先导化合物的优化71页PPT
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先导化合物优化ppt课件
Tacrine (Cognex ®): treat Alzheimer's disease.
CH3
H
N
H3C
NH2
O
CH3 N
Huperzine A 石杉碱甲： acetylcholinesterase inhibitor
H2N
3. Local manipulation
•同系物变换 •开环 •关环 •引入烯键 •大基团的引入、除去或置换 •改动基团的电性
O H3C C CH2 CHO
O
H3C
C
C H
C OH H
H2N H2N
O C OCH2CH2N(C2H5)2
O CH=CHC OCH2CH2N(C2H5)2
C2H5O NHCONH2 C2H5O
NHCONH2
乙氧脲 Ethoxyurea
甘素 Dulcin
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3
Styrylbutazone
作用类似，时间缩短
大基团的引入、去除或置换
• 引入大基团往往呵斥生物活性很大变化, 甚至呵斥作用翻转 • 在易变构造附近引入妨碍基团，可稳定易变部位 • 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于部分或迅速代谢失活，减轻副作用 • 引入极性或离子性基团，可限制药物分布
• 可运用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。 • 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改动较大，生物活性变化也较大。 • 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性能够增大〔共轭双键的
反响性〕。 • 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改动了A、B间的间隔。
CH3
H
N
H3C
NH2
O
CH3 N
Huperzine A 石杉碱甲： acetylcholinesterase inhibitor
H2N
3. Local manipulation
•同系物变换 •开环 •关环 •引入烯键 •大基团的引入、除去或置换 •改动基团的电性
O H3C C CH2 CHO
O
H3C
C
C H
C OH H
H2N H2N
O C OCH2CH2N(C2H5)2
O CH=CHC OCH2CH2N(C2H5)2
C2H5O NHCONH2 C2H5O
NHCONH2
乙氧脲 Ethoxyurea
甘素 Dulcin
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3
Styrylbutazone
作用类似，时间缩短
大基团的引入、去除或置换
• 引入大基团往往呵斥生物活性很大变化, 甚至呵斥作用翻转 • 在易变构造附近引入妨碍基团，可稳定易变部位 • 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于部分或迅速代谢失活，减轻副作用 • 引入极性或离子性基团，可限制药物分布
• 可运用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。 • 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改动较大，生物活性变化也较大。 • 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性能够增大〔共轭双键的
反响性〕。 • 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改动了A、B间的间隔。
最新整理先导化合物结构优化策略通过化学修饰改善水溶性.ppt
解度提高。
GPR119拮抗剂
新型的糖尿病治疗药物
小体积的极性基团也会提高 水溶性，如氰基。
法尼基转移酶抑制剂的-Br用 -CN替换后，溶解性提高了 8倍。
磺酰基被引入，logp值明显 下降。
西地那非-5b被成功开发成药 物,西地那非制成柠檬酸盐的 形式最终上市。
3.降低脂溶性
• 在化合物结构中含有数量较多或体积较大的芳香体系 时, 减少芳香环可以降低晶体中的分子堆积作用, 提高化 合物的水溶性。
增加共轭体系间的位阻-PPARδ激动剂
改变稠环体系的电性-环丙沙星
引入平面外取代基-N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受 体拮抗剂
5.通过前药修饰提高化合物水溶性
磷酸（盐）修饰的前药 磷酸本身溶解性好，极性大。
一类抗MRSA药物的水溶性结构改造
氨基酸前药
由于氨基酸良好的水溶性和代谢性质占有重要的地位
水溶性影响因素
• LogP——“Lipinski五规则”，药物的logp值不 大于5 • 分子量——分子量过高不利于溶解 • 熔点——熔点越高，固态形态越稳定，水溶性越 差 • PSA(极性表面积)——要小于140A2 • PKa—离子化能力高，溶解性越好
通过化学修饰改善水溶性的策略
1.成盐修饰
药典所收录的736个有明确
一类Src/Abl双重抑制剂抑制剂的酰胺前药策略
水溶性聚合物前药
聚乙二醇（ PEG）常被用作水溶性聚合物载体参与前药设计。 紫杉醇本身溶解性仅有0.03 mg/mL，在它的2’位引入不同分 子量的聚乙二醇片段后得到化合物16a-16c，水溶性均有了 上万倍的提升。
5.特殊策略
舒林酸是非甾体抗炎药，水溶性仅为0.15 mg/mL。将硫醚基 团替换为极性更大的亚砜基团后，前药的水溶性提高了20倍。 前药在体内还原酶系的催化下发生还原反应成为原药。 卡马西平是一个强效的镇痛和抗癫痫药物，但溶解度仅有 120 µg/mL。将半胱胺引入分子中制成前药（溶解度大于 100 mg/mL），可利用与人体内的谷胱甘肽（GSH）的作用脱 去半胱胺释放原药。
GPR119拮抗剂
新型的糖尿病治疗药物
小体积的极性基团也会提高 水溶性，如氰基。
法尼基转移酶抑制剂的-Br用 -CN替换后，溶解性提高了 8倍。
磺酰基被引入，logp值明显 下降。
西地那非-5b被成功开发成药 物,西地那非制成柠檬酸盐的 形式最终上市。
3.降低脂溶性
• 在化合物结构中含有数量较多或体积较大的芳香体系 时, 减少芳香环可以降低晶体中的分子堆积作用, 提高化 合物的水溶性。
增加共轭体系间的位阻-PPARδ激动剂
改变稠环体系的电性-环丙沙星
引入平面外取代基-N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受 体拮抗剂
5.通过前药修饰提高化合物水溶性
磷酸（盐）修饰的前药 磷酸本身溶解性好，极性大。
一类抗MRSA药物的水溶性结构改造
氨基酸前药
由于氨基酸良好的水溶性和代谢性质占有重要的地位
水溶性影响因素
• LogP——“Lipinski五规则”，药物的logp值不 大于5 • 分子量——分子量过高不利于溶解 • 熔点——熔点越高，固态形态越稳定，水溶性越 差 • PSA(极性表面积)——要小于140A2 • PKa—离子化能力高，溶解性越好
通过化学修饰改善水溶性的策略
1.成盐修饰
药典所收录的736个有明确
一类Src/Abl双重抑制剂抑制剂的酰胺前药策略
水溶性聚合物前药
聚乙二醇（ PEG）常被用作水溶性聚合物载体参与前药设计。 紫杉醇本身溶解性仅有0.03 mg/mL，在它的2’位引入不同分 子量的聚乙二醇片段后得到化合物16a-16c，水溶性均有了 上万倍的提升。
5.特殊策略
舒林酸是非甾体抗炎药，水溶性仅为0.15 mg/mL。将硫醚基 团替换为极性更大的亚砜基团后，前药的水溶性提高了20倍。 前药在体内还原酶系的催化下发生还原反应成为原药。 卡马西平是一个强效的镇痛和抗癫痫药物，但溶解度仅有 120 µg/mL。将半胱胺引入分子中制成前药（溶解度大于 100 mg/mL），可利用与人体内的谷胱甘肽（GSH）的作用脱 去半胱胺释放原药。
医学发现新药或新的先导化合物优化药物的药动学性质课件
• 前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运 基团）经共价键连接，生成的新化学实体。
几个概念：前药prodrug（狭义：代谢酶水解）；生物前体药物（代谢酶氧化还原等 反应）； 药物制剂（物理变化）；类似物（改善活性）
前药的特征
• 原药与载体一般以共价键连接 • 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 • 前药应无活性或活性低于原药 • 前药与载体分子应无毒性 • 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用
部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。
前药制备方法： 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟
O
N
OH
O
前药1. 改善药物吸收、生物利用度
NH2
H
N
S
NH2
H
N
S
O O
匹氨西林 Pivampicillin
iii. 提高药物生物利用度 提高在体内有效成分的利用
O
NH NH2
O
S
CH3
N
CH3
O
OH
O H
NH
NH2 O
H S
N
O
CH3 CH3 O
OO H3C
O H
NH2 CH3
NH O
CH3
H S
N
O
CH3
CH3
O
O
O O
H3C
Ampicillin，胃肠道离子形 式，F=20%~30%
Pivampicillin
• 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好
几个概念：前药prodrug（狭义：代谢酶水解）；生物前体药物（代谢酶氧化还原等 反应）； 药物制剂（物理变化）；类似物（改善活性）
前药的特征
• 原药与载体一般以共价键连接 • 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 • 前药应无活性或活性低于原药 • 前药与载体分子应无毒性 • 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用
部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。
前药制备方法： 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟
O
N
OH
O
前药1. 改善药物吸收、生物利用度
NH2
H
N
S
NH2
H
N
S
O O
匹氨西林 Pivampicillin
iii. 提高药物生物利用度 提高在体内有效成分的利用
O
NH NH2
O
S
CH3
N
CH3
O
OH
O H
NH
NH2 O
H S
N
O
CH3 CH3 O
OO H3C
O H
NH2 CH3
NH O
CH3
H S
N
O
CH3
CH3
O
O
O O
H3C
Ampicillin，胃肠道离子形 式，F=20%~30%
Pivampicillin
• 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好
药物化学 先导化合物的优化
氯沙坦是生物前体
载体前药的结构修饰和体内活化过程
前药的修饰通常是将药物（原药）与某种无毒性 化合物（或称暂时转运基团）用共价键相连接， 生成新的化合物，即前药 到达体内作用部位后，其中的暂时转运基团在生 物体酶或化学因素的作用下，可逆地释放出原药 而发挥药理作用
共价键
药物
+
暂时转 运基团
是活性药物与载体部分连接构成的在体外无活
性或活性较小，在生物体或人体内通过酶或非 酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物
修饰前的药物为母体药物（Parent Drug） 修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药
生物前体（biosprecursors）
是通过对有活性化合物进行分子修饰得到的新 化合物，该化合物是代谢酶的底物，经过酶的 代谢产生的活性代谢物是预期的活性分子 如舒林酸为生物前体
N N H S H N N N H N
成功的例子
在半合成抗生素中，环内等价电子等排体 （噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多 局部麻醉药 巴比妥类药物 抗代谢类抗肿瘤药物 精神病治疗药物
一般方法
利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某 一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物 对得到的化合物进行药理筛选 得到比先导化合物更优的化合物或药物
化学合成 体内再生
药物
暂时转 运基团
前药设计的方法
通常利用原药分子中存在的极性官能团， 如羟基、羧基、氨基、羰基等，与暂时转运 基团形成酯、酰胺、亚胺等易裂解的共价键 前药设计方法
形成酯基的前药修饰 形成酰胺的前药修饰 形成亚胺或其他活性基团的前药修饰
形成酯基的前药修饰
含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物 可将这些官能团与暂时转运基团通过形成酯基而合 成得到前药 酯进入体内后，遇到体内多种酯酶的作用，使前药 的酯键水解释放出原药 此方法增加了脂溶性，有利于肠道的吸收，提高生 物利用度
药物设计学先导化合物PPT课件
吸收、分布、代谢、排泄
肠道吸收模型
过血脑屏障的细胞培养模型
第5页/共96页
五、基因工程制备筛选模型-重组受体（克隆受体）
非选择性M受体激动药卡巴胆碱对M受体的药理学研究：
① 放射配基结合试验：3H-NMS为放射性配基，在转人m1m3受体亚型基因的CHO-K1细胞上，测试卡巴胆碱对M亚型受
体的半数抑制浓度IC50 和平衡解离常数Ki，研究亲和力。
化合物和筛选模型数据的调用
样品数据库
筛选模型数据库
生物活性数据库
天然产物库
化合物库
化合物组合库
基因重组库
第21页/共96页
主要来源于动植物、细
菌发酵产物
提取、分离、结构鉴定
组合合成
利用基因重组技术，合
成结构复杂的天然化合
物及利用微生物产生结
构新型活性物质
一、天然产物库
黄花蒿
Artemisia annula
固相方法合成多肽和多糖。
到了90年代初：组合化学合成多肽衍生物，并逐渐应
用到小分子合成上。以合成小分子为主的平行单分子
合成有了很大的发展，并成为组合合成的主要技术。
第24页/共96页
组合化学的策略:化学组块的组合，存在多种组合排列。
组合合成（Combinatorial synthesis）：用一个构建模块的
生物活性数据库
第11页/共96页
七、虚拟筛选（Virtual screening，in silico 筛选）
in silico-in vitro-in vivo 模式，通过数据库搜寻和计
算化学实现的。
用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，“浓缩”出能够
满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代
先导化合物 PPT课件
单氨氧化酶抑制剂的发现
CONHNH 2
NH 2
CH2CH2NHNH2
N 异烟肼 Isoniazid CONHNHCH(CH 3)2
反苯环丙胺 Tranylcypromine N
苯乙肼 Phenelzine
N 异丙烟肼 Iproniazid
司来吉兰 Selegiline
格鲁米特的芳构酶抑制作用
NH 2
生化级联反应过程等出収受体确立研収目标抑制胃酸分泌药物受体天然激动剂组胺入手以其为先导结构保留咪唑环改变侧链开始优化burimamide口服无效选择性拮抗剂部分激动剂hnnhhnnhhnnhhnmetiamide20favoringformfavoringformfavoringform4038020680625725590680hnnh13法莫替丁famotidine1986雷尼替丁ranitidine1983cimetidine1976ncnnhch甲硫咪特metiamide肾损伤和粒细胞缺乏症hn145羟色胺受体激动剂脑内5ht水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5ht受体选择性激动活性5ht激动剂舒马普坦sumatriptan用于治疗偏头痛15先导化合物常常具有多种生物活性在优化操作中所提高的选择性作用只是相对的往往很难除去所有不希望有的作用以致在临床观察或者应用时出现了预料的或者未预料的副作用
同时制备含众多分子的化合物库
• 以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何 级数增加
与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和 优化的速度
组合化学的方法产生先导物
平行合成和混分合成 固相合成和液相合成 小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成
药物设计学课件 第三章 先导化合物的发现与优化
1.2.2 系统筛选
在系统筛选中，体外实验比体内实验用得多，系统筛选包括随机筛选和彻底筛选。 a 随机筛选(Random Screening)与偶然发现 随机筛选 又称普筛，是利用特定的药理学模型评价大量化合物的方法，有时也称为广泛筛选 定向筛选 在普筛的基础上，再以特异性的生物活性为指标，针对先导化合物优化研究的
抗菌磺胺药可产生利尿作用，作用很小，但通过大量的衍生物进行结构改造，最终抛弃 磺胺骨架，得到系列利尿药，碳酸肝酶抑制剂如乙酰唑胺（第一代），氯噻嗪（第二代）
磺基脲的降血糖作用
20世纪40年代利用磺胺异噻唑治疗伤寒时发现该药导致急性或持久性血糖降低，后来 从磺胺类衍生物开始合成万余种化合物，终于找到对糖尿病有效的格列吡嗪、格列波脲等
第一节 先导化合物的发现
1.1 先导化合物（Lead Compound）
定义 先导化合物是一类虽然在治疗方面具有合乎要求的性质，但要 么活性不是很高，要么具有某些毒副作用等不足之处，因而不能直 接用于临床的化合物，以其作为新药设计的起始点，通过设计改造 加强其有用的性质，剔除或减弱不适合的副作用可能得到的新的化 合物。
O O OH N N N F N O O S
CH3
诺氟沙星（喹诺酮类抗菌剂）
氟司喹南（血管扩张剂）
通过修饰发现新的药理作用
b 治疗关节炎的含金药物 含金药物（如金硫葡糖，20年代）最早用于治疗微生物感染，意外发 现可减轻关节炎患者的症状。通过机理研究，终于在1985年上市了第一个 口服的治疗关节炎的含金药物金诺芬。
H N N 西咪替丁 H N H N NO2 H N CN 雷尼替丁 H N H N NO2 NO2 N O S N H N H
N N H
S
先导化合物的优化..
合， –如氨基酸、核苷酸、单糖等。
得到大量具有结构多样性的特征分子。 被称“非合理药物设计”。
–（Irrational Drug Design） –其研究策略完全不同于合理药物设计。
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 （ combinational chemistry and high throughput screening）
点。
先导化合物往往因为活性太小，选择性不高，或药代动
力学性质不好，不能作为新药开发。
先导化合物的发现 （Lead Discovery）
1
从天然产物得到先导化合物
2
以现有药物作为先导化合物
用活性内源性物质作先导化合物 利用组合化学和高通量筛选得到 利用计算机进行靶向筛选得到
3
4
5
一、从天然产物得到先导化合物 （from natural product sources）
成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电 子等排体。
（1）一价电子等排体
卤素和XHn基团，X=C、N、O、S （2）二价电子等排体 R-O-R'、R-NH-R'、R-CH2-R'、R-Si-R' （3）三价电子等排体 -N=、-CH= （4）四价电子等排体 =C=、=N=、=P=
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 （ combinational chemistry and high throughput screening）
几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法：
• 小量平行合成
• 化合物的混合物的合成
组合化学（Combinational Chemistry）
高通量筛选 High Throughput Screen (HTS)
得到大量具有结构多样性的特征分子。 被称“非合理药物设计”。
–（Irrational Drug Design） –其研究策略完全不同于合理药物设计。
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 （ combinational chemistry and high throughput screening）
点。
先导化合物往往因为活性太小，选择性不高，或药代动
力学性质不好，不能作为新药开发。
先导化合物的发现 （Lead Discovery）
1
从天然产物得到先导化合物
2
以现有药物作为先导化合物
用活性内源性物质作先导化合物 利用组合化学和高通量筛选得到 利用计算机进行靶向筛选得到
3
4
5
一、从天然产物得到先导化合物 （from natural product sources）
成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电 子等排体。
（1）一价电子等排体
卤素和XHn基团，X=C、N、O、S （2）二价电子等排体 R-O-R'、R-NH-R'、R-CH2-R'、R-Si-R' （3）三价电子等排体 -N=、-CH= （4）四价电子等排体 =C=、=N=、=P=
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 （ combinational chemistry and high throughput screening）
几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法：
• 小量平行合成
• 化合物的混合物的合成
组合化学（Combinational Chemistry）
高通量筛选 High Throughput Screen (HTS)
先导化合物的结构优化
末端含有阳离子取代基化合物
4
单烷基衍生物
烷基链长短和分枝的变化 R-X →R-(CH2)-X→ …→ R-(CH2)n-X
降阿朴吗啡
去甲肾上腺素
5
环烷基化合物
血管紧张转化酶ACE抑制剂 依那普利拉类
6
含有双官能团的直链化合物
X-(CH2)n-Y→ X-(CH2)n+1-Y
抗凝血药 N－咪唑烷基－噻吩－5羧基酰胺类
环结构变换
开环
雌二醇
阿仑雌酚
扩环
喜树碱
高喜树碱
10
环结构变换
苯并化合物裂解
环体系的重新组合
11
环结构变换
环裂解
12
局部修饰－构象限制
生物利用度与可旋转键数目有关，一般小于10个。
诺氟沙星
氧氟沙星
4-DAMP
螺－4-DAMP
13
局部修饰手性（构型）变换典生物电子等排体
-CH3、-NH2 、-OH、-SH 一价基团：卤素、
二价基团：-O-
、 -NH- 、-CH2 三价基团： - CH＝ 、-NH ＝ 四价基团: ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝。 N 环电子等排体： S O
17
18
-CH2-代替-S - 的例子
头孢噻啶
X=S
头孢克洛 X=S 氯头孢 X=CH2
吗啡
吗啡喃类
苯并吗啡烷类
哌替啶
23
结构拼合
结构拼合是指将两个药物分子或药效团通过共 价键连接设计新药的方法，此方法得到的药称为 孪生药。
分类
同分子孪生药 异分子孪生药
4
单烷基衍生物
烷基链长短和分枝的变化 R-X →R-(CH2)-X→ …→ R-(CH2)n-X
降阿朴吗啡
去甲肾上腺素
5
环烷基化合物
血管紧张转化酶ACE抑制剂 依那普利拉类
6
含有双官能团的直链化合物
X-(CH2)n-Y→ X-(CH2)n+1-Y
抗凝血药 N－咪唑烷基－噻吩－5羧基酰胺类
环结构变换
开环
雌二醇
阿仑雌酚
扩环
喜树碱
高喜树碱
10
环结构变换
苯并化合物裂解
环体系的重新组合
11
环结构变换
环裂解
12
局部修饰－构象限制
生物利用度与可旋转键数目有关，一般小于10个。
诺氟沙星
氧氟沙星
4-DAMP
螺－4-DAMP
13
局部修饰手性（构型）变换典生物电子等排体
-CH3、-NH2 、-OH、-SH 一价基团：卤素、
二价基团：-O-
、 -NH- 、-CH2 三价基团： - CH＝ 、-NH ＝ 四价基团: ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝。 N 环电子等排体： S O
17
18
-CH2-代替-S - 的例子
头孢噻啶
X=S
头孢克洛 X=S 氯头孢 X=CH2
吗啡
吗啡喃类
苯并吗啡烷类
哌替啶
23
结构拼合
结构拼合是指将两个药物分子或药效团通过共 价键连接设计新药的方法，此方法得到的药称为 孪生药。
分类
同分子孪生药 异分子孪生药
先导化合物结构优化策略PPT课件
-
26
• 化合物16是Lundbeck公司与中国科学院上海药物研究所通 过高通量筛选获得的GPR139激动剂,该化合物B/P仅为0.03。 采用生物电子等排策略,引入亚甲基替换胺基,减少氢键供 体数目,同时规避了易被P-糖蛋白识别的脲结构,得到衍生 物17,其B/P值升高到2.8,是化合物16的93倍。
I期研究中。
-
20
• 化合物(S)-8(RG1678)是Roche公司报道的第一个选择性 GlyT1抑制剂,用于精神分裂症的治疗。向化合物5引入氟 后,化合物6的脂溶性及脑通透性均有一定的提高,其cLogP 由3.92提高至4.13,B/P由1.10提升至1.15。引入极性的吡 啶环时,化合物7的脂溶性下降,cLogP由3.92降为2.82,B/P 由1.10降低至0.2;然而,再次引入脂溶性的氟原子,获得了 活性和脑通透性质均更好的化合 物8。目前,化合物(S)-8已经进 入临床II期研究,用于精神分裂 症的治疗。
-
13
-
14
• 另外,还可以使用离体的脑血管和内皮细胞进行测定,如小 牛脑毛细血管内皮细胞(BMEC)模型等。这些方法较体内测 定模型省时省力,且保留了酶和转运体等特征;但在体外培 养的过程中,转运体表达会逐渐降低,且实验条件缺乏整体 的神经−体液调节机制。
-
15
3.3体内测定模型
• 体内测定模型可以提供准确的数据,但是也存在筛选方法 相对昂贵、操作繁琐且不能实现高通量筛选等缺点。常用 的体内测定模型有体内药动学测试、脑摄取指数、原位脑 灌注、静脉注射法、定量自动射线照相法、脑微透析法、 脑脊液测定法、正电子成像法和核磁共振成像法等。
-
18
4.1针对被动扩散的改造策略
• 4.1.1增加脂溶性 • 研究表明,脂溶性高的化合物更易透过血脑屏障,且能较快
先导化合物 PPT
2、天然活性物质
青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化 合物，具有强效抗疟作用。
经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭 作用。二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针 静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。
O O
O O
O
青蒿素
O O
O O
OH
二氢青蒿素
O O
短叶紫杉生长极其缓慢且不易繁殖，一棵直径22厘米高度9米的树大约125年 老，其树皮极薄，只有大约0.3到0.6厘米厚，这样的一棵树可以得到大约2千克 树皮。 紫杉醇必须从新鲜砍伐剥取的树皮中提取。从砍伐树木，收集紫杉树皮到 分离萃取 出紫杉醇，费时费力且费钱。30吨干树皮可以得到大约100克紫杉醇， 花费大约150 万美元。
H
Cl
E pibatidine
N
CHO
S
CH3 NH+
S
CH3
N ereistoxin
S NH
N ithiazin N O 2
NH+ N
N
N 烟 碱 （ 1）
N i c o t i n e 很早就被人们HN用2 +作杀
虫剂，对人类高毒， 活性低，成本高
N
N N 烟 碱 （ 1）
S S
Cl
N
H
H
NN 烟 碱 （ 1）
O O
OMe
蒿甲醚
O O
O O
COCH2CH2CO O H
青蒿素琥珀酸酯
2015年诺贝尔生理学医学奖
• 阿维菌素 • 青蒿素
拟除虫菊酯类杀虫剂
H
酸部分
H H
COO
酯桥
O