生药学-第四章 生药的安全性评价

流行病学调查显示：在南非、阿富汗、 伊朗、牙买加、印度及前苏联等国家， 大量肝病的发生与食用含HPAs的谷物、 饮用含HPAs的饮料(牛奶、茶叶等)及服 用含HPAs的草药有关。
因 服 用 含 HPAs 的 草 药 而 引 起 中 毒 死 亡的现象时有报道，从而引起国际医药 学界的关注。
世界上约有3%的有花植物（6000余种）含 有HPAs，其中95%以上集中于以下科属，即菊 科的千里光属、橐吾属、泽兰属、菊三七属和 蜂斗菜属，紫草科所有属，豆科猪屎豆属，兰 科羊耳蒜属。其它少量分布于厚壳科、玄参科、 夹竹桃科、毛茛科、百合科等。
由于吡咯里西啶生物碱（HPAs ）在 肝脏脱氢后形成的代谢产物非常活泼， 故肝脏既是代谢吡咯的形成场所，又是 其毒性的靶器官
摄入HPAs引起的主要病变是肝小静 脉阻塞性疾病(HVOD)，表现为急性肝炎、 严重腹痛、呕吐、腹泻、腹水、肝肿大、 黄 疸 、 水 肿 。 慢 性 HVOD 可 表 现 为 轻 度 恶心、厌食、疲劳或肝肿大。如不治疗， 可发展为肝硬变和坏死。除了亚急性 HVOD 外 ， 其 余 情 况 下 总 是 表 现 为 血 清 肝酶水平升高。
O
COOH
O
NO2
R
Aristolochic acid I R=OCH3 Aristolochic acid II R=H
含马兜铃酸的中草药可引起肾损害。 1993年，比利时学者报道了一些长期服
用含广防己减肥药的年轻女性发生慢性
肾衰竭，这种肾衰竭表现为肾脏进行性
快速纤维化并伴有肾萎缩，国外称为 “ 中 草 药 肾 病 ” （ Chinese herbs nephropathy，CHN）。国内学者依据其
苍 耳
马钱子
二、 生药中主要的内源性有害物质的检测 方法举例
生药中吡咯里西啶生物碱和马兜铃酸 常用的检测方法是高效液相色谱法、高 效毛细管电泳及其与质谱的联用技术。
千里光中阿多尼弗林碱高效液相色谱-质谱分析
色 谱 - 质 谱 条 件 ： 色 谱 柱 ： Waters XBridgeTM C18 色谱柱(2.1×100mm，3.5μm)；流动相： 乙腈- 0.5% 甲酸（7∶93）；流速：0.3mL/min； 柱温：30℃；进样量2 µl；质谱检测器，ESI正离子 模式下选择m/z 366.4离子进行检测；毛细管电压： 3.0 kV；锥孔电压：55V；离子源温度：120℃；脱 溶剂温度：400℃；锥孔气流速：50L/h；脱溶剂气 流速：400 L/h。
初步统计显示含HPAs的中草药共38种，其 中临床常用或较常用的有12种，如农吉利、猪 屎豆、千里光、款冬、佩兰等。
此外，民间使用的一些山紫菀类药材，如 大黄橐吾、 宽舌橐吾、齿叶橐吾等，其根及根 茎中HPAs含量很高，毒性很大。
农吉利
猪屎豆
千里光
款冬
佩兰
大黄橐吾
2、 肾毒性成分
马兜铃酸（aristolochic acid，AA）类化合 物在结构上属于3,4-次甲二氧基-10-硝基-1-菲酸 衍生物，普遍存在于马兜铃科植物中，包括马 兜铃酸Ⅰ、Ⅱ、III、IV等。
第四章 生药的安全性评价
药物的最基本要求：安全。 影响生药安全性的主要因素：
（1）生药含有的内源性次生代谢产物 （2）外源性物质：如重金属和有害元素、 农药残留、二氧化硫、黄曲霉素等。
本章内容
1 生药中内源性有害物质的检测
2 生药中重金属和有害元素的检测
3
生药中农药残留的检测
4 生药中其他有害物质的检测
第一节 生药中内源性有害物质的检测
一、生药内源性有害物质（endogenous harmful substances）
生药内源性有害物质主要包括肝毒性 成分和肾毒性成分等。
1、肝毒性成分
吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrro1izidine alkaloids，HPAs)是目前 已知的最重要的植物来源的肝毒性成分， 其共同的结构特征是1,2位具双键的不饱 和necine酯，如野百合碱(monocrotaline) 和千里光碱(senecionine)。
乌 头
夹竹桃科、萝藦科植物所含强心苷类成分 则较易产生心脏毒性；
茄科植物所含莨宕烷类生物碱为M-胆碱受 体阻滞剂，中毒时可抑制呼吸中枢；
夹竹桃
颠茄
马钱子所含吲哚类生物碱如士的宁对中枢 神经表现出先兴奋后抑制作用；苦杏仁、桃仁 等所含苦杏仁苷经酶解后可释放出剧毒的氢氰 酸；苍耳子、蓖麻子所含毒蛋白可致严重的肝、 肾损害等。
毒性成分为马兜铃酸，建议将其称为 “ 马 兜 铃 酸 肾 病 ” （ aristolochic acid nephropathy，ANN）。
世界上大约有200多种马兜铃属植物，其中作为药 用的有20多种。我国应用较多的马兜铃属药材有马兜 铃（北马兜铃或马兜铃的果实）、青木香（北马兜铃 或马兜铃的根）、天仙藤（北马兜铃或马兜铃的地上 部分）、关木通（东北马兜铃的藤茎）、寻骨风（绵 毛马兜铃的全草）、广防己（广防己的根）和朱砂莲 （朱砂莲的根茎）等。
马
青
兜
木
铃
香
来自百度文库
关木通
寻骨风
广防己
3、生药中的其他毒性成分
生药中内源性有毒成分还包括一些其他的结 构类型。如毛茛科乌头属植物所含乌头碱对中 枢神经表现出先兴奋后抑制作用，可致呼吸中 枢麻痹及中枢性血压下降，对心脏的损害则表 现为心悸、胸闷、血压下降、心律失常、心率 减慢或过速，甚至可能发生心跳骤停、急性心 源性脑缺血综合征等。
H3C
H3C OH HO
O O H
CH3 O
O
N
野百合碱
CH3 O
HO CH3 O
CH3 O OH
N
千里光碱
这类生物碱本身没有毒性，毒性来自 其在体内(主要是肝脏)的代谢产物—代谢 吡咯(metabo1ic pyrro1es)
代谢吡咯具很强的亲电性，能迅速地 同有关的酶、蛋白、DNA及RNA结合， 引起各种毒性反应。
1
A-1
2
A-2
1
B-1
2
B-2
A. 对照品；B. 样品；1. 野百合碱；2. 阿多尼弗林碱
三、生药中主要的内源性有害物质限量
生药中的内源性有害物质可分为两种情况： （1）仅是有毒成分但不是有效成分，如苍耳子
中的苍术苷、千里光中的吡咯里西啶类生物碱 等； （2）既是有毒成分又是有效成分，即以其毒性 来治疗疾病，如附子中的乌头碱，马钱子中的 士的宁等。