先导化合物的优化..

二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs）
磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降血
糖的副作用经结构改造而发现的。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑 制碳酸酐酶的结果之后，先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米 （furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。深 入的研究还发现furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸 酐酶。
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 （ combinational chemistry and high throughput screening）
几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法：
• 小量平行合成
• 化合物的混合物的合成
组合化学（Combinational Chemistry）
青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为
新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高 的பைடு நூலகம்灭作用。
诺贝尔奖“风向标”之称的国际医学 大奖美国拉斯克奖，将其2011年临床 研究奖授予81岁的中国科学家屠呦呦， 以表彰她“发现了青蒿素一种治疗疟 疾的药物，在全球挽救了数百万人的 生命”。
二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs）
2．通过药物的代谢研究发现先导化合物
• 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性 分子，再通过人体的正常系统排出体外。 - 药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化为有 毒的化合物。 - 可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作 为药物研究的先导物。
- 抗抑郁药：
二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs）
奎宁代谢过程中，发现其2’位易被氧化失活，用芳香基团封闭2’位。 虽然可以增加活性，但有光毒化作用，当用吸电子基团CF3取代时，光 毒化作用大大降低。以此为先导，在8’位再引入一个CF3基团，发现了 代谢阻滞剂甲氟唑。副作用大大减小，而甲氟唑已被认为是安全有效、 治疗多重抗药性的恶性疟的药物。
1.由药物副作用发现先导物 药物对机体常有多种药理作用，用于治
疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。
在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副
作用与治疗作用分开而获得新药。
例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似物，
是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副作用发 展而来的。
三、用活性内源性物质作先导化合物 （from endogenous active substances）
正常状态下，体内受体与内源性物质如激素或神经递质等发生作用，
当内源性物质过多或过少时，造成病理状态。
受体激动剂、拮抗剂和酶抑制剂。 当受体和酶的化学结构不清楚时，内源性的神经递质或内源性的受
• 从多系列的构建单元制备多系列化合物的组合过程： - 固相合成 - 液相合成
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 （ combinational chemistry and high throughput screening）
组合化学的化合物库
将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组
一、从天然产物得到先导化合物 （from natural product sources）
青蒿素（artemisinin）衍生物：
采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚（artemether） 和青蒿素琥珀酯（artesunat），疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青 蒿素低。
二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs）
点。
先导化合物往往因为活性太小，选择性不高，或药代动
力学性质不好，不能作为新药开发。
先导化合物的发现 （Lead Discovery）
1
从天然产物得到先导化合物
2
以现有药物作为先导化合物
用活性内源性物质作先导化合物 利用组合化学和高通量筛选得到 利用计算机进行靶向筛选得到
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一、从天然产物得到先导化合物 （from natural product sources）
二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs）
3.以现有突破性药物作为先导化合物 • 原型药物(Prototype drug) • “me-too”药物
- 避开“专利”药物的产权保护，以现有的药物为先导物进行研究， 其药效和同类的突破性的药物相当，具有自己的知识产权 。 - “me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义。
体激动剂成为药物研究的先导化合物。
三、用活性内源性物质作先导化合物 （from endogenous active substances）
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关
的酶或受体来设计药物，被称作合理药物设计（rational drug design）。内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化 合物。例如，避孕药炔诺孕酮（norgesterone）和17α-炔雌醇 （ethynylestradiol）的先导化合物是甾体激素黄体酮（progesterone） 和17β-雌二醇（estradiol）。以炎症介质5-羟色胺（serotonin，5hydroxytryptamine） 为先导化合物研发了抗炎药 吲哚美辛 （indomethacin）
合， –如氨基酸、核苷酸、单糖等。
得到大量具有结构多样性的特征分子。 被称“非合理药物设计”。
药物设计 Drug Design
尚鲁庆 南开大学药学院 shanglq@
Lead Discovery and Lead Optimization
先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，
是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。
一般而言，先导化合物的发现与优化是新药研究的起始