先导化合物的优化方法

该原理在药物的结构改造和药物设计中不断
取得成功，成为在药物化学少有的几个成熟 概念中长盛不衰的规律。 J. Med. Chem.中1981～1987年有关药物设 计的1846篇论文中有269篇应用了生物电子 等排原理，占14.6%。
1概念的提出和发展
1919年，Langmuir提出：凡具有相同数目的
四价
=C+= =N+= =P+= =As+= =Sb+=
环内等价
-CH=CH-S-O-NH-CH= -NH=
一价
除F有些例外。其它替换后，生物活性是相似的。 抗过敏药物苯海拉明(抗过敏作用随卤原子的原子量 增大而增强）

X=H， pA2=8.00 F, 8.51 Cl 8.65 Br 8.95
原子和相等数目电子，并且电子排列的状况 也相同的原子团（离子）或分子成为电子等 排体。 如：N2和CO，N2O和CO2，N3－和 NCO－ ， NO3－和CO32－
Langmuir根据其电子等排的概念预言有机化
合物中重氮甲烷与乙烯酮（当时均为未知物） 将具有相似的性质，后来为实验所证实。
1916年，Hinsberg提出环等价部分概念：当
X Cl CH3 OH NH2 H IC50
0.025 0.178 0.48 0.63 1.08
π 0.71 0.56 -0.67 -1.23 0.00
维生素B6(吡哆醇），吡哆胺生物活性相同，
原因是体内均转化为吡哆醛（X=CHO)再参 与生化反应。
X CH2OH X=CH2OH, CH2NH2, CHO H3C N
衰期延长
H3C SO2NHCONHC4H9 Cl SO2NHCONHC4H9
原因：甲基在体内易代谢
变成拮抗剂
维生素B2（核黄素）
7,8-二氯核黄素－核黄素的拮抗剂
OHOHOHOH CH2CHCHCHCH2 H3C H3C N N O N O NH Cl N O Cl OHOHOHOH CH2CHCHCHCH2 N N O NH
1932年，Erlenmeyer进一步扩大，提出：凡
原子、离子、或分子的外围电子（peripheral layer of electron)数目相等者为电子等排体。
1951年，Friedman提出了生物电子等排体概
念。 Bioisoster:凡符合最广泛的Erlenmeyer电子 等排定义，并具有相似生物活性的化合物均 为电子等排体。 生物活性－含激动和拮抗
displacement law:在周期表第Ⅳ主族 起，任何一种元素当与一个或数个氢原子结 合形成分子或原子团成为假原子pseudoatom。 同一元素与不同数目氢原子结合形成的假原 子，在性质上有差别。但是这个元素与几个 氢结合形成的假原子的性质就和比这个原子 高几个族的那个元素的性质相似。－外层电 子数目相同
Hydride
氢化物置换规律
4 5 6 7 8 8
ห้องสมุดไป่ตู้
=C=
-N= -CH=
-O-NH-CH2-
FHOH2NCH3-
Ne HF H2O H3N
Na+
H3O+
CH4
NH4+
随着概念的扩大，电子等排体的相似性变小，
如氟代乙烷、乙醇、乙胺和丙烷按照Grimm 应该电子等排体，但是化学性质却不相同， 只在某些物理性质相似。
原因：8-甲基是与蛋白质的共价作用点，氯
原子取代后失去该功能
6-二甲氨基-9-取代苄基-9H-嘌呤活性相同
N N N N N R R=NH2, OH

苯并[f]喹唑啉-1(2H)酮 类化合物具有胸苷合成 酶抑制作用
X O N X N
前四个化合物的酶抑制活性随取 代基的疏水参数降低而降低； OH和NH2与H相比，可能多了氢 键作用而不符合规律。
以芳香环以环的等价部分相互替代，不会显 著改变理化性质，如-S-和-CH=CH-，-N=和CH=等；如苯、噻吩和吡啶 Huchel将此概念推广，认为甲基、亚甲基和 次甲基可与F、O、N相互替换。 1925年，Grimm综合Hinsberg和Huchel，提 出“氢化物置换规律”。
氢化物置换规律
Ariens提出非经典电子等排：外围电子数目
不同，但在许多类型化合物中相互替换，可 能导致相同生理作用或拮抗作用的基团或结 构部分。
1974年，Hansch提出凡是在同一标准测试系
统中能引起相同生化或药理作用的化合物均 成为生物电子等排体。 注:概念范围最大，不包含拮抗，未被普遍接 受 Burger认为Hansch的定义更适合酶，不适合 离体组织或整体动物，因为后两者测得活性 受到影响因素太多，如吸收和代谢。
Burger认为具有几乎相同的分子形状和体积，
大致相同的电子分布和具有相似物理性质 （例如疏水性）的化合物和基团为生物电子 等排体。
2 经典的电子等排
一价
F- Cl, Br, I HO-, SHH2NCH3-
二价
-O-S-Se-TeCH2-NH-
三价
-N= -P= -As= -Sb= -CH=
第五章 先导化合物的优化方法
生物电子等排原理
药物结构的同系效应 环结构的变换 挛药
一 生物电子等排原理
概念的提出和发展
经典电子等排体 非经典电子等排体
引子
在研究化合物结构与反应活性关系的过程中，
Langmuir注意到元素周期表中同一族元素的 性质相似，从而提出电子等排（isoster）概 念. 此后，定义几经扩大，至Friedman把这种规 律应用到化合物的结构与生物活性的关系上， 提出了生物电子等排原理。

X CHOCH2CH2N(CH3)2
一般，卤素替代氢可增大亲脂性；
注意：F在脂肪族取代却降低亲脂性
OH和NH2的物化参数相似
Cl和CH3疏水性和立体参数相似，电性参数
有些差别 置换后生物活性无一定规律，例如:
生物半衰期延长
甲苯磺丁脲－降血糖药
氯苯磺丁脲－仍具有降血糖作用，但生物半
HO
奥索仿和奥索卡因－活性相似，局部麻醉药
HO
COOCH3
H2N HO
COOCH3
H2N
α-甲基去甲肾上腺素侧链上的-OH和-NH2互
换后的化合物没有升压作用，可能原因是局 麻药的受体特异性低，而肾上腺素能受体的 特异性高。