先导化合物的结构优化

第一：优化方法

介绍五种：

1，局部修饰

（1）-同系物变化

a-单烷基衍生物

b-环烷基衍生物

c-含有双官能团的直链化合物

d-末端含有阳离子取代基的化合物

（2）环结构的变换

a-开环闭环eg 雌二醇—阿仑雌酚（开环）

b-扩环缩环eg 喜树碱-高喜树碱（扩环）

（3）简单环转变为复杂环

（4）苯并化合物裂解

（5）环体系的重新组合

2，构象限制

生物利用度与可旋转键数目有关。一般小于十个

Eg 诺氟沙星—氧氟沙星

4-DAMP-螺-4-DAMP

3，手型构型的改变

沙利度安

α-甲基多巴---异丙肾上腺素

4，生物电子等排体

A：具有外层电子数目及排布情况的原子和原子团，称为电子等排体B:具有相似的物理化学性质

C：在生物领域里表现为生物电子等排体

氟—氢等排体

立体化学方面：

与其他卤素相比，氟原子体积很小

与其他卤素相比，氟原子化学惰性更强

电子方面：

电负性最大的卤素

能与碳原子形成非常稳定的键

其衍生物对代谢讲解有更大的抵制性

缺乏d轨道，不能与π电子供体发生共振效应

B：Xa因子抑制剂

5，功能团反转

（1）--常用于肽类化合物

（2）--增强对酶进攻的抵制作用

6，结构的简单化

Eg 吗啡的结构简化

吗啡---->吗啡喃类---→苯并吗啡烷类---→哌替类

7，结构拼合

定义：结构拼合是指将两个药物分子或药效团通过共价键连接设计新药的方法，此方法得到的新药叫做孪生药。

分类：

（1）--同分子孪生药

指两个结构相同的分子拼合，也称为：“分子偶联”。

（2）--异分子孪生药：两个结构不同的分子的拼合

A: 两个分子有相同的药理活性

B:两个分子有不同的药理活性

Eg:

解热镇痛药：

阿司匹林+对乙酰氨基酚-→贝诺酯

（扑热息痛）（扑炎痛）

C：相同疗效的药物拼合

D:不同疗效的药物拼合