CH2—R’和R—Si—R’ ，三价电子等排体仅限于 C和N：R—N=R’和R—CH=R’，
与环内有关的电子等排体是—CH=C物为突破,作为先导物,找到不受专利
保护的相似的化学结构,它是通过充分研究成功药物 基础上，在不侵犯专利保护的前提下进行的专利边 缘创新。
先导化合物的发现2——药理模型筛选和偶然发现(精)
先导化合物
指一些可以进行结构改造的化合物，它本身并不一
定具备很强的生理活性，但可以以它为基础进行结
构修饰改造从而获得预期药效的药物。
先导化合物发现的途径
一、天然活性成分发现 二、药理模型筛选 三、偶然发现
二、药理模型筛选
药理模型筛选需要消耗大量的人力、物力，要获
得一个新药往往要合成上万个化合物，需要十来 年时间，但是这种新药研究方法仍有一定的意义。
氯喹伯胺喹Fra bibliotek 三、偶然发现
1928年，英国细菌学家Fleming在研究导致人体发热的葡萄 球菌时，偶然发现已接种金黄色葡萄球菌的培养皿被真菌 污染，而污染物附近有抑菌现象，由此揭开了抗生素研究 的序幕。
长春花治疗糖尿病 长春碱为先导化合物得到新药(抗肿瘤）
在新药发现的历史中，在镇痛药、抗炎药和抗高
血压的研究中有很多成功的例子。
德国病理学家保罗· 艾利希：1908年诺贝尔医学奖获得者，主 要从事免疫研究。
梅毒螺旋体
胂凡纳明 606
新胂凡纳明 914
有机砷化合物,已不用于治疗梅毒,但仍用于治疗非洲锥虫病 和阿米巴痢疾。
二次大战期间：寻找抗疟药
15000个化合物
先导化合物的概念和发现途径
先导化合物的概念和发现途径
先导化合物（Lead compound）是指在药物研发过程中，通过
化学合成或从天然产物中分离出的一类化合物，具有一定的活性和选择性，可作为药物开发的起点，用来进一步优化和设计出更具活性和选择性的药物候选化合物。
先导化合物的发现途径主要包括以下几种：
1. 基于已有药物的结构修饰：通过对已有药物的分子结构进行修饰，引入新的基团或改变已有基团的立体构型来获得新的先导化合物。
2. 复合型化合物筛选：通过合成多组分化合物库，将多个化合物基团进行组合排列以期望合成具有新的活性和选择性的先导化合物。
3. 天然产物筛选：通过从植物、微生物等自然资源中分离出化合物，并进行活性筛选，发现具有潜在药物活性的先导化合物。
4. 高通量筛选（HTS）：利用自动化的装置和多种检测技术，对大规模化合物库进行快速、高效的筛选，从中发现具备一定活性的先导化合物。
5. 虚拟筛选：通过计算机辅助药物设计（CADD）和三维结构
建模等方法，对目标蛋白的结构进行预测和模拟，模拟化合物与蛋白的相互作用，从中筛选出具有潜在活性的先导化合物。
以上是先导化合物的概念和发现途径的简要介绍，具体的发现途径还可以根据不同的研发需求和方法来选择和应用。
先导化合物的概念及发展途径
先导化合物的概念及发展途径先导化合物是指在药物研发过程中，作为新药开发的起点和方向的一类化合物。
这些化合物通常具有较好的生物活性和选择性，可以通过一定的化学修饰或结构优化，进一步开发成为具有临床应用前景的药物。
先导化合物的发展途径主要有以下几种。
1、靶标发现和筛选法。
这是最常用的发现先导化合物的方法。
通过对特定疾病相关靶标的发现和筛选，可以寻找出与这些靶标具有相互作用的化合物，进而发现具有一定生物活性的先导化合物。
2、结构活性关系（SAR）导向法。
这种发现先导化合物的方法主要基于结构活性关系的研究。
通过设计一系列结构相似但结构上有差异的化合物，并对其进行生物活性测试，可以找出具有较好活性的化合物，进而发现先导化合物。
3、伙伴开发法。
这种方法是通过针对具有较好生物活性的已有化合物进行结构优化和改良，进一步提高其生物活性和药物性能的方法。
常见的伙伴开发方法包括合并设计、构效关系、引物设计等。
4、仿制药法。
如果已经有其他公司或机构开发出了一种具有疗效的药物，其他公司在开发新药时可以仿制原有药物的结构，并通过深入研究和改良，使其更具竞争力和疗效，发展成为新的先导化合物。
在先导化合物的发展过程中，需要进行大量的合成、纯化和活性筛选的实验工作，同时还需要进行药物性质研究、毒理学评价和药代动力学等实验研究，以确保先导化合物的药物性能和安全性。
总的来说，先导化合物的发展途径多样化，可以通过靶标发现和筛选、SAR导向、伙伴开发、仿制药等方法进行寻找和优化，目的是寻找出具有一定活性和选择性的化合物，为后续的药物研发和临床应用提供方向和基础。
同时，先导化合物的研发还需要进行大量的实验研究和评价，以确保其具有良好的药物性能和安全性，为后续的临床开发提供可行性和依据。
先导化合物产生的途径
先导化合物产生的途径
先导化合物是指在药物发现和开发过程中，通过化学合成或天然产物提取等手段得到的具有潜在药效的化合物。
其产生途径主要包括以下几种：
1. 天然产物提取：许多药物最初是从天然产物中提取得到的，这些天然产物中含有具有药效的化合物，可以通过提取和纯化等手段得到先导化合物。
2. 化学合成：化学合成是制备先导化合物的主要途径之一，通过合成反应得到具有活性的化合物，然后通过结构优化等手段得到先导化合物。
3. 高通量筛选：高通量筛选是一种快速筛选化合物的方法，可以通过大规模筛选得到具有潜在药效的化合物，然后对这些化合物进行结构优化和活性评价，得到先导化合物。
4. 结构修饰：先导化合物通常需要进行结构修饰，以改善其药理学性质和化学性质，从而提高其活性和选择性。
需要注意的是，先导化合物只是初步发现的化合物，需要进行进一步的活性评价和毒理学评价等研究，才能确定其在药物研发中的应用前景。
先导化合物的发现方法和途径
先导化合物的发现方法和途径引言：随着科学技术的不断发展，先导化合物的发现成为了药物研发的关键环节。
先导化合物是指具有潜在药用价值的化合物，通常是作为新药研发的起点和基础。
在药物研究中，如何高效地发现先导化合物成为了科研人员亟需解决的问题。
本文将介绍一些常见的先导化合物的发现方法和途径。
一、自然产物的发现自然产物是先导化合物发现的重要来源之一。
自然界中存在着丰富多样的动植物，其中许多生物体能够合成具有药用活性的化合物。
科研人员通过对自然界中的生物样本进行采集、提取和分离纯化，可以发现具有潜在药用价值的先导化合物。
常见的自然产物发现方法包括生物筛选、生物导向合成等。
1.1 生物筛选生物筛选是通过生物活性测试来筛选具有药用活性的化合物。
研究人员将采集到的生物样本进行提取和分离纯化，得到一系列的化合物。
然后，利用各种生物学模型和药物筛选平台，对这些化合物进行活性测试，筛选出具有一定活性的化合物作为先导化合物。
例如，通过对微生物的筛选，发现了许多抗生素类药物。
1.2 生物导向合成生物导向合成是指通过对生物体内具有药用活性的化合物进行结构优化和合成改造，得到更具活性和选择性的化合物。
研究人员通过对生物体内的代谢途径和药理作用机制的深入研究，可以发现一些具有重要药用活性的化合物。
然后，利用有机合成化学的方法，对这些化合物进行结构优化和合成改造，得到更具活性和选择性的化合物作为先导化合物。
二、高通量筛选技术高通量筛选技术是一种快速、高效地筛选大量化合物的方法。
它利用自动化设备和高通量实验技术，可以同时对上万种化合物进行快速筛选。
常见的高通量筛选技术包括酶学筛选、细胞筛选、蛋白质筛选等。
2.1 酶学筛选酶学筛选是通过对酶的活性进行筛选，发现具有抑制或激活酶活性的化合物。
研究人员可以利用高通量酶学平台，同时对上万种化合物进行筛选，从中找出具有特定酶活性调节作用的化合物作为先导化合物。
2.2 细胞筛选细胞筛选是通过对细胞的生长、增殖、分化等生物学过程进行筛选，发现具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒等活性的化合物。
先导化合物的发现
先导化合物的发现先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。
发现有生物活性的先导化合物,是创新药物研究的前提,也是影响创新药物周期的决定性因素。
先导化合物的来源有多种途径,从天然产物中寻找有活性的化合物作先导物创制新药是世界药学工作者公认的有效途径之一。
1 天然产物中先导化合物的发现1．1 从中药和民间药中发现我国中草药资源非常丰富,药用植物总数达15000 余种,其中不少为中国特有植物,而且大多数尚未进行研究开发。
除此之外,民间也有丰富的用药经验。
整理本草医籍,搜集民间用药经验,这将对先导化合物的发现提供有价值的资料。
1．2 从海洋生物或其它生物中发现先导化合物海洋占地球面积的71 %,其中蕴含着丰富的生物资源。
海洋产物在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、治疗心脑血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用前景。
其中一些活性成分,如:Ara2a、Didemnin B、Dolastatin10 和Bryostatin 等,已被开发成新药或进入临床研究阶段。
从特殊生态环境下生长的植物(如高原、高寒、高盐、高压等地区的生物)和有毒植物、低等植物和真菌等发现结构新颖的活性天然产物机率较高。
1．3活性测定为指导的活性化合物的分离采用简单、灵敏、可靠的活性测试方法作指导,在分离的每一阶段对分离所得的组分进行活性测定,追踪其中活性部位,这种方法因为目标明确,容易从大量的天然产物中“锁定”目标产物。
传统的活性测试模型主要为离体器官和整体动物。
近年来发展的高通量筛选是应用分子、细胞水平的药物活性筛选方法。
筛选平台筛选流程简图初级筛选高通量筛选二级筛选细胞、组织、吸收、代谢毒性初步评价初步评价三级筛选整体动物。
先导化合物的概念及发现途径
先导化合物的概念及发现途径
先导化合物（prodrug）是指一种无活性的化合物，经过在体
内的代谢反应转化为具有药物活性的化合物。
它的主要作用是改善活性化合物的溶解度、吸收、分布、稳定性、代谢、转运及药效动力学等性质，从而提高药物的临床疗效。
先导化合物的发现途径主要有以下几种：
1. 结构优化：通过对已有药物分子结构进行修改、合成和优化，以获得更好的活性和药代动力学特性。
2. 高通量筛选（HTS）：利用自动化、机械化的方法，对大量化合物进行快速筛选，找出具有潜力的先导化合物。
3. 耐药性研究：研究药物的耐药机制，根据机制设计出具有逆转耐药能力的先导化合物。
4. 天然产物发现：通过从天然产物中筛选和鉴定具有活性的化合物，再进行结构改造，获得更优的药物。
5. 过渡构架发现：根据药物作用的靶点和机制，设计和合成一系列的化合物构架进行筛选和优化。
以上途径通常是先导化合物发现的常见方法，结合这些方法进行先导化合物的筛选和研发，可以提高药物研究的效率和成功率。
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先导化合物发现的来源
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发表日期：2007-01-18 阅读次数：678
先导化合物发现的来源
A． 天然活性物质
在19世纪至20世纪期间，从植物中提取、分离得到了许多有特殊治疗作用的药物。
这些药物不需修饰，
可直接应用于临床，是这一时期药物的主要组成部分。
这些药物包括：吗啡（morphine）、阿托品
（atropine）、东莨宕碱（hyoscine）、奎宁（quinine）、睾酮（testosterone）、雌二醇（estradiol）、紫
杉醇（taxol）、苔藓抑素1（bryostatin）等等。
不仅如此，历史上还有许多药物以从动植物中提取的物质
为先导化合物，然后进行结构修饰，获得了很好的结果。
这且药物中较典型的有：以从菊科植物黄花蒿
（artermisia annula）中分离的活性成分青蒿素（artermisinin）为先导物，经优化获得了二氢青蒿素
（dihydroartermisinin）、蒿甲醚（artemether）和青蒿琥酯（artesunate）；以从喜树中分离出的喜树碱
（camptothecin）为先导物，优化得到的伊立替康（irinotecan）和拓扑替康（topotecan）等等。
近年来，
随着先进技术广泛对应用于天然活性成分的分离、提取及鉴定，活性天然物的发现及对其进行结构优化
而开发新药变得更为快捷，因而从动植物中发现和提取新的先导化合物仍然是开发新药的重要途径。
如
从植物石杉中分离得到的石杉碱甲（huperzine A）是强乙酰胆碱酶抑制剂；从番荔枝科植物中分离得到
的內酯化合物uvarcin也具有广泛的抗肿瘤作用。
自20世纪40年代出从青霉菌中发现得到青霉素以来，人们逐渐意识到细菌和霉菌的分离产物可以当作抗
生素使用。
后来，多种具有抗菌活性的天然抗生素被分离出来，如四环素、链霉素、氯霉素、红霉素
等。
但在进一步的实验中，这些抗生素的药效学和药代动力性质出现了不尽如人意的地方从而限制了临
床使用。
这一时期，对天然菌类提取物的优化蓬勃发展，创制了100余种抗生素，包括后来在临床中得
以广泛应用的阿莫西林（amoxicillin）、头孢哌酮（cefoperazone）和阿齐霉素（azithromycin）等。
其
间，大量的非抗生素类药物也从这类先导物种被提取或优化出来，包括从橘青霉素中提取得到的酶抑制
剂羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂美伐他汀（mevastatin）、从蒜曲霉菌属中得到的非
肽类胆囊收缩素拮抗剂阿斯普尼辛（asperlicin）以及由此优化得到的地伐西匹（devazepide）。
还有一类天然活性物质是先导物的重要来源，即内源性生物活性物质，也就是人类或哺乳动物体内天然
存在的具有生理功能和生物活性的物质。
这类物质多由肽、蛋白质、糖类和小分子组成。
随着生命科学
的发展，大量的体内息量生理活性物质被发现，如小分子内源性物质及其受体和调节其含量的相应酶
类、活性多肽和蛋白质及其受体等内源性活性物质。
开发和应用体内这些微量的内源性物质为先导化合
物寻找新药是目前新兴的领域。
如下丘脑分泌的调节激素中，促黄体释放激素（LHRH）作用于垂体，
促使分泌黄体素（LH）与促卵泡素（FSH）。
对LHRH的结构改造获得的LHRHA被称为“超级激动
剂”，后者对动物及人体的实验表明能使睾丸酮与精子的产量急速下降，为男性计划生育药的设计开拓
了前景。
B． 现有药物改进
许多药物在临床使用过程中，因种种缺陷而受到限制或被淘汰，如半衰期短，导致服用不便等。
因此为
增加药效，改善吸收，延长作用时间及减少副作用等，将一些以应用于临床的药物作为先导化物进行研
究已是新药研发的主要来源之一。
现有药物改进的一种方法是通过小范围改变药物的取代基。
这里有两个成功的实例。
奎诺酮类是近20年
内治疗细菌感染的一大类人工合成的抗菌药并在全球取得了巨大的成功。
但这种药物的副作用较大，如
中枢神经系统和光敏等不良反应，使一些患者的耐受性较差。
在研究中发现，C8位的H被甲氧基取代可
大大降低药物的光敏反应，提高安全性。
基于这一发现，格雷沙星（gatifloxacin）和莫西沙星
（moxifloxacin）于1999年上市，弥补了三代奎诺酮类药物的不足。
用于治疗过敏的抗组织胺类药物苯海
拉明（diphenhydramine）和氯苯那敏（cholorphenamine）等经典药物因有嗜睡的副作用从而使其患者人
群受到了限制。
经改造，一系列非镇静性抗组胺药物相继上市，包括西替利嗪（cetirizine）、氯雷他定
（loratadine）、美喹他嗪（mequitazine）等。
另一种巧妙的方法是适当地利用药物的副作用，使之成为希望出现的作用。
新型噻嗪类碳酸酐酶抑制剂
利尿药是一个成功的实例。
传统磺胺在临床大剂量给药是造成患者出现碱性尿和尿量增多等副作用，是
因为磺胺在肾内抑制碳酸酐酶引起Na+和HCO3-排泄增加所致。
对此合成了许多N1取代的磺胺类衍生
物，体外实验结果验证用N1-杂环取代的衍生物可明显的抑制碳酸酐酶，后又将磺酰胺基导入杂环，获
得了乙酰唑胺（acetozolamide）成为第一个碳酸酐酶抑制剂并开创了噻嗪类利尿药。
药物学家在进行一些药物的药代动力学研究时发现代谢后产物的活性更强，由此以药物活性代谢产物为
先导物的开发途径成为了有效途径之一。
仍以磺胺为例。
起初，人们在发现作为燃料的白浪多系可以用于治疗有葡萄球菌引起的败血症，但其在体外物活性，进入生物体内才显示抗菌活性。
又发现在服用磺胺的病人尿液内存在对乙酰胺基苯磺酰胺，即磺胺的乙酰化物，研究发现磺胺在体内外均具有抗菌活性，由此将磺胺作为抗菌药物应用于临床，并一直为先导物研发出一系列抗菌药物，从而开创了化学药物治疗细菌感染的新纪元。