先导化合物的结构优化
先导化合物优化的目标
先导化合物优化的目标先导化合物优化是一项重要的研究领域，它旨在通过改进合成方法、优化分子结构和提高性能来开发更高效、更可持续的化合物。
本文将探讨先导化合物优化的目标，并讨论其在不同领域的应用。
一、提高合成方法：先导化合物的优化首先要关注的是合成方法的改进。
通过使用更高效的催化剂、反应条件和反应步骤，可以大大提高产率和选择性，从而减少废物的生成。
此外，优化合成方法还可以缩短合成时间，降低成本，并提高可扩展性。
二、优化分子结构：分子结构的优化是先导化合物优化的另一个重要目标。
通过调整化合物的结构，可以改变其物理化学性质，如溶解度、稳定性和活性。
这些优化可以通过计算化学方法、合成策略和结构活性关系的研究来实现。
优化后的分子结构可以提高先导化合物的药理活性、膜通透性和生物利用度，从而提高药物疗效。
三、提高性能：除了优化合成方法和分子结构，先导化合物优化还致力于提高化合物的性能。
这包括改善化合物的物理性质、化学稳定性和生物活性。
例如，在材料科学领域，通过调整材料的晶体结构、形貌和组分，可以提高材料的导电性、热稳定性和力学性能。
在能源领域，通过改进催化剂的活性和选择性，可以提高能源转换过程的效率。
四、应用领域：先导化合物优化在多个领域都有广泛的应用。
在药物研发中，优化先导化合物可以提高药物的治疗效果、减少副作用，并增加药物的可用性。
在材料科学中，通过优化化合物的结构和性能，可以开发出更高效、更环保的材料，用于节能和环境保护。
在能源领域，优化先导化合物可以提高能源转换效率，实现可持续的能源供应。
总结：先导化合物优化的目标是通过改进合成方法、优化分子结构和提高性能来开发更高效、更可持续的化合物。
这一研究领域在药物研发、材料科学和能源领域都有广泛的应用。
通过优化先导化合物，我们可以开发出更安全、更高效的药物，生产更环保、更高性能的材料，实现可持续的能源转换。
先导化合物优化的研究将继续推动科学技术的发展，并为解决全球面临的挑战提供新的解决方案。
先导化合物优化方法
先导化合物优化方法首先，了解作用机制是优化的基础。
通过深入研究药物与靶点的结构互动信息，确定药物的作用模式和关键结构，为后续的优化工作提供指导。
其次，结构修饰是先导化合物优化的核心工作。
常用的结构修饰方法包括：1.同系物合成法：通过合成同系物，对比其药物活性，寻找结构-活性关系，从而确定优化方向。
2.结构异构体设计法：通过合成化合物的异构体，改变化合物的构象或立体结构，探索活性片段的空间取向，以获得更好的活性。
3.反应活性关系法：通过合成不同反应活性的化合物，分析其药物活性和反应活性之间的关系，寻找新的活性片段和合适的反应类型。
4.构效关系法：通过小分子片段的添加、删除和改变，探索结构与活性之间的关系，为优化提供方向。
接下来，属性优化是先导化合物优化的重要目标。
属性优化主要包括药物活性、药代动力学性质和毒理学性质的优化。
1.药物活性优化：通过结构修饰，寻找更好的结构-活性关系，加强与靶点的相互作用，提高药物的选择性和亲和性。
2.药代动力学性质优化：包括溶解度、渗透性、代谢稳定性、药物输送以及血浆半衰期等。
合理设计化合物的化学结构，可通过改变官能团、阻隔基团和杂环结构等方式进行优化。
3.毒理学性质优化：提前预测毒性和副作用可能性，通过减少毒性团以及提高化合物的选择性和安全性来进行优化。
此外，信息学方法在先导化合物优化中发挥了重要作用。
1.虚拟筛选：通过计算机模拟和结构基于药物设计等方法，从大量化合物数据库中筛选出具有潜在活性的化合物。
2.药代动力学预测：通过计算机模拟和机器学习等方法，预测化合物的药代动力学性质，从而指导优化设计。
3.毒性预测：通过计算机模拟和结构-活性模型，预测化合物的毒性和副作用，以此指导优化设计。
最后，先导化合物的优化是一个循环迭代的过程。
优化的过程需要不断地进行药物活性评价、药代动力学评价与毒理学评价，根据评价结果不断地进行结构修饰，直到达到预期的药物性质。
综上所述，先导化合物的优化方法主要包括结构修饰、属性优化以及信息学方法的应用。
先导化合物的主要优化方法,并举例
先导化合物的主要优化方法,并举例先导化合物是指在药物研发过程中，通过合成化学方法合成的具有一定生物活性的化合物。
优化先导化合物是为了改善其药物活性、选择性、溶解度、药代动力学性质等，以提高药物的疗效和药物性质。
下面将介绍先导化合物的主要优化方法，并举例说明。
1. 结构修饰结构修饰是指对先导化合物的结构进行改变，以改善其药物活性。
常用的结构修饰方法包括：引入不同基团、改变取代位置、修改官能团等。
例如，对于抗癌药物培美曲塞（Paclitaxel），通过引入新的侧链基团，可以获得更高的抗肿瘤活性。
2. 取代基优化取代基优化是指对先导化合物的取代基进行优化，以改善其药物活性和选择性。
常用的取代基优化方法包括：改变取代基的大小、电子性质、立体构型等。
例如，对于抗菌药物头孢菌素（Cephalosporin），通过在母核上引入不同的侧链取代基，可以调节其抗菌谱和抗菌活性。
3. 构效关系研究构效关系研究是指通过对先导化合物的结构与活性之间的关系进行研究，揭示其结构-活性关系，从而指导优化设计。
常用的构效关系研究方法包括：定量构效关系（QSAR）分析、结构活性关系（SAR）分析等。
例如，通过对一系列类似结构的化合物进行活性测试和结构分析，可以发现影响药物活性的关键结构特征，并据此进行优化设计。
4. 合成路径优化合成路径优化是指对先导化合物的合成路径进行优化，以提高合成效率和产率。
常用的合成路径优化方法包括：改变反应条件、改进反应步骤、优化中间体合成等。
例如，对于抗糖尿病药物二甲双胍（Metformin），通过优化合成路径，可以提高产率和减少副反应产物的生成。
5. 药代动力学性质优化药代动力学性质优化是指对先导化合物的药代动力学性质进行优化，以改善其在体内的吸收、分布、代谢和排泄等性质。
常用的药代动力学性质优化方法包括：改变化合物的脂溶性、酸碱性、稳定性等。
例如，对于抗高血压药物洛活新（Losartan），通过对其药代动力学性质的优化，可以提高其生物利用度和药效持久性。
先导化合物的优化方法
先导化合物的优化方法
先导化合物是指在药物研发过程中，通过对目标蛋白的结构和功能进行分析，设计出具有一定活性的化合物。
这些化合物可以作为药物研发的起点，通过优化和改良，最终得到具有良好药效和安全性的药物。
因此，先导化合物的优化方法对于药物研发具有重要意义。
1. 结构优化
结构优化是指通过对先导化合物的结构进行改良，提高其药效和选择性。
这一过程需要结合药物的靶点结构和药效评价结果，进行有针对性的改良。
例如，可以通过引入不同的官能团、改变分子的立体构型等方式，优化先导化合物的结构。
2. 代谢稳定性优化
药物在体内的代谢稳定性是影响其药效和毒副作用的重要因素。
因此，对于先导化合物的代谢稳定性进行优化也是非常重要的。
可以通过改变分子的亲水性、引入稳定性官能团等方式，提高先导化合物的代谢稳定性。
3. 药物动力学优化
药物动力学是指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
对于先导化合物的药物动力学进行优化，可以提高其在体内的药效和安全性。
例如，可以通过改变分子的亲脂性、分子量等方式，优化
先导化合物的药物动力学性质。
4. 毒副作用优化
药物的毒副作用是影响其临床应用的重要因素。
因此，对于先导化合物的毒副作用进行优化也是非常重要的。
可以通过改变分子的结构、引入选择性官能团等方式，降低先导化合物的毒副作用。
先导化合物的优化方法是药物研发过程中不可或缺的一部分。
通过有针对性的优化，可以提高先导化合物的药效和安全性，为药物研发提供有力支持。
先导化合物的发现及优化方法
先导化合物的发现及优化方法
先导化合物是一种新型的化合物，具有潜在的生物活性和药理效果。
在新药研发过程中，先导化合物的发现和优化十分重要。
下面将介绍
先导化合物的发现方法和优化方法。
发现方法：
1.虚拟筛选
通过计算机模拟和化学信息学技术，在化合物库中筛选出具有潜在活
性的化合物，再进行实验验证。
2.天然产物
从微生物、植物等自然资源中提取化合物，并筛选具有潜在活性的化
合物。
3.组合成果
通过分子组合技术结合已知的化合物结构，生成具有潜在活性的新化
合物。
优化方法：
1.结构优化
通过对先导化合物的分子结构进行优化，得到具有更强生物活性的化
合物。
常用方法包括同源拟合、构象二分法等。
2.药代优化
针对先导化合物在体内代谢和药动学特性不佳的问题，通过合理的结构修饰，优化其药代动力学特性，提高生物利用度和药效。
3.组合优化
通过将先导化合物和已知的药物结合，生成具有更强药效的新药物。
常用的组合优化方法包括基于结构（例如连通法、限制法等）和基于功能（例如对称性分析法、对应分析法等）的方法。
总之，先导化合物的发现和优化是新药研发中不可或缺的重要步骤。
上述方法不仅可以为新药研发提供有力的支持，也有助于加速新药研发过程，促进药物科技的进一步发展。
先导化合物优化方法
先导化合物优化方法引言：先导化合物（lead compound）是指在药物研究中具有一定活性和选择性的化合物，通常是从天然产物或高通量筛选中获得的。
优化先导化合物是药物研发过程中的关键步骤，旨在提高化合物的活性、选择性、溶解度和药代动力学性质，为后续临床试验提供更好的候选药物。
本文将介绍先导化合物优化的几种常用方法。
一、结构活性关系（SAR）分析SAR分析是通过研究结构与活性之间的关系，找到关键的结构要素和活性基团，从而指导化合物的优化。
首先，收集化合物的结构与活性数据，并进行统计分析，找出结构与活性之间的相关性。
然后，根据SAR结果，设计和合成一系列结构类似但有所改变的新化合物，进一步验证和优化SAR模型。
二、构效关系（QSAR）研究QSAR分析是基于化学结构和活性数据建立定量关系模型，用于预测未知化合物的活性。
通过收集一定数量的化合物结构和活性数据，利用数学方法建立QSAR模型，可以帮助研究人员预测化合物的活性，并指导化合物的优化设计。
常用的QSAR方法包括线性回归、神经网络、支持向量机等。
三、计算机辅助药物设计（CADD）CADD是利用计算机技术辅助进行药物设计和优化的方法。
通过分子模拟、分子对接、虚拟筛选等技术，可以快速评估化合物的活性、选择性和药代动力学性质，节省时间和成本。
CADD方法可以帮助研究人员在大量候选化合物中快速筛选，优化先导化合物的结构和性能。
四、合理药物设计合理药物设计是基于对药物靶点的深入理解，设计和合成具有高活性和选择性的化合物。
通过结构生物学研究，可以获得靶点的三维结构信息，进而利用分子对接和药物设计软件，设计和优化合适的药物分子。
合理药物设计可以提高化合物与靶点的亲和力，从而增强活性和选择性。
五、多参数优化除了单一的活性优化，还需要考虑化合物的多种性质，如溶解度、药代动力学性质、毒性等。
多参数优化方法综合考虑了这些性质的权衡，通过调整化合物的结构和性质，找到最佳的平衡点。
先导化合物结构优化策略
先导化合物结构优化策略
先导化合物结构优化策略有以下几个方面：
1. 分子对接：通过分子对接技术，将先导化合物与目标蛋白进行结合，并预测其结合能力和空间构型，从而指导优化化合物结构。
2. 三维药效团：通过分子比对和构效关系分析，确定化合物中的三维药效团，以便优化药物分子的结构和活性。
3. 模拟计算：使用分子动力学模拟等计算方法，模拟化合物的构象变化、溶解度、通过血脑屏障能力等关键性质，为优化策略提供理论指导。
4. 合理化修饰：根据化合物的结构与活性、代谢稳定性、药性等信息，进行合理的修饰，例如引入不同官能团、调整立体化学等，以提高结构的合适性。
5. 比较法优化：通过选择和比较一系列结构相似的化合物，分析其活性与构效关系，找出优化的方向和策略。
6. 强化化学空间库：通过扩充化学空间库，引入多样化的化合物结构，从中发现新的药物骨架和活性基团，为后续的结构优化提供更多选择。
7. 快速筛选系统：利用高通量筛选技术，快速评估化合物的活性和药性，辅助筛选和优化合适的化合物结构。
以上是一些常见的先导化合物结构优化策略，具体的优化策略要根据具体的化合物结构和药物设计的需求来确定。
先导化合物的一般优化方法
先导化合物的一般优化方法
优化有机合成反应是有机合成领域的一个重要研究领域，主要是提高有机化学反应的效率和安全性。
先导化合物是有机合成反应中重要的一环，优化先导化合物也是获得高效活性反应的关键步骤之
优化先导化合物的方法主要分为物理改性法和化学改性法两大类。
物理改性法是指改变先导化合物的物理性质，如熔点、沸点、溶解度等，使其在合成反应过程中更容易操作，以提高反应效率。
常见的物理改性技术有超临界流体预处理法、液体凝胶法、离子液体法、均相微量热法等。
化学改性法是指改变先导化合物的化学结构，以改善其合成性能和活性。
一般而言，该方法主要包括脱水缩合法、氧化变换法、还原变换法、改性催化剂法、改性双键法等。
例如，利用脱水缩合法将羟基和氮原子收缩为环状结构，可以提高先导化合物的稳定性，从而实现反应效率的提高。
先导化合物的优化策略
先导化合物的优化策略先导化合物往往因作用强度弱、药代性质不合理和不可忽视的副作用而不能直接临床使用，需要对先导化合物进行合理的结构修饰，才能得到有价值的新药，这种过程称为先导化合物的优化。
优化后的结构往往具有更理想的理化性质，或者具有更良好的药代动力学性质，或者提高了生物利用度，或者选择性强而毒副作用减弱。
先导化合物的优化是在保留药效基团主体结构的基础上进行结构改造。
优化的方法主要有生物电子等排、前药、软药、硬药和孪药等。
生物电子等排1951年，弗里德曼提出了生物电子等排体的概念，经典的生物电子等排体是指一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。
1970年，伯格等进一步扩大了这个定义：生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布，并由此表现出相似的物理性质(如疏水性)，对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。
药物设计中常用的生物电子等排体如表1所示。
采用生物电子等排体替换法优化得到的新化合物往往会与先导化合物具有类似的或具有相反的生物活性。
基于生物电子等排原理进行结构衍生化的实例很多，如普鲁卡因是一种常用的局部麻醉药，将其中的酯基用二价生物电子等排方法替换成酰胺基团，得到普鲁卡因胺。
后者的局部麻醉活性虽然仅为前者的1/100，但由于不受酯酶催化水解而稳定性增加，故普鲁卡因胺可以口服给药，维持时间为3h，而普鲁卡因注射给药维持时间为30-45min(图1)。
图1. 普鲁卡因与普鲁卡因胺氯氮平是广谱的抗精神病药，尤其适用于难治疗的精神分裂症，但会导致粒细胞减少、长期使用会成瘾等缺点。
将氯氮平结构中的一个稠合苯环用噻吩环替代，得到奥氮平。
奥氮平对精神病有广泛的疗效，只选择性地减少中脑边缘系统的多巴胺神经元活动，所以几乎没有锥体外系副作用，适用于各种精神分裂症(图2)。
图2. 氯氮平与奥氮平表1. 药物设计中常用的生物电子等排体前药前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指将活性药物(原药)与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体，即前体药物。
先导化合物结构优化策略通过化学修饰改善水溶性
-3.0
4.6 -1.2 1.92 3.02
ca
k 葡甲胺 氨基三 丁醇 zn
6.9
6.3 2.9 1.7 1.2
12.9
16.0 8.03 8.02 8.96
乙酸
磷酸
3.3
2.7
4.76
2.15
mg
二乙胺
1.2
0.6
11.4
10.9
普鲁卡因成盐的溶解性和稳定性分析
药物普鲁卡因的各种盐型的溶解度、饱和溶液pH值和稳定性等 性质
溶解度 结晶性
19.95 16.68 3.29
吸湿性
无
吸湿 形成 多水 合物
吸湿 形成 多水 合物
2.引入极性基团
01
增加化合物的水 合作用，促进溶 解的热力学过程
03
直链或环状含N、 O原子的基团：胺 类、醇类、吗啉、 环状的哌嗪
02
离子化过程可以 提供额外的能量， 促进溶解
04
不影响其他指标
Rilpivirine的水溶性改造
一类Src/Abl双重抑制剂抑制剂的酰胺前药策略
水溶性聚合物前药
聚乙二醇（ PEG）常被用作水溶性聚合物载体参与前药设计。 紫杉醇本身溶解性仅有0.03 mg/mL，在它的2’位引入不同 分子量的聚乙二醇片段后得到化合物16a-16c，水溶性均有 了上万倍的提升。
5.特殊策略
舒林酸是非甾体抗炎药，水溶性仅为0.15 mg/mL。将硫醚基 团替换为极性更大的亚砜基团后，前药的水溶性提高了20倍。 前药在体内还原酶系的催化下发生还原反应成为原药。 卡马西平是一个强效的镇痛和抗癫痫药物，但溶解度仅有 120 µg/mL。将半胱胺引入分子中制成前药（溶解度大于 100 mg/mL），可利用与人体内的谷胱甘肽（GSH）的作用脱 去半胱胺释放原药。
先导化合物优化的方法
先导化合物优化的方法
先导化合物进行结构改造以期获得疗效好、毒副作用小的新化合物的过程称为先导优化。
（1）电子等排体：经典的生物电子等排体口服降血糖药氨磺丁脲的NH2被其生物电子等排体CH3或Cl取代，分别得到甲苯磺丁脲和氯磺丁脲，两者具有更长的生物半衰期，并降低了毒性；非经典的生物电子等排体如多巴胺分子中所含的扁平型氢键，儿茶酚环可用苯并咪唑环替换，基本保留了多巴胺激动活性。
（2）药物潜伏化，通过改善药代性质来优化先导物，潜伏化药物是把有活性的药物（原药）转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用生成原药，发挥药理作用，例如头孢菌素类的头孢美唑分子中的羧基成新戊酰氧甲基酯，提高了口服吸收率，改善了生物利用度。
维生素D3是人体骨骼和牙齿发育不可缺少的外源性物质，为了呈现生物作用，在肝脏微粒体作用下氧化引入羟基，生成生物活性的1α，25-OH-维生素D3化合物，所以维生素D3可认为是生物前体。
（3）结构拼合，两种不同分子或片段经共价键结合成一个分子，希望将作用相同或不同的两种分子连结在一起，增强或者产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。
如抗肿瘤药雌莫司汀是雌二醇与氮芥以酯键结合。
（4）软药，特点是本身具有活性，在体内产生药理作用后可按预知方式（如酶水解）和可控速率（如改变分子结构上的基团）经一步代谢转化成无活性的产物，不仅缩短了药物在体内的过程，而且避
免了有毒的活化中间体的形成，使毒性和活性得以分开，提高了治疗指数。
例如醋酸氢化可的松是肾上腺皮质激素，局部用药时能导致体内局部浓度过高，引起严重副反应，3-螺噻唑衍生物活性是氢化可的松的4倍，毒性降低了40%左右，使活性与毒性较好的分开。
先导化合物优化方法
先导化合物优化方法
先导化合物是一类具有高度不确定性的化学物质,它们在合成药物、新材料、生物分子等领域具有广泛的应用。
然而,由于先导化合物的结构和性质往往非常复杂,因此开发高效、可靠的方法来优化先导化合物的结构是一个挑战性的问题。
近年来,随着计算机辅助设计和分析技术的发展,优化先导化合物的方法得到了越来越广泛的应用。
其中,基于分子模拟和分子动力学模拟的方法已经成为优化先导化合物结构的主要方法之一。
分子模拟和分子动力学模拟是一种基于分子运动规律的计算方法,可以用来模拟分子的相互作用和动力学行为。
通过模拟分子的相互作用,可以得到先导化合物分子的运动轨迹和能量状态,进而优化先导化合物的结构。
基于分子模拟和分子动力学模拟的优化方法可以分为以下几个主要步骤: 1.建立分子模拟模型:首先需要建立分子模拟模型,包括选择合适的模型参数、建立分子的几何形状和能量状态等。
2.搜索空间:建立好模型后,需要对搜索空间进行优化,以找到最优的先导化合物结构。
搜索空间通常包括已知结构的先导化合物、分子模拟模型的参数空间以及基于统计力学和量子力学的理论模型。
3.优化方法:根据不同的优化方法,可以对搜索空间进行优化。
常用的优化方法包括局部搜索、全局搜索、遗传算法和粒子群算法等。
4.结果验证:优化后的结构需要验证是否有效,通常采用实验方法进行验证。
基于分子模拟和分子动力学模拟的优化方法已经成为优化先导化合物结构的主要方法之一。
这些方法不仅可以优化先导化合物的结构,还可以预测新的先导化合物结构,为药物设计和创新提供了重要的支持。
简述先导化合物优化的目标及总体原则
简述先导化合物优化的目标及总体原则
先导化合物优化的目标是通过设计制备具有高活性、高选择性和高发光响应的先导化合物，以提高先导材料的性能和功能，实现更高的应用效果。
先导化合物优化的总体原则有以下几点：
一、保证化学稳定性：先导合物的结构要合理，能够有效避免反应发生不稳定反应，尽量降低复杂性，避免易受热、易溶剂和离子助剂的影响，以确保先导合物的稳定性。
二、保证合成可行性：先导材料的合成必须简单快捷，尽量减少反应步骤，减少副反应，尽量使正确率高，以确保先导材料的可行性。
三、保证性能可靠：先导化合物在应用时，其发光、活性和耐受性等性能必须稳定可靠，不受外界因素影响，以确保先导化合物的可靠性。
四、保证合成经济性：先导材料的合成要尽量采用市场上容易获得的廉价原料，尽量减低合成成本，以确保先导材料的经济性。
先导化合物的结构优化
4
单烷基衍生物
烷基链长短和分枝的变化 R-X →R-(CH2)-X→ …→ R-(CH2)n-X
降阿朴吗啡
去甲肾上腺素
5
环烷基化合物
血管紧张转化酶ACE抑制剂 依那普利拉类
6
含有双官能团的直链化合物
X-(CH2)n-Y→ X-(CH2)n+1-Y
抗凝血药 N－咪唑烷基－噻吩－5羧基酰胺类
环结构变换
开环
雌二醇
阿仑雌酚
扩环
喜树碱
高喜树碱
10
环结构变换
苯并化合物裂解
环体系的重新组合
11
环结构变换
环裂解
12
局部修饰－构象限制
生物利用度与可旋转键数目有关，一般小于10个。
诺氟沙星
氧氟沙星
4-DAMP
螺－4-DAMP
13
局部修饰手性（构型）变换典生物电子等排体
-CH3、-NH2 、-OH、-SH 一价基团：卤素、
二价基团：-O-
、 -NH- 、-CH2 三价基团： - CH＝ 、-NH ＝ 四价基团: ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝。 N 环电子等排体： S O
17
18
-CH2-代替-S - 的例子
头孢噻啶
X=S
头孢克洛 X=S 氯头孢 X=CH2
吗啡
吗啡喃类
苯并吗啡烷类
哌替啶
23
结构拼合
结构拼合是指将两个药物分子或药效团通过共 价键连接设计新药的方法，此方法得到的药称为 孪生药。
分类
同分子孪生药 异分子孪生药
先导化合物结构优化策略PPT课件
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26
• 化合物16是Lundbeck公司与中国科学院上海药物研究所通 过高通量筛选获得的GPR139激动剂,该化合物B/P仅为0.03。 采用生物电子等排策略,引入亚甲基替换胺基,减少氢键供 体数目,同时规避了易被P-糖蛋白识别的脲结构,得到衍生 物17,其B/P值升高到2.8,是化合物16的93倍。
I期研究中。
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20
• 化合物(S)-8(RG1678)是Roche公司报道的第一个选择性 GlyT1抑制剂,用于精神分裂症的治疗。向化合物5引入氟 后,化合物6的脂溶性及脑通透性均有一定的提高,其cLogP 由3.92提高至4.13,B/P由1.10提升至1.15。引入极性的吡 啶环时,化合物7的脂溶性下降,cLogP由3.92降为2.82,B/P 由1.10降低至0.2;然而,再次引入脂溶性的氟原子,获得了 活性和脑通透性质均更好的化合 物8。目前,化合物(S)-8已经进 入临床II期研究,用于精神分裂 症的治疗。
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13
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14
• 另外,还可以使用离体的脑血管和内皮细胞进行测定,如小 牛脑毛细血管内皮细胞(BMEC)模型等。这些方法较体内测 定模型省时省力,且保留了酶和转运体等特征;但在体外培 养的过程中,转运体表达会逐渐降低,且实验条件缺乏整体 的神经−体液调节机制。
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15
3.3体内测定模型
• 体内测定模型可以提供准确的数据,但是也存在筛选方法 相对昂贵、操作繁琐且不能实现高通量筛选等缺点。常用 的体内测定模型有体内药动学测试、脑摄取指数、原位脑 灌注、静脉注射法、定量自动射线照相法、脑微透析法、 脑脊液测定法、正电子成像法和核磁共振成像法等。
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18
4.1针对被动扩散的改造策略
• 4.1.1增加脂溶性 • 研究表明,脂溶性高的化合物更易透过血脑屏障,且能较快
4先导化合物的优化和结构修饰药物化学
4先导化合物的优化和结构修饰药物化学先导化合物是指在新药研发过程中，通过构建与目标靶点相互作用的化合物库筛选得到的具有一定生物活性的化合物。
优化和结构修饰是指对先导化合物在活性、选择性、药物性质等方面进行进一步研发，以提高其药理学效应和药代动力学性质。
本文将以四个典型的例子为基础，阐述先导化合物优化和结构修饰的相关内容。
第一个例子是对利帕韦林的优化和结构修饰。
利帕韦林是一种用于治疗HCV感染的直接作用抗病毒药物。
该化合物作为HCVNS5BRNA依赖性RNA聚合酶的非核苷酸类抑制剂，可以阻断HCV的复制过程。
然而，利帕韦林的口服生物利用度低，半衰期短，需要剂量高，且易发生耐药性。
为了改善其药物性质，研究人员进行了一系列的优化工作。
其中一项关键的结构修饰是引入酮基，通过增加化合物与血浆蛋白的结合能力以延长药物体内半衰期，提高药物的生物利用度和药代动力学性质。
第二个例子是费洛司布敏的优化和结构修饰。
费洛司布敏是一种选择性磷酸胆碱酯酶（AChE）抑制剂，广泛应用于阿尔茨海默病的治疗。
然而，费洛司布敏的肾脏代谢和泵运输限制了其药物代谢和排泄。
为了改善其药物性质，研究人员设计合成了一系列的代谢可逆修饰半胱氨酸骨架的化合物。
这些化合物通过增强与AChE的结合能力，提高了抑制AChE的选择性，同时降低了与草酰胆碱酯酶（BuChE）的亲和力，从而减轻了不良反应。
第三个例子是培美曲塞的优化和结构修饰。
培美曲塞是一种选择性5-HT3受体拮抗剂，用于治疗化疗引起的恶心和呕吐。
然而，培美曲塞的溶解度低，生物利用度不佳，且易引起心律失常。
为了改善其水溶性和药物性质，研究人员通过优化分子结构，引入不同功能团来调节其物化性质。
例如，将片段化合物与多个氨基酸残基连接，可以增加其溶解度和活性。
此外，引入二芳基乙氧基基团可以减少与心肌钠通道的相互作用，从而减轻不良反应。
最后一个例子是拉帕替尼的优化和结构修饰。
拉帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶（c-Met）抑制剂，用于治疗肺癌。
先导化合物优化的目标
先导化合物优化的目标引言：先导化合物是指在药物研发过程中，通过合理设计和优化的化合物，作为进一步研究和发展的起点。
先导化合物优化是药物研发过程中至关重要的一步，旨在提高药物的活性、选择性、药代动力学性质和安全性。
本文将探讨先导化合物优化的目标，并介绍一些常见的优化策略。
一、提高药物活性：1. 结构优化：通过调整化合物的结构，改变其在靶点上的作用方式，从而提高药物的活性。
例如，引入新的官能团、改变芳香环的取代基或构建新的立体中心。
2. 优化药物与靶点的相互作用：通过分子对接、结构活性关系（SAR）等方法，研究药物与靶点之间的相互作用，找到最佳的结合方式，提高药物的活性。
二、提高药物选择性：1. 优化分子结构：通过调整分子结构，改变药物在不同靶点上的结合方式，降低对非靶点的亲和力，提高药物的选择性。
2. 引入选择性基团：通过引入特定的基团，增加药物与靶点之间的特异性相互作用，提高药物的选择性。
三、改善药代动力学性质：1. 提高生物利用度：通过结构优化，改善药物的溶解度、脂溶性等性质，提高药物在体内的吸收和分布。
2. 延长半衰期：通过优化药物的代谢途径，降低药物的代谢速率，延长药物在体内的停留时间。
3. 降低毒副作用：通过结构优化，减少药物对非靶点的作用，降低毒副作用的发生。
四、提高药物的安全性：1. 优化药物的毒性：通过结构优化，降低药物的毒性，提高药物的安全性。
2. 提高药物的药物相互作用：通过研究药物与其他药物之间的相互作用，避免不良的药物相互作用，提高药物的安全性。
结论：先导化合物优化是药物研发过程中的关键一步，旨在提高药物的活性、选择性、药代动力学性质和安全性。
通过结构优化、优化药物与靶点的相互作用、引入选择性基团等策略，可以实现这些优化目标。
在药物研发过程中，我们应该不断探索创新，以人类的视角进行研究和优化，使得最终的药物能够更好地满足人类的健康需求。
先导化合物的优化和结构修饰_药物化学
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第二节 前药原理
• 药物经过结构修饰后得到的化合物，体外 无活性或活性很低，在体内经酶促或非酶 促化学反应转变为原来的药物而发挥药理 作用，则称原来的药物为原药，修饰后得 到的化合物为前药。
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前药修饰的目的
• • • • • • • • （一）提高药物的选择性 （二）增加药物的稳定性 （三）延长药物作用时间 （四）改善药物的吸收，提高生物利用度 （五）改善药物的溶解性 （六）降低药物的毒副作用 （七）消除药物的不良臭味 （八）发挥药物的配伍作用
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第一节 生物电子等排原理
• 经典的生物电子等排体是指一些原子或
基团，因外围电子数目相同或排列相似， 而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似 物理或化学性质的分子或基团。
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药物设计中常用的经典的生物电子等排体 • 1．一价原子或基团类电子等排体
F Cl Br
OH -CF3
SH CN
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知识链接:先导化合物的产生途径和方法 • 1．从天然生物活性物质中发现先导化合物。 如心血管药物利血平、抗肿瘤药长春碱、 抗疟药奎宁、镇痛药吗啡、解痉药阿托品 等。 • 2．以体内生命基础过程和生物活性物质为 基础而发现先导化合物。如由组胺H2受体 的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替 丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药物。
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案例讨论
• 布洛芬属非甾体抗炎药,口服对胃肠道有刺 激性，成酯修饰，能减少什么副作用？在 使用上会带来方便吗？ O • OH
O OCH2 N
案例
O NH2 C NH CH2CH2N(C2H5)2
O Ar C X (CH)n N
普鲁卡因胺
X= O
NH
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第一：优化方法
介绍五种：
1，局部修饰
（1）-同系物变化
a-单烷基衍生物
b-环烷基衍生物
c-含有双官能团的直链化合物
d-末端含有阳离子取代基的化合物
（2）环结构的变换
a-开环闭环eg 雌二醇—阿仑雌酚（开环）
b-扩环缩环eg 喜树碱-高喜树碱（扩环）
（3）简单环转变为复杂环
（4）苯并化合物裂解
（5）环体系的重新组合
2，构象限制
生物利用度与可旋转键数目有关。
一般小于十个
Eg 诺氟沙星—氧氟沙星
4-DAMP-螺-4-DAMP
3，手型构型的改变
沙利度安
α-甲基多巴---异丙肾上腺素
4，生物电子等排体
A：具有外层电子数目及排布情况的原子和原子团，称为电子等排体B:具有相似的物理化学性质
C：在生物领域里表现为生物电子等排体
氟—氢等排体
立体化学方面：
与其他卤素相比，氟原子体积很小
与其他卤素相比，氟原子化学惰性更强
电子方面：
电负性最大的卤素
能与碳原子形成非常稳定的键
其衍生物对代谢讲解有更大的抵制性
缺乏d轨道，不能与π电子供体发生共振效应
B：Xa因子抑制剂
5，功能团反转
（1）--常用于肽类化合物
（2）--增强对酶进攻的抵制作用
6，结构的简单化
Eg 吗啡的结构简化
吗啡---->吗啡喃类---→苯并吗啡烷类---→哌替类
7，结构拼合
定义：结构拼合是指将两个药物分子或药效团通过共价键连接设计新药的方法，此方法得到的新药叫做孪生药。
分类：
（1）--同分子孪生药
指两个结构相同的分子拼合，也称为：“分子偶联”。
（2）--异分子孪生药：两个结构不同的分子的拼合
A: 两个分子有相同的药理活性
B:两个分子有不同的药理活性
Eg:
解热镇痛药：
阿司匹林+对乙酰氨基酚-→贝诺酯
（扑热息痛）（扑炎痛）
C：相同疗效的药物拼合
D:不同疗效的药物拼合。