先导化合物优化(LeadOptimization)
生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
The application of the bioisosterism in lead optimization
CUI Yong-Mei, NAN Fa-Jun*
(National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 201203, China)
第２期
崔永梅，等：生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
１６３
构效关系研究表明，肉毒碱 ８ 的羟基被胺基替换产 生的类似物 ９ ，与其四价三甲基胺基团被其电子等 排体叔丁基替换产生的类似物 １０ 具有相似的活性。
１．５ 环等同体 将经典的电子等排替换运用于环系时则产生各
种环等同体。最成功的例子之一为芳环中 －ＣＨ ＝ＣＨ－ 被 －Ｓ－ 及 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的替代。早期的例子即为磺 胺类抗菌药磺胺吡啶、磺胺噻唑及磺胺嘧啶的发展 （图 １）。
药物设计基本原理和方法
❖ 主要内容： 先导化合物的发现 先导化合的优化
一、新药开发的两阶段
❖先导化合物的发现 （Lead Generation） ❖先导化合物优化
NCE
（Lead Optimization）
两者相辅相成
lead discovery
lead optimization
先导化合物Lead compound
❖ 经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
CONHNH2
N 异 烟 肼 Iso n ia z id
C O N H N H C H (C H 3 )2
N 异 丙 烟 肼 Ip r o n ia z id
❖The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
❖原型药物（Prototype Drug） ❖ 随之出现了大量的“Me-too”药物
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1 改进和优化已有药物 2 筛选途径 3 利用自然界生物资源 4 合理药物设计
新农药研究开发的基本思路途径和方法
如噻嗪酮(buprofezin)的开发
整理课件
9
S
C O O C H （ C H 3） 2
S
C O O C H （ C H 3） 2
（稻瘟灵）
O
R
CS N
S
COOR COOR
整理课件
17
三、随机合成筛选的特点
1.总特征：非定向性和广泛性 2.优点：思路广阔，发现新颖化学结构及生物活性的机
会多，一旦成功则发挥潜力的余地大，有利于开辟新 的品种领域。 3.缺点：工作量大、投资多，相对成功率较低，尤其是 进入20世纪80年代以来，靠随机合成筛选发现先导化 合物越来越困难。
整理课件
第二章 新农药研究开发的基本思路、途径和方法
整理课件
1
一、新农药研究中先导化合物的概念及重要性 二、先导化合物发现的一般途径 三 、随机合成筛选 四、类同合成 五、天然产物模型 六、生物合理设计
整理课件
2
第一节 新农药研究中先导化合物的概念及重要性
一 、先导化合物的概念
新农药的研制过程大体上可分为“研究”与“开发”两个阶段,如图
O R1
R
CN N
S
NR2
O R1
CN
N
S
NR2
（六环二噻嗪酮） （六环噻二嗪酮） （二次先导化合物）
O C H （ C H 3） 2
CN N
S
N C （ C H 3） 3
（噻嗪酮）
图2整-4理噻课件嗪酮的开发过程
10
咪唑啉酮ALS抑制剂的研究开发
药物化学 先导化合物的发现
O
利尿药
米诺地尔（minoxidil）
直接作用于血管平滑肌，扩张外周血管 临床用作降血压药 副作用：长期服用会促进毛发生长，特别是头 部面部毛发生长旺盛（机理可能是开启钾离子 通道） 该药已作为局部用药治疗脱发症
NH N N minoxidil N OH NH2
异丙烟肼
2、药物代谢研究得到先导物
体内代谢
可能被活化 也可能被失活 甚至转化成有毒的化 合物
代谢活化
转运型
代谢降解
治疗活性型药物 治疗活性型药物 无治疗活性产物 细胞外液
蛋白质结合
治疗活性型药物 转运型药物 无治疗活性产物
药物研究的先导物
选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构
为寻求新的先导化合物（Lead Compound）
类型衍化
对先导化合物进行优化(Lead Optimization) 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 系列设计
Lead generation
发现先导化合物
Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.
相互关系
先导化合物的发现
为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型
先导化合物优化
先导化合物的深入和发展
两者相辅相成
先导化合物（Leading Compound）
又称原形物prototype compound
是指有独特结构的具所期望的生物或药理活性 的化合物 但会存在一些其他所不合适的性质
第十六章 新药研究概论
第十六章新药研究概论新药研究是一个涉及多种学科和领域的系统工程，构建化学结构是创制新药的起始点。
这里新药是指新的化学实体（new chemical entities, NCE）。
药物分子设计（molecular drug design）是新药研究的主要途径和手段。
药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生（lead discovery）和先导化合物的优化（lead optimization）。
这两部分是有机地交互联系在一起的，属于药物化学研究范畴。
先导化合物（lead compound）又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物。
先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但可作为结构修饰和结构改造的模型，从而最终获得预期药理作用的药物。
一、先导化合物的产生途径和方法（一）从天然生物活性物质中发现先导物从天然的植物、微生物、动物和内源性活性物质中发现先导物占有重要位置，常能发现新的结构类型。
临床上使用的多种药物，例如抗生素类、维生素类、生物碱类、甾体激素类等药物等都是从天然资源中提取、分离、鉴定出的活性成分。
目前，从天然资源中更多是从植物中分离有效成分，仍是寻找新药的重要途径。
例如我国发现的抗疟新药青蒿素(Artemisinin)。
20世纪50年代，疟疾的化学治疗由于找到了氯喹(chloroquine)等有效药物，使疟疾的传染得到了有效控制，但是20世纪60年代初，恶性疟原虫对氯喹产生了耐药性，寻找新型的抗疟药成为世界性的问题。
我国学者在20世纪70年代从中草药黄花蒿（青蒿）中分离出青蒿素，与临床上正在使用的抗疟药结构类型不同，为倍半萜类化合物。
青蒿素对耐氯喹的恶性疟原虫感染的鼠疟有效。
青蒿素是从天然生物活性物质中发现先导物，虽然可以作为新型抗疟药用于临床，但是存在生物利用度低和复发率高的缺点，对其进行结构优化，将青蒿素用硼氢化钠还原，得到双氢青蒿素(Dihydroarteamisinin)比青蒿素疗效高一倍，双氢青蒿素的甲基化产物蒿甲醚(Artemether),鼠疟筛选表明抗疟活性强于青蒿素10~20倍。
发现新药或新的先导化合物优化药物的药动学性质Rational
• 与硬药的结构很相似 • 在非必须结构部位有易变结构 • 要紧或唯一的代谢途径是可预知的 • 通过结构修饰能够调控代谢速率 • 代谢产物的毒性和活性极低 • 只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程
系试验，前药加酶活性强于前药活性100倍。体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长。
ADEPT－-Lactamase
H N
O O
O HH
O S
N
H O N drug
COOH
O O
H
N
S
O O
+ CO2 + Drug
N
OH
CH2
COOH
癌细胞
单抗
-内酰胺酶
生物前体（bioprecursor）
本身没有活性，在体内经代谢活化而呈现药效。由活性代谢成分逆推而设计，在体 内经I相代谢的氧化、还原、裂解、转位、水合-脱水等单个或级联反应。
O
COOH
• 羧肽酶G2（CPG2） • 羧肽酶A • 碱性磷酸酶 • 糖苷酶 • 青霉素酰胺酶 • -内酰胺酶
H3C
O
S
N
O O Cl
OH + H2N
COOH
MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2 (phase I in 2006)
• MMCI作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细胞毒作用也更强。体外绒毛膜癌细胞
O N
O
OH
前药1. 改善药物吸收、生物利用度
NH2
H
药物化学 先导化合物的优化
氯沙坦是生物前体
载体前药的结构修饰和体内活化过程
前药的修饰通常是将药物（原药）与某种无毒性 化合物（或称暂时转运基团）用共价键相连接， 生成新的化合物，即前药 到达体内作用部位后，其中的暂时转运基团在生 物体酶或化学因素的作用下，可逆地释放出原药 而发挥药理作用
共价键
药物
+
暂时转 运基团
是活性药物与载体部分连接构成的在体外无活
性或活性较小，在生物体或人体内通过酶或非 酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物
修饰前的药物为母体药物（Parent Drug） 修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药
生物前体（biosprecursors）
是通过对有活性化合物进行分子修饰得到的新 化合物，该化合物是代谢酶的底物，经过酶的 代谢产生的活性代谢物是预期的活性分子 如舒林酸为生物前体
N N H S H N N N H N
成功的例子
在半合成抗生素中，环内等价电子等排体 （噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多 局部麻醉药 巴比妥类药物 抗代谢类抗肿瘤药物 精神病治疗药物
一般方法
利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某 一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物 对得到的化合物进行药理筛选 得到比先导化合物更优的化合物或药物
化学合成 体内再生
药物
暂时转 运基团
前药设计的方法
通常利用原药分子中存在的极性官能团， 如羟基、羧基、氨基、羰基等，与暂时转运 基团形成酯、酰胺、亚胺等易裂解的共价键 前药设计方法
形成酯基的前药修饰 形成酰胺的前药修饰 形成亚胺或其他活性基团的前药修饰
形成酯基的前药修饰
含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物 可将这些官能团与暂时转运基团通过形成酯基而合 成得到前药 酯进入体内后，遇到体内多种酯酶的作用，使前药 的酯键水解释放出原药 此方法增加了脂溶性，有利于肠道的吸收，提高生 物利用度
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
先导化合物结构优化策略(二)
摘要: 药物特质性毒性反应能够引发严重的药物毒副作用甚至危及患者生命。含有警惕结构的药物在体内
能够产生活性代谢物, 这是药物发生特质性毒性反应的一个重要原因。优化药物分子中的警惕结构以及通过结
构改造避免警惕结构产生活性代谢物, 是药物早期研发中降低药物毒性风险的重要手段。本文通过比对上市与
撤市药物, 运用实例阐述降低药物毒性风险的结构改造策略, 包括封闭代谢位点、改变代谢途径、降低警惕结构
人体细胞内有许多活性氧物质 (如氧化酶、过氧 化氢酶、超氧化物歧化酶等), 这些活性氧物质伴随 着新陈代谢而产生, 被细胞内的谷胱甘肽 (GSH)、维 生素 C 等抗氧剂消耗而解除毒性。许多活性代谢物 无需结合生物大分子就能参与活性氧物质代谢循环, 引起细胞内氧化过载以及 DNA 受损, 导致药物产生 毒性[7]。 1.3 与功能性蛋白质结合
图 1 活性代谢物进入体内诱导毒性产生的方式
刘海龙等: 先导化合物结构优化策略 (二) —— 结构修饰降低潜在毒性
·3·
2 常见警惕结构 警惕结构是指本身对生物大分子无影响, 但通
过体内 I 相或 II 相代谢酶系催化可产生活性代谢物 (RM), 进而引起毒性风险的功能基团或结构片段。本 文从文献报道及美国食品药品监督管理局 (FDA) 的 公示文件中, 以代谢位置的原子相关性分类, 总结了 药物中常见的警惕结构 (表 1)。
活性代谢物能够与细胞内许多功能性蛋白质共 价结合, 改变其空间构象, 从而影响其正常的生理功 能, 导致细胞损伤。但是蛋白功能活性降低或丧失的 过程并不是简单的单一机制或级联反应, 详细的生 物学过程仍有待进一步研究[8]。 1.4 与谷胱甘肽结合
谷胱甘肽 (GSH) 是细胞内最主要的内源性抗 氧化物质, 维持着细胞内的氧化还原电势, 使许多带 有巯基 (-SH) 基团的氧化敏感蛋白质保持其正常的 生物功能。谷胱甘肽的生理功能十分广泛, GSH 可直 接通过供 H+拮抗氧自由基的毒性, 清除体内的超氧 离子及其他自由基, 防止肝细胞损伤; 谷胱甘肽的亲 核性基团巯基与外源性亲电物质结合, 对红细胞膜 具有保护作用, 可防止溶血; GSH 还能调节乙酰胆碱 和胆碱酯酶之间的平衡, 从而消除过敏症状[9]。当药 物产生的活性代谢物过量地消耗细胞内 GSH 后, 会 破坏细胞内原有氧化还原电势, 造成细胞内 (尤其 是肝细胞) 的氧化紊乱, 许多功能性蛋白被氧化失活 而导致细胞死亡, 进而产生毒性作用。
药物化学第二章药物设计的基本原理和方法
代谢产物可成为新的先导物化合物 甚至直接得到比原来药物更好的药物 选择其活化形式，避免代谢失活或毒化的结构 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的 途径之一。
能够与DNA 或信使RNA 发生特异性结合，分别阻 断核酸的转录或翻译功能， 阻止与病理过程相关的核 酸或蛋白质的生物合成。
第三十三页，共75页。
反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）
反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。
12-25个碱基范围，15-20较佳，超过25难以通过细胞膜
His
吡咯环与S2′结合
O
N NH
O
Zn2+
H
HS
N
NH
O Glu
O Ser
S1' S2'
Ty r
CH3
HO
N
O H O 羧基阳离子对结合酶起重要作用
O
NH2
OH
H2N
NH
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
第十八页，共75页。
三、通过随机机遇发现先导化合物
1929年青霉素的发现
异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β -受 体阻断剂-普萘洛尔，第一个心血管药物。
虚 拟 库
类
药 原 则
药 代 性
潜 在 毒
质性
专 利 指 导
受 体 结
设 计
构库
第二十七页，共75页。
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，
先导化合物优化LeadOptimization
• 共轭效应（分子中存在－共轭或p－共轭，电子离域化导致的电荷流动） 同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR
O
15 HO
H OH
PGE2
COOH
O
15 HO
H3C OH
COOCH3
稳定基团换以易变基团，使 作用限于局部或迅速代谢失 活，减轻副作用
O
Cl
SO 2NHCNHC3H7
C h lorp rop am id e 氯 磺 丙 脲 t1/2= 33h
O
H 3C
SO 2NHCNHC4H9
CH3
T olb u tam id e 甲 磺 丁 脲 t1/2= 5.5h
抗溃疡，治疗褥疮 （外用）
通过间 H2NSO2 隔基相
OO S N H
OH H
N
O
NH
连
Cl
diuretic
spacer
b-blocker
N
药效结构 的拼合
NH2 Tacrine
Tacrine (Cognex ®): treat Alzheimer's disease.
CH3
H
N
H3C
NH2
O
CH3 N
拼合原理 Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式
药物设计的基本原理和方法2-三节
第三节 先导化合物的优化 （ Lead Optimization）或称为药物设计
寻找
药物设计的目的
活性高、选择性强、毒副作用小的新药
在发现了先导化合物后，就要对先导化合物进行合理的结构修饰， 这种过程和方法称为先导化合物的优化(lead optimization)或称为 药物设计。
寻找
优化的目的
更理想的理化性质， 或者具更良好的药物动力学性质， 或者提高了生物利用度， 或者选择性更强而毒副作用减弱。
第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相 似的药理活 性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。
如 N-甲基四氢吡啶甲酸甲酯， 3位是脂肪链状化合物，具有抗炎 活性。它的3位杂环状生物具有相同的抗炎活性.
2019/2/15
11
将组胺结构中的咪唑环分别用吡啶、吡唑、三唑环替代时， 生物活性没有改变，这四种含氮杂环互为生物电子等排体。
那么，插烯后的化合物表达为： A-BI=B2-EI=E2 减少双健及插烯规则后来被广泛用在会成上，在药物 设计中，常用来优化先导化合物。
当减少或插入一个及多个双键后，药物的构型、分子形状和性质发 生改变，可影响药物与受体的作用，进而对其生物活性产生影响。
2019/2/15 4
如胡椒碱是从民间验方得到的抗癫痫有效成分，全合成有 一定困难，经减少一个双键得到栓皮酰胺类的衍生物，合 成简单，而且增强了抗癫痫的活性。
2019/2/15
14
后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用
主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布 广告等 公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让 客户满意！
致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设 计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方 方面面，打造全网一站式需求
第二节新药开发的基本途径与
定量构效关系使用的参数
在化合物的化学结构和生物活性之间，用统 计数学的方法建立定量的函数关系
x---生物活性参数 Y---化合物的整体结合或局部结构产生的理化性 质参数
定量构效关系使用的参数
生物活性参数 ---由生物效应及相应的剂量两 者来表示 化学结构参数
电性参数
电性参数：二维定量构效关系中的电性参数 电性参数 直接继承了哈密顿公式和塔夫托公式中的电 性参数的定义，用以表征取代基团对分子整 体电子分配的影响，其数值对于取代基也具 有加和性。
疏水性参数
疏水参数： 疏水参数 药物在体内吸收和分布的过程与其疏水
新药开发的基本途径
先导化合物的发现（Lead Generation） 先导化合物优化（Lead Optimization）
发现---为寻找最佳化合物提供 了基础和新的结构类型 优化---先导化合物的深入和发展 相 辅 相 成
一、先导化合物的发现
先导化合物（lead compound）又称原型物，简 先导化合物 称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某 种特定生物活性并且结构新颖的化合物。 先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某 些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药 代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳 定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但 可作为结构修饰和结构改造的模型，从而最终获 得预期药理作用的药物。
H2受体拮抗剂
组胺存在两种受体：H1受体、H2受体 H2受体兴奋则胃酸及胃蛋白酶分泌增加 H2受体拮抗剂通过与组胺竞争H2受体达到抑制胃酸的作用 由组胺H2受体的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替 丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药物
化学修饰
组胺
西咪替丁
5 、利用组合化学和高通量筛选
药物研发中常用名词解释
先导化合物（leadingcompound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），简称先导物。
是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰以得到最终的可进入临床试验的候选药物（drug candidate）。
由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。
需要对先导化合物进行进一步的优化。
先导化合物优化：对先导化合物进行结构改造或者修饰，以减少先导化合物存在的缺陷（活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理）。
原研药：即指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。
需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。
药物研发模式－首创新药（First-in-class）：按照基因-蛋白-药物的主流模式开发出的药物，这种药物既要求药物是全新化合物，同时靶点也是全新的。
1) 模仿药(Me-too)：利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，将所产生的新药与已知药物比较，活性相当的新药。
2) Me-better药：开发方式与Me-too药类似，但所得的新药具有更高的活性，与参照的已知药物相比更有优势。
3) Me-only药：即选择没有竞争的领域来满足临床未满足的需求的项目，采用不被主流模式认同的先导物和优化模式得到的新药。
其实是一种特殊的First-in-class，但又有质的不同，普通的First-in-class容易被Me-too，但是Me-only不会被Me-too。
产品线扩展（LineExtension）：开发新适应症，新配方或既往上市产品的新组合用药。
先导化合物
中文名称：先导化合物 Lead Compound学科分类：医学工程定义1：指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。
定义2：有独特结构且具有一定生物活性的化合物。
注释通过优化药用减少毒性和副作用可以使其转变为一种新药的化合物。
一旦通过基因组学和药理学方法发现和证实了一个有用的治疗靶子，识别先导化合物是新药开发的第一步。
一般的，很多潜在化合物被筛选，大量紧密结合物被识别。
这些化合物然后经过一轮又一轮地增加严格性的筛选来决定它们是否适合于先导药物优化。
一旦掌握了很多先导物，接下来就进入优化阶段，这需要做三件事：应用药物化学提高先导物对靶子的专一性；优化化合物的药物动力性能和生物可利用率；在动物身上进行化合物的临床前的试验。
简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。
因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。
先导化合物发现的方法和途径一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。
①植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。
②微生物来源，如青霉素③动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。
④海洋药物来源，如Eleutherobin是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。
二、通过分子生物学途径发现先导化合物如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。
三、通过随机机遇发现先导化合物如青霉素、β受体阻断剂四、从代谢产物中发现先导化合物如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物六、从药物合成的中间体发现先导化合物。
先导化合物的优化..
“生物电子等排体” (Bioisosterism)
一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或 拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。 只要有相似的性质、相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活 性，都称为生物电子等排体。
1.采用生物电子等排体进行替换
经典的电子等排体
是以氢化物置换规则为基础。 从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合
高通量筛选 High Throughput Screen (HTS)
酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定。 作为药物作用的靶标。
建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型；
–灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选；
自动化操作系统； 可以实现大数量、快速、微剂量的筛选； 组合化学能否实施的一个关键。
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 （ combinational chemistry and high throughput screening）
几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法：
• 小量平行合成
• 化合物的混合物的合成
组合化学（Combinational Chemistry）
催化
只有酶催化
2.前药设计 前药研究的目的
利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到
改善，但一般不增加其活性。
• 增加药物的代谢稳定性； • 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；
• 消除药物的副作用或毒性以及不适气味；
• 改变溶解度以适应剂型的需要。
2.前药设计
增加药物的体内代谢稳定性
成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电 子等排体。