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选定靶点－组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导 结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
NH2 HN N S H N HN N NH 部分激动剂 S HN N NH S HN N + NH NH2 HN N NH2 HN N 选择性拮抗剂 H N S S NHCH3 NH2 HN N N H H N NH2
O
N H
O
O
N H
O
Glutethimide 格鲁米特（抗癫痫）
Aminoglutethimide 氨鲁米特（抗雌激素）
基于生物转化发现先导物
机体为自身的保护和防御，对于进入体 内的药物视为外来异物，力图排出体外。主 要的方式是通过相和 相代谢反应，转化成易 溶于水的化合物，以利于排出。生物转化的 大多数后果是药物失去或者降低活性，即代 谢失活;但有的化合物经代谢后提高了活性， 即代谢活化。经生物转化作用产生药理作用 更强的代谢产物可作为先导化合物，甚至直 接作为新药。
甲硫咪特 Metiamide
6.80
favoring form
20%
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H 3C HN N H N S N H N S S NHCH3 NCN H N (CH3)2N O S NHCH3 CHNO2 NSO2NH2 S N S NH2 NHCH3
甲硫咪特Metiamide 肾损伤和粒细胞缺乏症 西咪替丁 Cimetidine 1976 雷尼替丁 Ranitidine 1983 法莫替丁 Famotidine 1986
在药物发展的早期阶段，利用天然活性 物质几乎是唯一的治疗手段，时至今日，从 动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性 的物质，仍然是先导物甚至是药物的主要来 源。
紫杉醇
抗癌,卵巢癌、乳腺癌、肺癌
CH3COO O OH
H H C C C O OH O NHCO OH OCO H
H O OCOCH3
青蒿素
保泰松的代谢活化
OH
N O N O CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
N O
N O CH2CH2CH2CH3
羟布宗 Oxyphenbutazone
N O
N O CH2CH2CHCH3 OH
O
N
N O CH2CH2S O
促尿酸排泄
磺吡酮 Sulfinpyrazone （抗痛风药）
单氨氧化酶抑制剂的发现
CONHNH 2
NH 2
CH2CH2NHNH2
N 异烟肼 Isoniazid CONHNHCH(CH 3)2
反苯环丙胺 Tranylcypromine N
苯乙肼 Phenelzine
N 异丙烟肼 Iproniazid
司来吉兰 Selegiline
格鲁米特的芳构酶抑制作用
NH 2
CH2CH2N(CH3)2
基于临床副作用观察产生的先导物
先导化合物常常具有多种生物活性，在优化 操作中，所提高的选择性作用只是相对的，往往 很难除去所有不希望有的作用，以致在临床观察 或者应用时，出现了预料的或者未预料的副作用。 另一方面，机体的各种器官或者组织细胞含有多 种受体，酶或者其他生物大分子，临床作用的药 物很难只向靶组织作特异性分布并与受体作用， 导致在用药时出现副作用等不良反应。通过对副 作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以 以此作为研制新药的线索，即以临床使用的药物 作为发展另一类新药的先导物。
抗恶性疟疾
O O O O O
以生物化学为基础发现先导物
生物化学和分子生物学的发展，为系统的寻找 生物活性物质开辟了广阔的领域，为药物分子设计 提供了新的靶点和先导物，例如，激素，神经递质 和维生素的功能，生物合成的级联反应，代谢中间 体和终产物，都可作为设计药物分子的出发点，对 这些调节机体的活性物质作结构变换，或可增强原 生理生化过程，或阻断，拮抗原过程，对异常的或 失衡的机体功能发挥纠正或调节作用。
以生物化学为基础发现先导物
以生物大分子或复合物为靶点 • 酶抑制剂 enzyme inhibitors
• 受体激动剂、拮抗剂
• 离子通道阻断剂、开放剂 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、 产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗 剂）；生化级联反应过程等出发
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H3C HNwk.baidu.com
NH2 H2N N
5－羟色胺受体激动剂
脑内5-HT水平降 低会引起偏头痛 变换结构以提高对 5-HT1受体选择性 激动活性 5-HT1激动剂舒马普 坦（Sumatriptan） 用于治疗偏头痛
HO N H CH2CH2NH2
R N H
CH2CH2NR1R2
H3CNHSO2CH2 N H
先导化合物的产生
产生途径 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生的先导物 基于生物转化发现先导物 药物合成的中间体作为先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运发现的先导物
天然产物活性物质
先导化合物
概述
安全，可靠和可控性是药物的基本属性。 在一定意义上，这些属性是由药物的化学结 构所决定的。构建药物的化学结构是创建新 药的起始点和主要组成部分。药物分子设计 是实现新药研制的主要途径和手段。所谓药 物分子设计是指通过科学的构思和理性的策 略，构建具有预期药理活性的新化学实体的 分子操作。
概述
药物分子设计可分为两个阶段，即先导 化合物的产生和先导化合物的优化。先导化 合物又称原型物，简称先导物，是通过各种 途径或方法得到的具有某种生物活性的化学 结构。先导物未必是可实用的优良药物，可 能由于药效不强，特异性不高，药代动力学 性质不合理，或者毒性较大等缺点，不能直 接药用，但作为新的结构类型和线索物质， 对进一步结构修饰和改造，是非常重要的。
NH2
布马立胺 Burimamide 口服无效
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
R HN R H NH2 H N S H N S S NHCH3 NHCH3 N
R HN + NH N
R NH
pKa 6.80 5.90 7.25
a
b 20%
c
80%
3% 40% favoring form
6.25
favoring form
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
NH2 HN N S H N HN N NH 部分激动剂 S HN N NH S HN N + NH NH2 HN N NH2 HN N 选择性拮抗剂 H N S S NHCH3 NH2 HN N N H H N NH2
O
N H
O
O
N H
O
Glutethimide 格鲁米特（抗癫痫）
Aminoglutethimide 氨鲁米特（抗雌激素）
基于生物转化发现先导物
机体为自身的保护和防御，对于进入体 内的药物视为外来异物，力图排出体外。主 要的方式是通过相和 相代谢反应，转化成易 溶于水的化合物，以利于排出。生物转化的 大多数后果是药物失去或者降低活性，即代 谢失活;但有的化合物经代谢后提高了活性， 即代谢活化。经生物转化作用产生药理作用 更强的代谢产物可作为先导化合物，甚至直 接作为新药。
甲硫咪特 Metiamide
6.80
favoring form
20%
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H 3C HN N H N S N H N S S NHCH3 NCN H N (CH3)2N O S NHCH3 CHNO2 NSO2NH2 S N S NH2 NHCH3
甲硫咪特Metiamide 肾损伤和粒细胞缺乏症 西咪替丁 Cimetidine 1976 雷尼替丁 Ranitidine 1983 法莫替丁 Famotidine 1986
在药物发展的早期阶段，利用天然活性 物质几乎是唯一的治疗手段，时至今日，从 动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性 的物质，仍然是先导物甚至是药物的主要来 源。
紫杉醇
抗癌,卵巢癌、乳腺癌、肺癌
CH3COO O OH
H H C C C O OH O NHCO OH OCO H
H O OCOCH3
青蒿素
保泰松的代谢活化
OH
N O N O CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
N O
N O CH2CH2CH2CH3
羟布宗 Oxyphenbutazone
N O
N O CH2CH2CHCH3 OH
O
N
N O CH2CH2S O
促尿酸排泄
磺吡酮 Sulfinpyrazone （抗痛风药）
单氨氧化酶抑制剂的发现
CONHNH 2
NH 2
CH2CH2NHNH2
N 异烟肼 Isoniazid CONHNHCH(CH 3)2
反苯环丙胺 Tranylcypromine N
苯乙肼 Phenelzine
N 异丙烟肼 Iproniazid
司来吉兰 Selegiline
格鲁米特的芳构酶抑制作用
NH 2
CH2CH2N(CH3)2
基于临床副作用观察产生的先导物
先导化合物常常具有多种生物活性，在优化 操作中，所提高的选择性作用只是相对的，往往 很难除去所有不希望有的作用，以致在临床观察 或者应用时，出现了预料的或者未预料的副作用。 另一方面，机体的各种器官或者组织细胞含有多 种受体，酶或者其他生物大分子，临床作用的药 物很难只向靶组织作特异性分布并与受体作用， 导致在用药时出现副作用等不良反应。通过对副 作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以 以此作为研制新药的线索，即以临床使用的药物 作为发展另一类新药的先导物。
抗恶性疟疾
O O O O O
以生物化学为基础发现先导物
生物化学和分子生物学的发展，为系统的寻找 生物活性物质开辟了广阔的领域，为药物分子设计 提供了新的靶点和先导物，例如，激素，神经递质 和维生素的功能，生物合成的级联反应，代谢中间 体和终产物，都可作为设计药物分子的出发点，对 这些调节机体的活性物质作结构变换，或可增强原 生理生化过程，或阻断，拮抗原过程，对异常的或 失衡的机体功能发挥纠正或调节作用。
以生物化学为基础发现先导物
以生物大分子或复合物为靶点 • 酶抑制剂 enzyme inhibitors
• 受体激动剂、拮抗剂
• 离子通道阻断剂、开放剂 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、 产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗 剂）；生化级联反应过程等出发
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H3C HNwk.baidu.com
NH2 H2N N
5－羟色胺受体激动剂
脑内5-HT水平降 低会引起偏头痛 变换结构以提高对 5-HT1受体选择性 激动活性 5-HT1激动剂舒马普 坦（Sumatriptan） 用于治疗偏头痛
HO N H CH2CH2NH2
R N H
CH2CH2NR1R2
H3CNHSO2CH2 N H
先导化合物的产生
产生途径 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生的先导物 基于生物转化发现先导物 药物合成的中间体作为先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运发现的先导物
天然产物活性物质
先导化合物
概述
安全，可靠和可控性是药物的基本属性。 在一定意义上，这些属性是由药物的化学结 构所决定的。构建药物的化学结构是创建新 药的起始点和主要组成部分。药物分子设计 是实现新药研制的主要途径和手段。所谓药 物分子设计是指通过科学的构思和理性的策 略，构建具有预期药理活性的新化学实体的 分子操作。
概述
药物分子设计可分为两个阶段，即先导 化合物的产生和先导化合物的优化。先导化 合物又称原型物，简称先导物，是通过各种 途径或方法得到的具有某种生物活性的化学 结构。先导物未必是可实用的优良药物，可 能由于药效不强，特异性不高，药代动力学 性质不合理，或者毒性较大等缺点，不能直 接药用，但作为新的结构类型和线索物质， 对进一步结构修饰和改造，是非常重要的。
NH2
布马立胺 Burimamide 口服无效
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
R HN R H NH2 H N S H N S S NHCH3 NHCH3 N
R HN + NH N
R NH
pKa 6.80 5.90 7.25
a
b 20%
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80%
3% 40% favoring form
6.25
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