先导化合物的发掘
先导化合物的概念及发现途径
先导化合物的概念及发现途径.
先导化合物（lead compound）是指在药物研发过程中，作为药物候选的化合物。
它通常具有一定的生物活性，并且可以通过化学修饰或优化来进一步开发成为更有效的药物。
发现先导化合物的途径有以下几种：
1. 高通量筛选（HTS）：使用自动化设备对大规模化合物库进行快速筛选，检测化合物与特定生物靶点之间的相互作用，并确定具有一定活性的化合物。
2. 细胞系筛选：使用细胞系进行药物筛选，检测化合物对细胞增殖、存活或其他生物学效应的影响，找到具有生物活性的化合物。
3. 虚拟筛选（in silico screening）：利用计算机辅助药物设计（computer-aided drug design）方法，通过模拟化合物与靶点之间的相互作用，预测和筛选具有潜在生物活性的化合物。
4. 经验性发现：通过对自然产物、药物衍生物或相关化合物的研究，发现具有一定生物活性的化合物。
5. 报道的先导化合物：参考已发表文献中报道的具有一定生物活性的化合物，进行进一步研究和开发。
这些途径常常结合运用，以发现具有潜在药理活性的先导化合物，为进一步的研发和优化提供基础。
先导化合物的发现名词解释
先导化合物的发现名词解释先导化合物，又称为前导化合物、指示剂或探针。
在定量分析时，对被测物质进行适当的滴定或测定可能会由于某种原因而使被测物质消失，从而造成对定量结果的偏差，为了防止出现这种偏差，通常要求测定的定量范围内有足够高的灵敏度。
此时，若不含有与被测物质结构相似的试剂或其他化学基团，而只含有一个与被测物质结构相似的有效化学基团(即中间体)，那么用它们进行滴定或测定就可以作为标准物质用以测定其它未知样品中该物质的含量。
1.先导化合物的发现：反应如果没有现成的关键性中间体来引导和控制，势必会造成分析误差。
通过设计新的实验条件或寻找新的反应机理，从而找到一类新的先导化合物，它是建立新方法的关键，有时可以代替所研究的主要试剂。
2.先导化合物的鉴定：依据这些化合物能否与生色团或酚羟基作用而生成颜色变化。
先导化合物与色原反应，用比色法鉴别样品中有无色原存在。
先导化合物与发色团作用，产生颜色变化，可用比色法检验样品中有无色原存在。
3.先导化合物的保存：用铝箔袋包装后放于冰箱中保存。
2.1先导化合物的合成：而作为这些关键性中间体的组分则往往具有较大的不稳定性，容易分解破坏，故需要将其提纯，以得到纯净的反应物。
这是一个耗时较长的复杂过程。
而且，一般来说，化学上稳定的关键性中间体在试剂上不一定很稳定，反应生成的产物可能还存在对中间体有利的选择性，如果把关键性中间体也作为反应物加入到反应体系中去，便会降低分离效果，甚至影响最终产品的纯度。
2.2先导化合物的分离： 4.2先导化合物的分离，也就是把主要试剂和关键性中间体从混合物中分离出来。
在进行反应时，通常需要将一定量的待测物质同时溶于一定量的滴定液中，然后再滴定至终点。
此时，待测物质的含量是待测物质与滴定液的体积之比。
当待测物质在滴定过程中完全转化为产物，而产物却不能完全转化为待测物质时，滴定将终止，故此时必须补充适量的滴定液。
有时候，当反应达到平衡时，这些待测物质的含量可以用直接滴定法测定。
先导化合物发现的来源
先导化合物发现的来源-------------------------------------------------------------------------------------发表日期：2007-01-18 阅读次数：678先导化合物发现的来源A． 天然活性物质在19世纪至20世纪期间，从植物中提取、分离得到了许多有特殊治疗作用的药物。
这些药物不需修饰，可直接应用于临床，是这一时期药物的主要组成部分。
这些药物包括：吗啡（morphine）、阿托品（atropine）、东莨宕碱（hyoscine）、奎宁（quinine）、睾酮（testosterone）、雌二醇（estradiol）、紫杉醇（taxol）、苔藓抑素1（bryostatin）等等。
不仅如此，历史上还有许多药物以从动植物中提取的物质为先导化合物，然后进行结构修饰，获得了很好的结果。
这且药物中较典型的有：以从菊科植物黄花蒿（artermisia annula）中分离的活性成分青蒿素（artermisinin）为先导物，经优化获得了二氢青蒿素（dihydroartermisinin）、蒿甲醚（artemether）和青蒿琥酯（artesunate）；以从喜树中分离出的喜树碱（camptothecin）为先导物，优化得到的伊立替康（irinotecan）和拓扑替康（topotecan）等等。
近年来，随着先进技术广泛对应用于天然活性成分的分离、提取及鉴定，活性天然物的发现及对其进行结构优化而开发新药变得更为快捷，因而从动植物中发现和提取新的先导化合物仍然是开发新药的重要途径。
如从植物石杉中分离得到的石杉碱甲（huperzine A）是强乙酰胆碱酶抑制剂；从番荔枝科植物中分离得到的內酯化合物uvarcin也具有广泛的抗肿瘤作用。
自20世纪40年代出从青霉菌中发现得到青霉素以来，人们逐渐意识到细菌和霉菌的分离产物可以当作抗生素使用。
先导化合物发现的来源
先导化合物发现的来源-------------------------------------------------------------------------------------发表日期：2007-01-18 阅读次数：678先导化合物发现的来源A． 天然活性物质在19世纪至20世纪期间，从植物中提取、分离得到了许多有特殊治疗作用的药物。
这些药物不需修饰，可直接应用于临床，是这一时期药物的主要组成部分。
这些药物包括：吗啡（morphine）、阿托品（atropine）、东莨宕碱（hyoscine）、奎宁（quinine）、睾酮（testosterone）、雌二醇（estradiol）、紫杉醇（taxol）、苔藓抑素1（bryostatin）等等。
不仅如此，历史上还有许多药物以从动植物中提取的物质为先导化合物，然后进行结构修饰，获得了很好的结果。
这且药物中较典型的有：以从菊科植物黄花蒿（artermisia annula）中分离的活性成分青蒿素（artermisinin）为先导物，经优化获得了二氢青蒿素（dihydroartermisinin）、蒿甲醚（artemether）和青蒿琥酯（artesunate）；以从喜树中分离出的喜树碱（camptothecin）为先导物，优化得到的伊立替康（irinotecan）和拓扑替康（topotecan）等等。
近年来，随着先进技术广泛对应用于天然活性成分的分离、提取及鉴定，活性天然物的发现及对其进行结构优化而开发新药变得更为快捷，因而从动植物中发现和提取新的先导化合物仍然是开发新药的重要途径。
如从植物石杉中分离得到的石杉碱甲（huperzine A）是强乙酰胆碱酶抑制剂；从番荔枝科植物中分离得到的內酯化合物uvarcin也具有广泛的抗肿瘤作用。
自20世纪40年代出从青霉菌中发现得到青霉素以来，人们逐渐意识到细菌和霉菌的分离产物可以当作抗生素使用。
先导化合物发现途径(一)
先导化合物发现途径(一)先导化合物是指药物研发过程中，通过发现和优化一系列小分子化合物，以获得具有理想药效的化合物。
在药物研发的过程中，先导化合物的发现非常关键，因为它们可以在后续的研发中提供方向性和基础性的支持。
那么，先导化合物的发现途径有哪些呢？1.高通量筛选法高通量筛选法是一种利用特殊的机器和技术，同时针对成千上万种化合物进行快速筛选、验证的方法。
这种方法可以大大缩短药物研发周期，提高筛选效率，快速获得优秀的先导化合物。
2.虚拟筛选法虚拟筛选法是一种利用大数据、计算机模型和人工智能等技术，通过对化学结构的分析，预测产生具有良好药效的分子结构。
这种方法可以快速确定候选药物，并为研发人员提供潜在的药物设计方案。
3.结构修改法结构修改法是通过对已知/已有化合物进行不同的结构修改，以提高药物的活性、选择性、代谢、毒性等一系列性能。
这种方法可以通过对已知药物结构的改良，获得新型先导化合物。
4.天然产物法天然产物法是通过研究和提取天然产物，如植物、微生物等，寻找新的化合物结构，并进行有效筛选，吸收其中的先导药物。
这种方法可以提供一些与人体有着较高生物亲和力的天然产物，为药物研发提供重要方向。
5.共价片段组合法共价片段组合法是将已有的化合物分解成小片段，再进行重新组合，以获得新型的先导化合物。
在化合物组合的过程中，可以使用分子结构修饰、基团替换等技术，构建成新的、有效的化合物。
总体而言，先导化合物的发现是复杂的过程，需要依靠多种方法和技术，结合先进的技术手段和完善的实验设计，才能够获得更为有效的筛选结果。
此外，不同的先导化合物发现途径都需要在实践中反复验证和完善，依靠实验室实际探索空间与科技创新的不断发展，解锁更多有潜力的药物发现。
简述先导化合物的发现方法和途径
简述先导化合物的发现方法和途径先导化合物是指在药物研发中，用于指导更进一步的研究和发现的化合物。
先导化合物的发现方法和途径主要有以下几种：1. 高通量筛选（High-throughput screening，HTS）：这是一种常用的先导化合物发现方法，通过快速筛选大量化合物来寻找对特定疾病具有潜在活性的化合物。
HTS通常通过自动化技术将大量的化合物与靶标进行高通量快速筛选，然后对活性化合物进行进一步的验证和优化。
2. 目标导向设计（Target-based design）：这种方法是基于对疾病靶标的深入了解，通过结构活性关系（Structure-Activity Relationship）的分析和计算机辅助设计，设计和合成具有高度选择性和活性的化合物。
这种方法通常需要有对靶点的详细了解以及相关的生物信息学和计算机模拟工具。
3. 化学文库筛选（Library screening）：利用化学文库中已经合成的化合物进行筛选，有可能发现具有新的活性的化合物。
这种方法可以利用已有的化合物文库进行验证，或者自行合成新的化合物进行筛选。
4. 天然产物筛选（Natural product screening）：天然产物是源于自然界的有机化合物，具有多样的结构和生物活性。
通过从植物、微生物等天然来源中分离和提取化合物，然后进行活性筛选，可以发现具有潜在药物活性的先导化合物。
5. 前体化合物的优化：在一些情况下，已有的药物或化合物可能可以作为先导化合物进行进一步的优化。
通过对已有化合物的结构进行修改和合成类似的化合物，可以优化化合物的活性、选择性、毒性和药代动力学性质。
以上方法和途径常常是相互结合的，根据药物研发的需求和具体情况进行选择和应用。
先导化合物的概念以及发现途径
先导化合物的概念以及发现途径
先导化合物是指对新药物的研发具有潜力的化合物。
它们通常是经过初步活性筛选和生物评估后被确定为具有抗病原体、抗肿瘤、抗炎等活性的化合物。
先导化合物的发现途径包括：
1. 天然产物筛选：通过从动植物、微生物等自然来源中分离和筛选具有生物活性的化合物。
2. 合成化学：通过有机合成反应来合成新的化合物，可以根据已知的结构和活性模式设计和合成潜在的先导化合物。
3. 高通量筛选：利用自动化技术和高通量筛选平台，对大规模样品进行高效的筛选，以发现具有特定生物活性的化合物。
4. 仿制药物：根据已有药物的结构和活性信息，设计和合成结构类似但具有改进性质的化合物。
5. 结构活性关系（SAR）：通过对一系列相关化合物进行活性评估和结构优化，以揭示化合物的结构与活性之间的关系，从而设计和合成具有更好活性的先导化合物。
以上是一些常用的发现先导化合物的途径，不同途径都有其特点和局限性，研究人员常常根据具体的研究目标和需求选择合适的发现途径。
先导化合物发现途径(一)
先导化合物发现途径(一)
先导化合物是新药研发的重要组成部分，其发现途径主要包括以下几个方面：
一、化学模拟
化学模拟是使用计算机建立分子模型，通过分子间相互作用的计算，找出可能具有活性的化合物。
利用化学模拟技术，可以快速地优选先导化合物，并对其进行结构优化。
这种方法可以大大减少实验的成本和时间，为新药研发提供了快速的途径。
二、天然产物
天然产物可以直接成为新药研发的先导化合物。
许多生物体内会产生各种生物碱、萜类等化合物，其中一些化合物可以具有生物活性。
利用这些天然产物进行先导化合物的筛选，不仅可以减少研发时间和成本，还可以提高成功率。
三、药物代谢产物
药物在人体内代谢产生的化合物可以作为先导化合物进行筛选。
许多药物可以代谢成为一些新的化合物，这些化合物可能比原药物具有更强的生物活性，同时也具有更低的毒性。
因此，利用药物代谢产物进行先导化合物的发现是一种具有潜力的途径。
四、结构活性关系研究
结构活性关系研究（SAR）是指通过对一系列的化合物进行活性和结构
的相关性分析，找出其中具有生物活性的分子结构，并进一步合成这
些分子，进行活性测试。
这种方法可以明确结构与活性的关系，找出
具有较高生物活性的先导化合物。
总的来说，先导化合物的发现具有很强的应用前景，比较常见的方法
有以上四种。
化学模拟技术可以快速进行筛选，天然产物和药物代谢
产物具有生物活性且易于获取，结构活性关系研究则可以明确结构与
活性的关系。
通过不同的方法，可以找出不同具有活性的先导化合物，为新药的研发打下坚实的基础。
先导化合物的发现及优化方法
先导化合物的发现及优化方法
先导化合物是一种新型的化合物，具有潜在的生物活性和药理效果。
在新药研发过程中，先导化合物的发现和优化十分重要。
下面将介绍
先导化合物的发现方法和优化方法。
发现方法：
1.虚拟筛选
通过计算机模拟和化学信息学技术，在化合物库中筛选出具有潜在活
性的化合物，再进行实验验证。
2.天然产物
从微生物、植物等自然资源中提取化合物，并筛选具有潜在活性的化
合物。
3.组合成果
通过分子组合技术结合已知的化合物结构，生成具有潜在活性的新化
合物。
优化方法：
1.结构优化
通过对先导化合物的分子结构进行优化，得到具有更强生物活性的化
合物。
常用方法包括同源拟合、构象二分法等。
2.药代优化
针对先导化合物在体内代谢和药动学特性不佳的问题，通过合理的结构修饰，优化其药代动力学特性，提高生物利用度和药效。
3.组合优化
通过将先导化合物和已知的药物结合，生成具有更强药效的新药物。
常用的组合优化方法包括基于结构（例如连通法、限制法等）和基于功能（例如对称性分析法、对应分析法等）的方法。
总之，先导化合物的发现和优化是新药研发中不可或缺的重要步骤。
上述方法不仅可以为新药研发提供有力的支持，也有助于加速新药研发过程，促进药物科技的进一步发展。
先导化合物的概念及发展途径
先导化合物的概念及发展途径先导化合物是指在药物研发过程中，作为新药开发的起点和方向的一类化合物。
这些化合物通常具有较好的生物活性和选择性，可以通过一定的化学修饰或结构优化，进一步开发成为具有临床应用前景的药物。
先导化合物的发展途径主要有以下几种。
1、靶标发现和筛选法。
这是最常用的发现先导化合物的方法。
通过对特定疾病相关靶标的发现和筛选，可以寻找出与这些靶标具有相互作用的化合物，进而发现具有一定生物活性的先导化合物。
2、结构活性关系（SAR）导向法。
这种发现先导化合物的方法主要基于结构活性关系的研究。
通过设计一系列结构相似但结构上有差异的化合物，并对其进行生物活性测试，可以找出具有较好活性的化合物，进而发现先导化合物。
3、伙伴开发法。
这种方法是通过针对具有较好生物活性的已有化合物进行结构优化和改良，进一步提高其生物活性和药物性能的方法。
常见的伙伴开发方法包括合并设计、构效关系、引物设计等。
4、仿制药法。
如果已经有其他公司或机构开发出了一种具有疗效的药物，其他公司在开发新药时可以仿制原有药物的结构，并通过深入研究和改良，使其更具竞争力和疗效，发展成为新的先导化合物。
在先导化合物的发展过程中，需要进行大量的合成、纯化和活性筛选的实验工作，同时还需要进行药物性质研究、毒理学评价和药代动力学等实验研究，以确保先导化合物的药物性能和安全性。
总的来说，先导化合物的发展途径多样化，可以通过靶标发现和筛选、SAR导向、伙伴开发、仿制药等方法进行寻找和优化，目的是寻找出具有一定活性和选择性的化合物，为后续的药物研发和临床应用提供方向和基础。
同时，先导化合物的研发还需要进行大量的实验研究和评价，以确保其具有良好的药物性能和安全性，为后续的临床开发提供可行性和依据。
先导化合物的产生途径
先导化合物的产生途径
先导化合物的产生途径有多种，主要包括以下几个方面：
1. 从天然产物活性成分中发现先导化合物：许多药物最初是从天然产物中提取得到的化合物，这些天然产物含有具有药效的化合物，可以通过提取和纯化等手段得到先导化合物。
例如，青蒿素是从中草药青蒿中提取得到的抗疟疾活性物质。
2. 通过分子生物学途径发现先导化合物：分子生物学对药物发现的贡献是不断确立新的药物靶点，以发现具有选择性和新颖性的新先导化合物。
例如，组胺受体有H1、H2等亚型，产生不同的生理活性。
组胺作用于H2受体，可刺激胃泌素分泌。
3. 通过高通量筛选发现先导化合物：高通量筛选是一种基于自动化设备和高通量检测技术的筛选方法，可以快速地对大量化合物进行筛选。
通过对大量化合物的筛选，可以发现具有潜在药效的先导化合物。
4. 从代谢产物中发现先导化合物：例如磺胺、异烟肼等。
5. 从临床药物的副作用或老药新用途中发现先导化合物：例如氯丙嗪。
6. 通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物。
此外，先导化合物的优化方法主要包括烷基链或环的结构改造、运用生物电子等排体原理、运用前药原理等。
通过这些方法可以对先导化合物进行优化，提高其药效和选择性，进一步满足治疗需求。
先导化合物的发现方法和途径
先导化合物的发现方法和途径引言：随着科学技术的不断发展，先导化合物的发现成为了药物研发的关键环节。
先导化合物是指具有潜在药用价值的化合物，通常是作为新药研发的起点和基础。
在药物研究中，如何高效地发现先导化合物成为了科研人员亟需解决的问题。
本文将介绍一些常见的先导化合物的发现方法和途径。
一、自然产物的发现自然产物是先导化合物发现的重要来源之一。
自然界中存在着丰富多样的动植物，其中许多生物体能够合成具有药用活性的化合物。
科研人员通过对自然界中的生物样本进行采集、提取和分离纯化，可以发现具有潜在药用价值的先导化合物。
常见的自然产物发现方法包括生物筛选、生物导向合成等。
1.1 生物筛选生物筛选是通过生物活性测试来筛选具有药用活性的化合物。
研究人员将采集到的生物样本进行提取和分离纯化，得到一系列的化合物。
然后，利用各种生物学模型和药物筛选平台，对这些化合物进行活性测试，筛选出具有一定活性的化合物作为先导化合物。
例如，通过对微生物的筛选，发现了许多抗生素类药物。
1.2 生物导向合成生物导向合成是指通过对生物体内具有药用活性的化合物进行结构优化和合成改造，得到更具活性和选择性的化合物。
研究人员通过对生物体内的代谢途径和药理作用机制的深入研究，可以发现一些具有重要药用活性的化合物。
然后，利用有机合成化学的方法，对这些化合物进行结构优化和合成改造，得到更具活性和选择性的化合物作为先导化合物。
二、高通量筛选技术高通量筛选技术是一种快速、高效地筛选大量化合物的方法。
它利用自动化设备和高通量实验技术，可以同时对上万种化合物进行快速筛选。
常见的高通量筛选技术包括酶学筛选、细胞筛选、蛋白质筛选等。
2.1 酶学筛选酶学筛选是通过对酶的活性进行筛选，发现具有抑制或激活酶活性的化合物。
研究人员可以利用高通量酶学平台，同时对上万种化合物进行筛选，从中找出具有特定酶活性调节作用的化合物作为先导化合物。
2.2 细胞筛选细胞筛选是通过对细胞的生长、增殖、分化等生物学过程进行筛选，发现具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒等活性的化合物。
先导化合物的概念及发现途径
先导化合物的概念及发现途径
先导化合物（prodrug）是指一种无活性的化合物，经过在体
内的代谢反应转化为具有药物活性的化合物。
它的主要作用是改善活性化合物的溶解度、吸收、分布、稳定性、代谢、转运及药效动力学等性质，从而提高药物的临床疗效。
先导化合物的发现途径主要有以下几种：
1. 结构优化：通过对已有药物分子结构进行修改、合成和优化，以获得更好的活性和药代动力学特性。
2. 高通量筛选（HTS）：利用自动化、机械化的方法，对大量化合物进行快速筛选，找出具有潜力的先导化合物。
3. 耐药性研究：研究药物的耐药机制，根据机制设计出具有逆转耐药能力的先导化合物。
4. 天然产物发现：通过从天然产物中筛选和鉴定具有活性的化合物，再进行结构改造，获得更优的药物。
5. 过渡构架发现：根据药物作用的靶点和机制，设计和合成一系列的化合物构架进行筛选和优化。
以上途径通常是先导化合物发现的常见方法，结合这些方法进行先导化合物的筛选和研发，可以提高药物研究的效率和成功率。
药学概论-XXX简述先导化合物的发现的主要途径
药学概论-XXX简述先导化合物的发现的主要途径XXX考试卷《药学概论》中，学生需要任选一题写成期末论文。
其中一道题目是关于先导化合物的发现途径。
先导化合物是通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。
由于现有知识还不足以指导药物设计，使药物的合成不必使用预先已知的模型，因此先导化合物的发现成为了整个药物研发的关键步骤。
先导化合物主要有三个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。
其中，基于天然产物活性成分发现先导化合物是最主要的途径之一。
在药物研究的初期，天然产物是治疗疾病最主要的手段。
从天然产物中提取分离得到的活性成分，有些甚至无需修饰即可直接作为药物应用于临床，如万古霉素、奎宁、利血平等。
而紫杉醇、长春碱等活性成分，则作为先导化合物，经过成药性优化后，顺利被应用于临床。
地球表面的71%是海洋，其中蕴含着丰富的生物资源。
研究海洋天然活性产物已成为目前天然产物化学中的一个重要分支。
海洋产物在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、治疗心脑血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用前景。
一些活性成分，如Ara2a、DidemninB、Dolastatin10和Bryostatin等，已被开发成新药或进入临床研究阶段。
同时，从特殊生态环境下生长的植物（如高原、高寒、高盐、高压等地区的生物）和有毒植物、低等植物和真菌等也能发现新型先导化合物。
198年，XXXXXX教授小组从加勒比海域生息的一种进化较低的原索动物Didemnum solidum体内发现化合物膜海鞘素A和B(didemnin A、B)，药理实验显示其具有较强的抗癌活性。
膜海鞘素属环状缩酚酸肽类，目前已经发现的膜海鞘素有10种以上。
体内筛选结果显示，膜海鞘素B具有强烈的抗P388白血病和B16黑色素瘤活性，可诱导HL-60肿瘤细胞的迅速凋亡以及许多转化细胞的凋亡，但对静息的正常外周血单核细胞不起作用。
膜海鞘素B于1984年进入I期临床实验阶段，是第1个在美国进入临床研究的海洋天然产物。
专题五 新药先导化合物的发掘
HIV protease
HIV蛋白酶是HIV产生的，这类蛋白酶专 门负责病毒及其酶的前体清除工作，正是在这 种酶的作用下产生了成熟的、易感染的病毒。 在寻找治疗艾滋病的方法中，HIV蛋白酶抑制 剂以其花费低廉、研制周期短、与目前生产水 平接近以及较HIV疫苗安全等特点，在抗病毒 的化学治疗中，越来越引起人们的注意，它是 近年来治疗艾滋病的方法中发展较快的方法之 一
Structure-based drug design Mechanism-based drug design
Structure-based drug design
了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是 与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提 大分子与小分子的结合模式是基础 多种方法并用 数据库搜寻 分子碎片连接 从头构建
格鲁米特的芳构酶抑制作用
NH 2
O
N H
O
O
N H
O
Glutethimide 格鲁 米特（ 抗癫 痫）
Aminoglutethimide 氨鲁 米 特（ 抗 雌 激素 ）
第二节 基于生物大分子结构和 作用机理设计先导物
合理药物设计 Rational drug design
合理药物设计即以药物作用靶点的三维 结构和生物化学作用机制为基础进行药物设 计的方法
专题四、新药先导化合物的发掘
第一节 基于临床副作用观察产生的先导 化合物 第二节 基于生物大分子结构和作用机理 设计先导化合物 第三节 从酶作用发现先导物 第四节 基于生物转化发现先导物
先导化合物
简称先导物（Lead），是指新发现的对 某种靶标和模型呈现明确药理活性的化 合物。
引言
药物分子设计的策略基础
Chlorothiazide (saluretic)
第一章先导化合物发掘
+ 胺基
C H3 H3C N CH2CH2OC OCH3
C H3
Ph OH
O
O C C N CH3
H2 H2
C H3
环喷托酯
Ph
O O C C N CH3
Ph
H2 H2
C H3
阿地芬宁
O O
CH3O CH3O
O O
CH3 CH3
O O
CH3O CH3O
O O
COOCH3 COOCH3
3．微生物体内天然活性成分
O
R
R 5.3A
O
H NC+H3 H3C CH3 H
H H O CH3
O
(CH3)3N+
H2 C
H2 C
N+(CH3)3
CC C
H2 H2 H2
H NC+H3 H3C CH3 H
H H O CH3
O
(CH3)3N+
H2 H2 H2 H2 H2 CCCCC
C H2
C H2
C H2
C H2
C H2
N+(CH3)2 (CH3)3N+
NH
NH
NH
COOH
NH
NH2
CH2 H
CH2 H
CH2 H
(CH2)3
N CO
N CO
N CO
H2N CO
N CO H
N CO H
N CO N H
CH2
CH2
CH2
CH(CH3)2
CONHC2H5
HN N
OH
LHRH4
三、受体图象合理设计先导化合物
CH3
O
先导化合物的发现
先导化合物的发现
先导化合物的发现方法如下：
一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。
①植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。
②微生物来源，如青霉素
③动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。
④海洋药物来源，如Eleutherobin是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。
二、通过分子生物学途径发现先导化合物如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。
三、通过随机机遇发现先导化合物，如青霉素医学教整理、β受体阻断剂。
四、从代谢产物中发现先导化合物如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑。
五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物。
六、从药物合成的中间体发现先导化合物。
先导物的发掘和优化要求
1、What means Lead compound
A lead compound is the starting point when designing a new drug.
The compound should have some desirable property that is likely to be therapeutically useful。
H3C N
OO S
N
O HN
CH3 N
N
N C3H7
O CH3
F
O
H3C
O HN
N
N
N
O NH2
Sildenafil
I
2020/5/2
3. 基于生物转化发现先导化合物
机体为自身的保护和防御，对于进入人体的药 物视为外来异物，力图排出体外，主要是采用Ⅰ 相或Ⅱ相代谢反应，转化为易溶于水的化合物， 以利于排泄。 代谢失活与代谢活化 经生物转化产生药理作用更强的代谢产物可以作 为先导物，有时可直接作为药物。
2020/5/2
⑴. 基于生物转化发现 -以保泰松为起始物
H
N
N
O
O
CH2CH2CHCH3 H
N
N
O
O
C H 2C H 2C H C H 3
OH
Sifinpyrazone 新药理作用，促进 尿酸排泄，治疗痛凤
P h e n y lb u ta z o n e
保泰松（phenylbutazone) 抗炎镇痛药
4．广泛筛选与偶然发现
近20年来，美国国家癌症研究所等为发现 抗癌药物进行了大规模的广泛筛选，每年 对数万个化合物进行体内外抗肿瘤、抗细 菌、病毒试验，近年来高通量筛选等方法 的利用，节省了大量的费用。
先导化合物的发现
先导化合物的发现先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。
发现有生物活性的先导化合物,是创新药物研究的前提,也是影响创新药物周期的决定性因素。
先导化合物的来源有多种途径,从天然产物中寻找有活性的化合物作先导物创制新药是世界药学工作者公认的有效途径之一。
1 天然产物中先导化合物的发现1．1 从中药和民间药中发现我国中草药资源非常丰富,药用植物总数达15000 余种,其中不少为中国特有植物,而且大多数尚未进行研究开发。
除此之外,民间也有丰富的用药经验。
整理本草医籍,搜集民间用药经验,这将对先导化合物的发现提供有价值的资料。
1．2 从海洋生物或其它生物中发现先导化合物海洋占地球面积的71 %,其中蕴含着丰富的生物资源。
海洋产物在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、治疗心脑血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用前景。
其中一些活性成分,如:Ara2a、Didemnin B、Dolastatin10 和Bryostatin 等,已被开发成新药或进入临床研究阶段。
从特殊生态环境下生长的植物(如高原、高寒、高盐、高压等地区的生物)和有毒植物、低等植物和真菌等发现结构新颖的活性天然产物机率较高。
1．3活性测定为指导的活性化合物的分离采用简单、灵敏、可靠的活性测试方法作指导,在分离的每一阶段对分离所得的组分进行活性测定,追踪其中活性部位,这种方法因为目标明确,容易从大量的天然产物中“锁定”目标产物。
传统的活性测试模型主要为离体器官和整体动物。
近年来发展的高通量筛选是应用分子、细胞水平的药物活性筛选方法。
筛选平台筛选流程简图初级筛选高通量筛选二级筛选细胞、组织、吸收、代谢毒性初步评价初步评价三级筛选整体动物。
18新药的研究与开发简介
三、用活性内源性物质作先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，被称 作合理药物设计。通常是针对与该生理活 动有关的酶或受体来设计药物
O HN O N H F HN O N H O H
氟尿嘧啶
尿嘧啶
第二节 先导化合物优化
生物电子等排原理 前药原理 拼合原理 软药
一、生物电子等排原理
电子等排体：是指最外层电子总数相同的 化合物分子、原子或基团，其产生的生物 活性相同或相似。 生物电子等排体：是指具有相似的物理和 化学性质，又能产生相似的生物活性的相 同价键的基团。 在具有生物活性的分子中，以一个电子等 排体取代另一个，常导致具有与母体化合 物类似或拮抗的生物活性。
分类
OR' 雌二醇 雌二醇庚酸酯 雌二醇戊酸酯 RO R=R'=H R=H R'=CO(CH2)5CH3 R=H R'=CO(CH2)3CH3
雌二醇二丙酸酯 R=R'=COCH2CH3
雌二醇苯甲酸酯 R=H R'=CO(CH2)3CH3
2.提高药物靶向性和选择性
根据机体内组织和器官的生化特征、酶系及pH等的差别， 可以应用前药的方法提高药物的靶向性
增加药物的代谢稳定性，延长作用时间 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高 作用选择性 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 改善药物的溶解性，以适应剂型需要
1.增加药物的代谢稳定性，延长作用时间
雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢分解，作用时间都 相当短暂
雌二醇的二丙酸酯，庚酸酯，戊酸酯以及苯甲酸酯等都 可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效，作用 时间可持续数周
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OH
5
N(CH 3)2
4 3
7 8 9 10 11
OH
2
OH
12 1
CONH 2
OH
O
OH
O
四 环 素
4
2. 人工合成磺胺
H2N N N N NH2
5-4 白浪多息
SO2NH2
H2N 5-5
SO2NHR 磺胺基本结构
5
主动寻找药物的过程
样品制备
模型建立
实施筛选
结果分析 侯选药物
6
现代筛选技术及应用(类别)
O
OC2H5
CH2 CH2 C6H5 N D
A HO E
B C
D A HO CH3 镇痛新 B D
N C6H5
OC2H5
那络啡尔
H2 C N A 打 开 D环 NH3 O H N H3 C CH3 N CH3 O C2H5 N C6H5 D
C H2
S
CH2OCH3 OC2H5
HO
N
+
15
CH3 O O H3 C O CH3 O H3 C O
17
O O CH3O CH3O O O CH3 CH3 O CH3O CH3O O
O
COOCH3 COOCH3
O
18
3．微生物体内天然活性成分
HO O H3 C C H3 C H O O
O O O
AX
CH3 OH A= CH CH CH2 X=
F CH3
CH2
CH3
19
O N
N
CH3 N
O N H
2.高通量筛选 筛选仍是寻找开发新药的主要成 功有效途径
8
二、意外发现
①
O H2N H2N Cl Pt Cl H2N H2N O Pt O O H N Pt N H O O O O
9
②
NH OH CH3 CH3
丙萘洛尔
O OH H N CH3 CH3
普萘洛尔
10
③
Viagra
(西地那非）
1.定向筛选 (心血管抗、肿瘤药物等)
2.对待定样品的筛选（细菌代谢物-抗生素）
3.比较筛选(me too,难以产生创新药)
4.随机筛选（药理活性的广泛筛选，几率低）
5.计算机筛选（依据数据库筛选） 6.高通量筛选（随机筛选基础上筛选）
7
现代筛选技术及应用(方法)
1.计算机虚拟筛选
O
NH
N
O
HN
O
N
N
苯二氮卓
+
色氨酸
从曲霉菌属分离出的 CCK抑制剂 （止疼抗焦虑）
MK---329
活性比 Asperlin 高一万倍
Asperlicin
20
近几年来分离、提取、鉴定技术和生物测试方法 的发展，使天然活性物质发现更快捷，也为先导 化合物发掘提供了条件： 抗真菌活性脂肽Echiocantin抑制真菌胞壁多聚体 丙氨酸外消旋酶抑制剂Pradimicin与真菌糖蛋白结 合 香豆素化合物CalanolideA-抑制HVI 麦角碱类似物Cabergoline是高选择D2激动剂 石杉碱甲-胆碱酶抑制剂，安全性好 番荔枝内酯Uvarin-抗肿瘤 芹菜素-降压素 对天然有效成分进行构效关系研究，确定药效团， 几何结构就能开发先导化合物。
21
问 题
OH CH3 O O O N H OH R OH NH2 HN CH3 R= C C CH3 H2 H CH3 N NH2 HS O N COOH
22
二、从生命基础研究过程中发现先导化 合物
（一）质子泵抑制剂的发现
OMe H3 C N CH3 N C S H2 O N H OMe
23
先导化合物的定义:
具有某一方面的生物活性与药效的某类化 合物,药效几何关系已经确定,经过结构优化 可生成一系列药物的最简单化的代表性结 构被称之为先导化合物.
1
原型化合物
先导化合物（1）
优化
最佳化合物（1）
先导化合物展开
先导化合物（2）
优化
最佳化合物（2）
先导化合物展开
先导化合物（n)
优化
O C3H7 O N C CH2OCH3 H H2
N
O N C S H2
S C H2 NH2
N N C S H2 N H
N N H
CH3 N N C S H2 O N H COOCH3 CH3
24
（二）沙坦类药物的开发
氯沙 坦
Cl N N OH N N N NH
O O
NH2
H N
O NH N H O NH NH
最佳化合物（3）
临床实验 临床药物
2
先导化合物的发掘途径:
1.随机筛选或意外发现 2.定向发掘与合理设计 （1）构效类同合成法 （2）天然活性物质模拟 （3）根据受体病理设计
3
第一节 先导化合物的发现
一、广泛筛选
1．天然四环素类抗生素
四环素是放线菌产生的一类口服抗生素， 对革兰氏阳性菌、阴性菌都有效，是很 多细菌感染的首选药。目前临床有10种。
CH3 O O
CH3 O CH3
16
N
CH3 CO2 CH3 普鲁卡因
可卡因 O O N CH3 芳环
+
中间链
+
胺基
CH3 O 阿托品 O CH2OH Ph H3 C N CH2 CH2OCOCH3 CH3 O
OH Ph Ph O
CH3 O C C N H2 H2 CH3
环喷托酯 CH3 O C C N H2 H2 CH3 阿地芬宁
H N R O O N H O O 5-14 5-13 R=H 代谢产物
H N CONH2
CONH2
H N HO O O N H O
14
2。植物体内天然活性成分
A HO E O B C
CH3 N D
C6H5
CH3 N
. HCL
CH OCOC3 H 2 5
CH3 N OH A D
去 E环
去 E C 环 CH3 N H2 C N C H CH3 CH3 去 B环 CH3 A
27
随着生命科学的发展，越来越多的生理活性物质被 发现：
降钙素，胃泌素，神经降压素，细胞源自子，肿瘤坏死因子，细胞凋亡因子。
以体内活性物质为先导化合物寻找新药是当前又一
O
H N O
OH
H N
O
N H N O COO
O
H N N
H2N
血管紧张素
25
Cl N N 正 构 C4 OH N N
形成氢键 小基团 N NH 联 苯 可 变 酸 性 基团
邻位取 代 活 性 下降
氯 沙 坦 构 效 关系
26
N N O N N N NH
O
厄 贝沙 坦
HO O OH S
N N
依 普 沙 坦
11
第二节 定向发掘与合理设计
一、动物、植物和微生物中天然活性成分 的提取分离
O N N O O O HO P O O OH O P O OH O C C CH3 O H2 H2 N N N O HN C C CH3 H2 H2 N N
1．动物体内
天然活性成分 NH2
N
12
OH
O
OH CH
O
13