生药的安全性评价(2014)
生物药物安全性评价
生物药物安全性评价生物药物是基于生物技术的药物，主要包括蛋白质药物、基因治疗药物和细胞治疗药物等。
这些药物具有高度的特异性和活性，可以治疗多种疾病，包括癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病等。
然而，与传统的化学药物相比，生物药物的安全性评价更为复杂，需要考虑许多因素。
本文将对生物药物安全性评价的相关内容进行分析和总结。
1. 生物药物安全性评价的主要内容生物药物安全性评价涉及许多方面，主要包括以下几个方面：1.1 毒性研究毒性研究是生物药物安全性评价的重要组成部分。
它主要评估药物在体内的毒性及其对组织和器官的影响。
包括急性毒性、慢性毒性、致突变性、致癌性等。
在毒性研究中，需要进行的实验包括体内实验和体外实验。
体内实验包括常规的动物实验，例如小鼠、大鼠、猴子等。
而体外实验一般采用细胞实验或人血清。
1.2 免疫原性评价免疫原性评价是生物药物安全性评价的另一个重要方面。
药物在体内可能会引起免疫反应，包括过敏反应、免疫抗原性和免疫抑制作用等。
在免疫原性评价中，首先需要对药物进行免疫学检测。
免疫学检测包括抗体检测和细胞免疫检测。
通过检测抗体水平或细胞免疫反应，可以评估药物的免疫原性。
1.3 稳定性评价稳定性评价是生物药物安全性评价的另一方面。
由于生物药物具有活性，因此需要考虑药物的稳定性。
包括温度、离子强度、pH值等等因素的影响。
药物在运输和储存过程中，需要考虑温度和湿度等因素的影响。
稳定性评价包括物理稳定性和化学稳定性。
物理稳定性评价主要考虑药物的杂质含量、颗粒度和输液过滤性。
化学稳定性评价主要考虑药物分解和降解等。
1.4 药代动力学和药效学评价药代动力学和药效学也是生物药物安全性评价的重要方面。
药代动力学评价主要关注药物在体内的药代动力学行为。
药效学评价主要考虑药物的治疗效果和其与体内靶点的相互作用。
药代动力学评价主要包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面。
这些方面对药物治疗效果、毒性和免疫原性都有着重要影响。
生物药物安全性评价
5. 国际共识
创新性疫苗进行临床前安全性评价已成为 疫苗开发的国际化要求。世界卫生组织 （WHO）在2003年底正式对外公布了疫苗非 临床评价指导原则，而美国FDA和欧盟EMEA 也公布了相关的指导原则。
临床给药剂量，同时也需考虑容量、浓度、 制剂和给药部位的影响。如果活性成分清 除较快或溶解度低，可适当增加实验动物 的给药次数或给药容量。
4、免疫原性 一般化学药品在动物体内很少具有免
疫原性。生物技术药物由于分子量较高， 往往在动物体内具有免疫原性。在重复给 药毒性试验期间应注意检测抗体滴度、出 现抗体的动物数、中和抗体等。
2. 基于使用人群的特殊性，对 疫苗的安全性有着更高的要求
由于大部分疫苗的使用人群是健康人群， 尤其是健康儿童，因此从药物评价的角度 出发，对于疫苗安全性方面的要求应高于 一般治疗性药物。目前国内研发的治疗性 疫苗（包括治疗恶性肿瘤和爱滋病的治疗 性疫苗）已开始重视临床前安全性评价研 究。
用于健康人群的治疗性疫苗的临床前安评 工作，没有理由不引起应有的重视。倘若 在临床前研究阶段缺少安全性评价的研究， 极有可能会给健康受试者，特别是儿童带 来或者增加风险。这无论从科学的角度还 是伦理的角度均是不允许的。
基本概念
生物药物是指运用生物学、医学、生物化 学等的研究成果，综合利用物理学、化学、 生物化学、生物技术和药学等学科的原理 和方法，利用生物体、生物组织、细胞、 体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断 的制品。
生化药物
Biochemical drugs
生物提取物
生命基本物质及其衍
生药学-第四章 生药的安全性评价
O
COOH
O
NO2
R
Aristolochic acid I R=OCH3 Aristolochic acid II R=H
含马兜铃酸的中草药可引起肾损害。 1993年，比利时学者报道了一些长期服
用含广防己减肥药的年轻女性发生慢性
肾衰竭，这种肾衰竭表现为肾脏进行性
快速纤维化并伴有肾萎缩，国外称为 “ 中 草 药 肾 病 ” （ Chinese herbs nephropathy，CHN）。国内学者依据其
1
A-1
2
A-2
1
B-1
2
B-2
A. 对照品；B. 样品；1. 野百合碱；2. 阿多尼弗林碱
三、生药中主要的内源性有害物质限量
生药中的内源性有害物质可分为两种情况： （1）仅是有毒成分但不是有效成分，如苍耳子
中的苍术苷、千里光中的吡咯里西啶类生物碱 等； （2）既是有毒成分又是有效成分，即以其毒性 来治疗疾病，如附子中的乌头碱，马钱子中的 士的宁等。
乌 头
夹竹桃科、萝藦科植物所含强心苷类成分 则较易产生心脏毒性；
茄科植物所含莨宕烷类生物碱为M-胆碱受 体阻滞剂，中毒时可抑制呼吸中枢；
夹竹桃
颠茄
马钱子所含吲哚类生物碱如士的宁对中枢 神经表现出先兴奋后抑制作用；苦杏仁、桃仁 等所含苦杏仁苷经酶解后可释放出剧毒的氢氰 酸；苍耳子、蓖麻子所含毒蛋白可致严重的肝、 肾损害等。
初步统计显示含HPAs的中草药共38种，其 中临床常用或较常用的有12种，如农吉利、猪 屎豆、千里光、款冬、佩兰等。
此外，民间使用的一些山紫菀类药材，如 大黄橐吾、 宽舌橐吾、齿叶橐吾等，其根及根 茎中HPAs含量很高，毒性很大。
农吉利
新药研发过程中的安全性评价方法
新药研发过程中的安全性评价方法随着科学技术的不断发展和医药领域的进步，新药研发已成为改善人类健康状况的重要手段之一。
然而，任何一种新药在投放市场之前都需要经过严格的安全性评价。
本文将介绍新药研发过程中常用的安全性评价方法。
一、药物化学、药理学和毒理学评价新药研发的第一步通常是通过药物化学、药理学和毒理学评价，以评估药物的物理化学性质、药理学活性以及潜在的毒副作用。
药物的化学性质评价包括药物的分子结构、溶解度、稳定性等。
药理学评价主要通过体内外实验，研究药物的药效学和药效动力学，了解其在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。
毒理学评价则通过动物实验等方法，评估药物的毒性和安全性。
二、基本毒理学评价基本毒理学评价主要是通过动物实验研究，评估新药对动物的急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性等。
急性毒性实验主要评估药物在短时间内对动物的致死和急性毒性反应。
亚慢性毒性实验则评估长期用药情况下对动物的毒性反应，通常持续数周至数个月。
慢性毒性实验则评估长期使用药物对动物的慢性毒性影响，通常持续数年。
三、临床前安全性评价在进行临床试验之前，新药还需要经过临床前安全性评价。
临床前安全性评价主要包括药代动力学评价、毒性学评价和安全性评估。
药代动力学评价主要研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，以及药物与体内靶点的相互作用。
毒性学评价包括药物对各器官和系统的毒性反应评估，通过动物实验和体外实验等方法进行。
安全性评估则综合考虑药物的化学性质、药理学活性和毒性学反应，评估新药的安全性。
四、临床试验在经过临床前安全性评价后，新药还需要进行临床试验，以评估药物在人体中的安全性和有效性。
临床试验分为三个阶段，每个阶段都需要进行安全性评估。
第一阶段是药物的初步安全性研究，主要评估新药在人体内的耐受性和药代动力学。
第二阶段是对药效和安全性的初步评估，主要评估新药的治疗效果和毒副作用。
第三阶段则是大规模进行的随机对照试验，评估新药的安全性和有效性。
生药的安全性评价
数据隐私与安全的保护
01
02
03
数据加密技术
采用数据加密技术确保安 全性评价过程中数据不被 泄露。
数据访问权限控制
通过设置权限，限制对安 全性评价数据的访问，防 止数据被滥用。
数据备份与恢复
定期对数据进行备份，以 防止数据丢失，确保数据 安全。
安全性评价的专业人才培养
专业教育
在医药类高校开设安全性评价专业课程，培养具备药学、医学、 生物信息学等多学科背景的专业人才。
安全性评价的方法与技术
文献调研
收集国内外相关研究论文、专利 、书籍等资料，了解生药安全性
评价的最新进展和研究成果。
对文献进行深入分析和归纳，了 解生药安全性评价的主要内容和
关键技术。
通过文献调研，对生药安全性评 价有一个全面的认识和了解。
实验研究
设计科学合理的实验方案，包 括实验目的、实验材料、实验 方法等。
案例四：生物技术的安全性评价
生物技术的应用为药物研发带来了创新，但同时也带来了新的安全隐患。安全性评价需对生物技术的操作规程、试验数据等 进行全面审查和评估。
生物技术的应用为药物研发带来了创新，但同时也带来了新的安全隐患。安全性评价需对生物技术的操作规程、试验数据等 进行全面审查和评估，以确保生物技术的安全性和可靠性。同时，应加强生物技术的标准化和规范化，提高技术的可重复性 和可操作性。
生药的安全性评价
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目录
• 安全性评价概述 • 安全性评价的流程 • 安全性评价的方法与技术 • 安全性评价的案例分析 • 安全性评价的未来发展与挑战 • 相关附录与参考文献
01
安全性评价概述
定义与目的
定义
生药的安全性评价是指对药物使用过程中可能产生的副作用、毒性反应、依赖 性等进行评估和检测的综合性过程。
药物分析中的药物安全性评价
药物分析中的药物安全性评价药物安全性评价在药物分析中起着重要的作用，它能够评估药物在人体内是否会引起不良反应，为临床应用提供可靠的依据。
本文将介绍药物安全性评价的基本概念、评价方法和应用意义。
一、药物安全性评价的基本概念药物安全性评价是指对药物在作用靶点上产生的有害或不良效应进行评估和分析的过程。
通过对药物的毒理学、药理学、药代动力学和临床试验等方面进行综合的研究，可以得出药物的安全性评价。
药物安全性评价的目的是保障患者使用药物的安全性和有效性，避免不良反应的发生，确保药物的临床应用可以对疾病产生治疗效果且不致产生其他的副作用。
二、药物安全性评价的方法1. 体外评价方法体外评价方法是通过体外实验来评价药物对人体的潜在毒性。
常用的体外评价方法有细胞毒性试验、基因毒性试验、酶抑制试验等。
这些方法可以直接评估药物对细胞或DNA的损伤程度，从而预测药物在人体内的潜在毒性。
2. 动物实验评价方法动物实验评价方法是通过对动物进行实验来评估药物的安全性。
其中，常用的动物实验评价方法有急性毒性实验、亚慢性毒性实验、慢性毒性实验等。
通过观察实验动物在给药后的生理指标、组织病理学变化和行为改变等，可以判断药物对动物的毒性程度。
3. 临床试验评价方法临床试验评价方法是通过对人体进行药物治疗的观察和统计来评估药物的安全性。
临床试验的设计应该严谨，采集临床试验数据时也应该注意记录患者的不良反应情况。
通过对临床试验数据的分析和比较，可以评估药物治疗的安全性和有效性。
三、药物安全性评价的意义药物安全性评价对临床医学具有重要的意义，主要体现在以下几个方面：1. 保障患者的用药安全药物安全性评价可以帮助医生了解药物的副作用和不良反应，从而选择适合患者的药物，并指导患者正确使用药物，降低用药风险。
2. 指导药物研发和生产药物安全性评价可以为药物研发和生产提供科学依据，及早发现和解决药物的毒性问题，提高药物的安全性和有效性。
3. 促进合理用药药物安全性评价可以为医生和患者提供权威的用药参考，促进合理用药，减少滥用和不当用药的发生。
生药的安全性评价
教学内容：
第一节 生药中内源性有害物质的检测 第二节 生药中重金属和有害元素的检测 第三节 生药中农药残留的检测 第四节 生药中其它有害物质的检测
1
生药的安全性评价
课程要求：
掌握生药中内源性有害物质种类及检测方法 熟悉生药中重金属和有害元素的种类及检测方法 了解生药中农药残留的种类及检测方法 了解生药中黄曲霉素、二氧化硫检测方法
全世界约有 3% 的有花植物即 6000 余种植物含 HPAs ，集中分布于紫草 科（ Boraginaceae ，所有属）、菊科（ Asteraceae ，千里光属及泽兰属）、 豆科（ Fabaceae ，猪屎豆属）和兰科 (Orchidaceae ，羊耳蒜属 ) 。
8
第一节 生药中内源性有害物质的检测
CH3 O OH
N
野百合碱
N
4
千里光碱
第一节 生药中内源性有害物质的检测
1. HPAs 代谢致毒机制
Trends in Pharmacological Sciences , 2002, 23 (11): 497
HPAs 本身无毒性，毒性来自其在体内 ( 主要是肝脏) 的代谢产物—代谢
吡咯，后者具很强的亲电性，能迅速地同有关的酶、蛋白、 DNA 及 RNA
6
第一节 生药中内源性有害物质的检测
有史以来最严重的一次食源性肝静脉闭塞性疾病（HVOD ）暴发 于阿富汗。流行病学专家调查了35 000 名可能受到影响的阿富汗居 民后，发现了大约7 800 人有肝脏受损的证据，有些甚至出现 HVOD 。
7
第一节 生药中内源性有害物质的检测
3. HPAs 在植物中的分布
分光光度法
HPLC 重量法 HPLC-MS
药物安全性评价word
药物安全性评价绪论一、药物安全性评价概述药品：指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
（《中华人民共和国药品管理法》）（一）新药研发程序1．探索和筛选：应用常规的药理学方法检测化合物的药理学活性，超过活性标准即可认为有活性；通过早期毒性筛选尽量排除可能有问题的化合物，从而增加测试化合物的数量，减少实验动物的用量和扩大给药剂量的范围。
2．非临床研究：实施符合GLP标准的毒理学安全性评价、生物利用度评价及药代毒代动力学研究。
3．临床研究：Ⅰ期：证明人类对该药物的耐受性并确定其在人体体内的药物代谢动力学特性。
Ⅱ期：确定药物的量效关系。
Ⅲ期：临床药效学试验（全面、多中心、大量患者参与）Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验应符合GCP标准。
4．申请新药注册：《药品管理法》、《药品注册管理办法》5．新药上市：进行药物不良反应监测，并进行符合GCP标准的Ⅳ期临床试验（二）安评的起源最早提出药物安全性评价是缘于20世纪全世界出现了许多严重的药物中毒事件。
1．磺胺酏剂事件（30年代，美国）a.1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯(HaroldWotkins)为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制口服液体制剂，称为磺胺酏剂。
b.未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。
c.到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之一。
2．有机锡中毒事件（50年代，法国）a.烷基锡化合物可引起多起中毒。
b.1954年在法国用于治疗皮肤化脓很有效的Stallion药物，这种药物中含有作为不纯物的10%三乙基锡碘化合物，有1000人服用这种药物，有约100人死亡。
药物的安全性评价ppt课件
二、我国的新药研制情况
时间
数量（种）
速度（种/年）
50年代
3
0.3
60年代
15
1.5
70年代
86
8.6
.
三、临床前药物毒理学评价的意义
目的：保证药物的安全性
内容：1、确定药物的安全剂量范围
2、毒性表现和毒性作用部位
安全性评价的风险：
1、新药本身：认识不够、经验缺乏、超出现有 评价手段的预测能力。
.
后果
替马沙星
20世纪90 溶血性贫血、
年代
肾功能衰竭
盐酸苯丙胺醇 西立伐他汀钠
2000年以 来
2000年以 来
血压升高、 心律失常、 过敏
横纹肌溶解
.
影响范围
英国 英美等7个国家 美国、中国等 德国
二、管理法规
1978年 《药政管理条例（试行）》 1979年 《新药管理办法（试行）》 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委
J. A.m. Soc. Nephrol. 13: 431-436, 2002
Renal fibrosis
Normal kidney slide
.
Fibrosis kidney slide
五、生物/基因类药物的安全性
生物类药物：生化药物、生物技术药物和 生物制品
生物药物的特殊性 结构确证不完全性； 种属特异性； 多功能性； 免疫原性
物 微核试验与2-4周的药代动力学试验的结合评价
.
二、免疫毒理学评价问题
试验的重复性差 种株差异明显 免疫反应的复杂性和差异性 研究方法复杂 影响因素多
.
三、替代法的研究
“三R”：取代（replace）、减少 （reduce）、优化（refine）
国家食品药品监督管理总局通告2014年第4号——关于发布药物安全药
国家食品药品监督管理总局通告2014年第4号——关于发布药物安全药理学研究技术指导原则等8项技术指导原则的通
告
【法规类别】药品管理
【发文字号】国家食品药品监督管理总局通告2014年第4号
【发布部门】国家食品药品监督管理总局
【发布日期】2014.05.13
【实施日期】2014.05.13
【时效性】现行有效
【效力级别】XE0303
国家食品药品监督管理总局通告
（2014年第4号)
关于发布药物安全药理学研究技术指导原则等8项技术指导原则的通告
为规范和指导药物非临床安全性研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了药物安全药理学研究技术指导原则等8项药物非临床安全性研究技术指
1 / 1。
药物安全性评价与副作用管理
药物安全性评价与副作用管理随着药物的广泛使用和不断开发，药物安全性评价与副作用管理变得尤为重要，这关乎患者的健康与生命安全。
本文将从药物安全性评价的概念、评价方法和副作用管理等方面进行探讨，旨在提高广大读者对药物安全性的认识和重视程度。
一、药物安全性评价的概念药物安全性评价是指对新药或已上市药物的毒性和创伤性进行系统评估的过程。
它旨在确定药物在特定剂量和给药方式下的临床使用的安全性。
药物安全性评价主要包括预临床评价、临床评价和后市场安全性监测等阶段。
（一）预临床评价预临床评价是对新药在实验室中进行的前期毒理学、药代动力学和药效学等方面的研究。
通过评估药物对细胞、动物模型和体外组织的影响，确定其可能的毒性和不良反应。
（二）临床评价临床评价是指在人群中进行的药物安全性评估。
临床试验旨在确定药物的疗效和安全性，并识别任何与药物使用相关的不良反应或不良事件。
临床评价需要符合伦理规范和科学方法，确保药物的应用是安全和有效的。
（三）后市场安全性监测后市场安全性监测是指对已上市药物在广大人群中的使用安全性进行监测和评价。
通过药物的不良反应报告、观察性研究和药物保障系统，及时发现和管理药物的不良反应和副作用。
二、药物安全性评价的方法在药物安全性评价中，常用的方法包括实验室研究、临床试验和后市场监测。
（一）实验室研究实验室研究是药物安全性评价不可或缺的一部分。
通过体外细胞实验和动物模型研究，可以评估药物对生物体的毒性和创伤性。
这些实验可确定药物的最大耐受剂量、生物体内药物代谢途径和药物与细胞的相互作用等。
（二）临床试验临床试验是评估药物安全性和疗效的最重要的方法。
通过随机对照试验和观察性研究，可以确定药物的疗效和常见的不良反应。
在临床试验中，需要充分保护受试者的权益，并遵守伦理原则。
（三）后市场监测后市场监测是对已上市的药物进行长期安全性监测。
监测可以通过监测药物的不良反应报告、建立观察性研究和设置药物保障系统等方式进行。
生物药物安全性评价
生物药物安全性评价第一节生物类药物概述一、生物类药物的概念和种类☐生物类药物（biopharmaceutics或biopharmaceuticals）是利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学等学科的原理与方法制得的天然生物活性物质以及人工合成或半合成的天然物质类似物。
☐生物药物主要包括生化药物（biochemical drugs）生物技术药物（bio-technology drugs)、和生物制品（biological products)等。
1、生化药物：一般是系指从动物、植物及微生物提取的，亦可用生物-化学半合成，或用现代生物技术制得的生命基本物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等，以及其衍生物、降解物及大分子的结构修饰物等。
2、生物技术药物：是指生物来源的和使用生物工程技术制造的药物，包括多肽、蛋白质及其衍生物或由其组成的产品，如细胞因子、生长因子、单克隆抗体、重组DNA 蛋白疫苗及人组织提取的内源性蛋白等。
3、生物制品：是根据免疫学原理，用微生物（细菌、病毒、立克次氏体以及微生物的毒素等）、动物的血液、组织制成的，用以预防、治疗以及诊断人或动物传染病的一类药品。
包括：★治疗用生物制品：抗体、DNA重组技术制品等。
★预防用生物制品：疫苗。
（一）治疗用生物制品1.未在国内外上市销售的生物制品。
2.单克隆抗体。
3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。
4.变态反应原制品。
5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。
6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。
7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。
8.含未经批准菌种制备的微生态制品。
9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。
10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。
药物临床试验期间安全性评价要点
药物临床试验期间安全性评价要点众所周知，药物临床试验安全性评价在临床试验的生命周期中尤为重要，临床试验讲究的无非是安全性、有效性，随着近年来国内临床试验的体量不断增大，国家监管部门的力度也在不段加强，陆续发布了多个临床试验安全评价与报告要求相关的指导原则，对不断规范和指导申办者在临床试验期间、甚至上市后的不良反应监测等方面起到了极大的推动作用。
2022年10月25日国家药品监督管理局药品审评中心公布了《新药临床安全性评价技术指导原则》征求意见稿，本期结合该意见稿内容及药物临床试验中安全性评价的相关知识点进行了梳理。
一、药物临床试验安全性评价的目的及意义1）目的不同的临床试验安全性评价的侧重点均有不同，常见分类及目的如下：临床试验期间安全性评价--主要目的是及时发现潜在的严重风险。
对临床试验期间发生的严重不良事件，应通过对药物和严重不良事件的因果关系分析，以识别出应快速报告的情况，例如可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）。
判断严重不良事件是否满足SUSAR的定义，对于避免提交无意义的加速报告非常重要。
申报上市申请时的安全性评价--主要目的是基于多项临床试验的安全性数据，评估药物的总体安全性特征，为获益-风险充分评估提供支持。
2）意义药物安全性评价是贯穿新药临床前研究、临床试验、上市后再评价全生命周期的一项工作。
在不同研发阶段，评价的重点和难点会有所不同，比如在I-III期临床试验中需收集受试者的疗效及可耐受的安全性数据进行安全性评价，为上市后能够广泛应用提供了最重要的安全保障。
二、新药临床试验期间进行安全性评价的方法新药临床安全性评价是新药获益-风险评估的重要基础，此原则旨在进一步科学指导新药安全性评价。
临床试验期间发现单个病例事件、发生一次或多次的事件、或很难或无法根据个例或少量病例确定因果关系的严重不良事件、以及发生率明显高于预期的已知严重不良反应，以上情况经个例分析或汇总分析后，判定与药物有因果关系的，可确定为可疑且非预期严重不良反应（SUSAR），并按程序进行快速报告。
生药的安全性评价
肝毒性成分
含HPAs的中草药共38种，其中临床常用或较 常用的有12种如农吉利Crotalaria sessiliflora 、 猪屎豆C. mucronata 、千里光Senicio scandens、款冬Tussilago farfara、佩兰
内源性有害物质的检测方法
高效液相色谱法 高效毛细管电泳 色谱-质谱联用技术
关木通中马兜铃酸类成分高效液相色谱分析
对照品： 马兜铃酸 Ⅰ(aristolochic acid I)和马兜 铃酸Ⅱ(aristolochic acidⅡ) ；
色谱柱：Symmetry C柱1温8(1：50354°.6Cm；m流，动W相ate：rs1)%； 醋酸-甲醇 (1:1)；流速： 1.0ml/min；检测波长：250nm。
2010版药典对主要的内源性有害物质限量
药材名
指标(含量%)
定量分析方法
制川乌 酯类生物碱以乌头碱计不得过0.15 分光光度法
制草乌 酯类生物碱以乌头碱计不得过0.15
马钱子 巴豆霜 千里光
士的宁1.2-2.2 脂肪油18.0-20.0 阿多尼弗林碱 不得过0.004%
2002年6月，美国食品药品管理局宣布禁售70 多种含马兜铃酸的中成药，如龙胆泻肝丸等。
我国应用较多的马兜铃属药材有马兜铃（北 马兜铃或马兜铃的果实）、青木香（北马兜 铃或马兜铃的根）、天仙藤（北马兜铃或马 兜铃的地上部分 ）、关木通（东北马兜铃的 藤茎）、寻骨风（绵毛马兜铃的全草 ）、细 辛、广防己（广防己的根）和朱砂莲（朱砂 莲的根状茎）等
生药的安全性评价
国开电大生药学形考任务二(重庆)解答参考
国开电大生药学形考任务二(重庆)解答参考一、选择题解答1. 答案：A2. 答案：C3. 答案：B4. 答案：D5. 答案：A二、简答题解答1. 请简述生药学的定义及其研究内容。
生药学是研究药用植物、药用动物和药用微生物等天然药物的起源、形态、组成、性质、质量控制、制药工艺及其药理学等方面的学科。
主要研究内容包括药用植物的采集、鉴定、加工、贮藏与质量控制，药用动物和药用微生物的繁殖、饲养、提取与质量控制，药物的制备工艺与质量控制，以及天然药物的药理学和临床应用等。
2. 请简述生药学中的药材质量控制指标。
药材质量控制指标是通过对药材的性状、理化指标、化学成分、微生物和农药残留等方面的检测来评价药材的质量。
主要包括以下几个方面：- 性状鉴别：通过观察药材的外部形态、颜色、气味等来判断其是否符合规定的标准。
- 理化指标：包括药材的含水量、灰分、酸不溶性灰分、挥发油含量、水溶性物质含量等。
- 化学成分：通过对药材中有效成分的含量进行测定，如对药材中活性成分的含量进行检测。
- 微生物指标：对药材中的细菌、真菌、霉菌等微生物的含量进行检测，确保药材不受微生物污染。
- 农药残留：对药材中农药残留的含量进行检测，确保药材不受农药污染。
3. 请简述传统中药与现代药物的区别。
传统中药和现代药物在以下几个方面存在区别：- 起源和发展：传统中药起源于古代，经过长期的实践总结而形成，具有悠久的历史和文化背景。
现代药物是在科学技术的推动下，通过现代化的研究方法和制药技术开发而成。
- 研究内容：传统中药主要研究药用植物、药用动物和药用微生物等天然药物，包括药材的采集、鉴定、加工、贮藏与质量控制等方面。
现代药物研究主要集中在化学合成药物和生物制药领域，注重药物的分子结构、作用机制、药代动力学等方面的研究。
- 制备工艺：传统中药的制备工艺多以煎煮、浸泡等传统方法为主，制备工艺相对简单。
现代药物的制备工艺则涉及到化学合成、分离提纯、药物制剂的设计等复杂的工艺流程。
生药汇总——精选推荐
生药汇总（上篇）一、绪论1、概念生药学概念见下篇问答生药即药材，包括我国历代本草收载的药物，以及本草未有记载、中医不常应用而为西医所用的天然药物。
中药指依据中医学理论和临床经验应用于医疗保健的药物。
草药指草医用以治病或地区性口碑相传的民间药。
中药和草药合称中草药。
民族药指各民族用以防治疾病的天然药物。
本草指古代记载药物知识的专著。
中药饮片即中药材按中医药理论、中药炮制方法，经过加工炮制后，可直接用于中医临床的中药。
2、生药质量评价方法（1）真实性鉴定：正确鉴定生药基源，确保用药安全有效和中药研究的科学性。
包括：性状鉴定、显微鉴定（基于药用部位形态）；理化鉴定（基于生药化学成分）；DNA分子鉴定（基于遗传物质），以及分类学鉴定、生物检定、指纹图谱等。
（2）有效性评价：对生药中含有的能够代表该生药医疗效应的化学成分的评价，科学评价生药质量优劣，确保中医疗效。
包括：有效成分或主成份的定性、定量分析方法和生药药效的生物效应评价法。
（3）安全性评价：保障用药安全。
包括生药内源性毒性成分分析及其限量，外来有毒物质的检测和限量。
二、生药的分类和记载大纲1、分类（1）按药用部位分类法，分为植物药、动物药和矿物药，植物药再依不同的药用部位分为根类、根茎类、皮类、茎木类、叶类、花类、果实类、种子类和全草类等。
（2）按化学成分分类法：根据生药中所含的有效成分或主成分的类别来分类。
（3）按自然系统分类法：根据生药的原植（动）物的在分类学上的位置和亲缘关系，按门、纲、目、科、属、种分类排列。
（4）按药理作用或中医功效分类法：如按现代药理作用分为作用于神经系统的生药、作用于循环系统的生药等，或按中医疗效分为解表药、清热药、补益药等。
（5）其它分类法：如我国现存最早的本草著作《神农本草经》，就按药物毒性和用药目的不同分为上、中、下三品。
2、记载大纲（1）名称：包括中文名、拉丁名、英文名和日文名（2）来源（基源）：包括原植（动）物的科名、植（动）物名称、拉丁学名和药用部位。
药物安全性评价word
药物安全性评价word一、药物安全性评价概述药品：指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
（《中华人民共和国药品管理法》）（一）新药研发程序1、探索和筛选：应用常规的药理学方法检测化合物的药理学活性，超过活性标准即可认为有活性；通过早期毒性筛选尽量排除可能有问题的化合物，从而增加测试化合物的数量，减少实验动物的用量和扩大给药剂量的范围。
2、非临床研究：实施符合GLP标准的毒理学安全性评价、生物利用度评价及药代毒代动力学研究。
3、临床研究：I期：证明人类对该药物的耐受性并确定其在人体体内的药物代谢动力学特性。
II期：确定药物的量效关系。
III期：临床药效学试验（全面、多中心、、大量患者参与）1期、II期、III期临床试验应符合GCP标准。
4、申请新药注册：《药品管理法》、《药品注册管理办法》5、新药上市：进行药物不良反应监测，并进行符合GCP标准的W期临床试验（二）安评的起源最早提出药物安全性评价是缘于20世纪全世界出现了许多严重的药物中毒事件。
1、磺胺酏剂事件（30年代，美国）a、1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯（HaroldWotkins）为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制口服液体制剂，称为磺胺酏剂°b、未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病°c、到这一年的9〜10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人（其中大多数为儿童），成为上世纪影响最大的药害事件之一。
2、有机锡中毒事件（50年代，法国）a、烷基锡化合物可引起多起中毒。
b、1954年在法国用于治疗皮肤化脓很有效的Stallion药物，这种药物中含有作为不纯物的10%三乙基锡碘化合物，有1000人服用这种药物，有约100人死亡。
药物治疗中的药物安全性评价
药物治疗中的药物安全性评价药物安全性评价是药物研发过程中十分重要的一环，它旨在评估药物对人体的安全性和可耐受性。
尤其在药物治疗中，药物的安全性评价直接关系到患者的健康和生命。
本文将介绍药物安全性评价的概念、评价指标、评价方法以及未来发展趋势。
一、药物安全性评价的概念药物安全性评价是指对药物在治疗过程中可能引发的有害反应进行系统的评估和分析，以确定药物的安全性和可耐受性。
药物安全性评价主要包括药物的毒理学评价、药代动力学评价、临床试验和后期监测等方面内容。
二、药物安全性评价的评价指标1. 急性毒性：评估药物对患者的急性毒性作用，包括致死剂量和半致死剂量等指标。
2. 慢性毒性：评估长期用药可能产生的毒副作用，包括肝肾功能损害、免疫抑制等。
3. 皮肤刺激性：评估药物对皮肤的刺激作用，包括红斑、瘙痒、水肿等反应。
4. 药物相互作用：评估药物与其他药物或食物之间的相互作用，包括药物代谢的干扰、血药浓度的变化等。
5. 药物过敏反应：评估患者对药物过敏的反应，包括皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性休克等。
三、药物安全性评价的评价方法1. 动物试验：通过动物模型进行药物安全性评价，包括急性毒性试验、短期毒性试验和长期毒性试验等。
2. 体外试验：利用细胞培养和体外实验方法评估药物的安全性，包括细胞毒性试验、基因毒性试验和致突变性试验等。
3. 临床试验：在人体进行的药物安全性评价，包括一期、二期和三期临床试验，通过观察患者的反应和不良事件，评估药物的安全性。
4. 后期监测：在药物上市后，通过监测患者使用药物后出现的不良反应和副作用，评估药物的安全性。
四、药物安全性评价的未来发展趋势1. 基因检测技术：随着基因组学的发展，基因检测将成为评价药物安全性的重要手段。
通过检测患者的基因型，可以判断他们对药物的代谢能力和药物反应的差异性，从而个体化评估药物的安全性。
2. 药物数据的共享：药物安全性评价需要大量的数据支持，未来药物研发机构和监管机构之间将加强数据共享，提高评价的准确性和可靠性。
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马钱子
3、其它毒性成分
• （4）强心苷类： • 在医药上多用为强心药，夹
竹桃、罗布麻、万年青、杠柳 等中草药均含强心苷，中毒剂 量：①刺激延脑呕吐中枢，引 起胃肠道反应；②抑制窦房结， 并直接抑制心脏房室传导组织； ③增加心肌兴奋性，引起心率 失常，甚至室颤；④抑制脑细 胞对氧的利用；⑤减少肾脏血 流量。
实际上，这类生物碱毒性主要来自其在肝脏的代谢产 物 ----- 代谢吡咯 (metabo1ic pyrro1es)，后者具很强的
1. 肝毒性成分——HPAs
•
世界上约有 6000 余种植物含有 HPAs ， 但主要分布于紫草科 ( 所有属 ) ，菊科 ( 千里光属及泽兰属 ) 及豆科的猪屎豆属。 初步统计含 HPAs 的中草药共 38 种，其中 临床较常用的有 12 种，如菊科植物： 款冬 Tussilago farfara L. 、
3～5 g，草乌3～4 g，雪上一枝蒿0.5～2g，炮 制附子30～60g 。乌头碱对人的致死量为3~4mg, 其毒性主要表现为中枢及周围神经系统的症状， 中毒机理是过量的乌头碱先兴奋后麻痹各种神经 末梢，甚至麻痹血管运动中枢、呼吸中枢，以致 心源性休克、呼吸衰竭而致死。
•
川乌
附子
乌头碱：C34H47NO11
蓖麻子
苍耳子
• 苍耳子为菊科植物苍耳Xanthium sibiricum Patr.的带总苞的果实。
（5）毒性成分为金属元素的中药
• 含砷类药物：主要有砒石(As2o3)，雄黄（As2s3） 等。 • 砷为细胞原浆毒，作用于机体酶系统，抑 制酶蛋白的巯基使失去活性，阻碍细胞氧化和 呼吸，而且损害神经细胞。 • 砒石成分为三氧化二砷，雄黄含硫化砷。 急性中毒者有口腔、胃肠道粘膜水肿、出血、 坏死等。砷化物主要经肾脏排泄，无机砷在排 出前于体内呈甲基化，可加重肾损害。成人中 毒量为10mg，致死量为0.1～0.2g。
•
2. 肾毒性成分——马兜铃酸（AA ）
含马兜铃酸（AA）的常见中成药有： 龙胆泻肝丸、耳聋丸、八正丸、纯阳正气 丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、导赤散、 甘露消毒丹、排石颗粒、跌打丸、妇科分 清丸、冠心苏合丸、苏合丸、辛荑丸、十 香返生丸、济生桔核丸、止嗽化痰丸等。
“马兜铃”的连锁反应
2002年6月，美国食品药品管理局宣 布禁售70多种含马兜铃酸的中成药。 香港卫生署发言人宣布：将从2004年 6月1日起，停止进口和销售含有马兜 铃酸的中药材及其制剂。 欧盟、澳洲等国也禁止含马兜铃的中 药材及中成药进口。
佩兰 Eupatorium fortunei Turcz ． 千里光 Senicio scandens Bunch. –Ham，等 。
菊科植物：款冬花
佩兰
千里光
豆科：猪屎豆
Байду номын сангаас
农吉利
2. 肾毒性成分
1993年比利时学者首先发现2例女性服 中草药减肥治疗后，出现进行性肾间 质纤维化，经调查发现该减肥药中加 入了中药广防己，患者服用后血肌酐 于3个月内升高一倍，肾活检显示广泛 间质纤维化。 经药物成分分析发现，减肥胶囊中含 有马兜铃酸。至1998年在比利时有100 人患马兜铃酸肾病。
生巴豆
• 大戟科植物巴豆干燥成熟果实 • 辛，热；有大毒。 峻下冷积，逐水退肿，祛痰利咽，外用蚀疮。 1．寒积便秘。2．腹水臌胀。3．喉痹痰阻。 4．痈肿未溃、疥癣恶疮。 外用蚀腐肉、疗疮毒。5. 白喉、喉梗、支气管哮喘、急慢肠炎慢痢、 急性阑尾炎、神经性皮炎 • 内服制霜，入丸、散服，0.1～0.3g。外用适量。 • 化学成分：巴豆油(巴豆油酸、甘油脂、巴豆醇二脂、多种巴豆醇三脂） 巴豆毒素、巴豆苷、生物碱、β-谷甾醇等 • 毒性成分：毒性脂肪油，称巴豆毒素。巴豆油含辅致癌物。 • 中毒症状：皮肤灼热瘙痒,红斑丘疹,皮肤水肿水泡脓包,全身乏力,疼痛, 恶心。口服出现发热,呕吐,腹痛腹泻,水泻或粘液血便,严重者脱水死亡 • 解救：大黄、黄连、凉水。中黑豆、绿豆汁
2. 肾毒性成分
中药马兜铃是马兜铃科多年生植物北马兜铃
Aristolochia contorta Bge.或马兜铃 A.debilis Sieb .et Zuce.的成熟果实） 苦、微辛，寒，归肺、大肠经。 清肺化痰，止咳平喘。 用量不宜过大，以免引起呕吐。
马兜铃
2. 肾毒性成分——马兜铃酸（AA ）
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• • • • • • 世界上大约有 200 多种马兜铃属植物（ Aristolochia L. ）， 其中作为药用的有 20 多种。我国应用较多的马兜铃属药材有： 马兜铃（北马兜铃Aristolochia contorta Bge.或马兜铃 A.debilis Sieb .et Zuce.的果实） 青木香（北马兜铃或马兜铃的根） 天仙藤（北马兜铃或马兜铃的的地上部分） 关木通（东北马兜铃A. manshuriensis Kom的藤茎） 寻骨风（绵毛马兜铃A. mollissima Hance 的全草） 广防己（广防己A. fangchi Y. C.Wu et L. D. chou et S. M. Hwang的根） 朱砂莲（朱砂莲A. cinnabarina C. Y. Cheng et J.L.Wu 的根 茎）等。 其中以关木通、广防己中毒最为多见 红色的为05版药典已删除品种。
“马兜铃”的连锁反应
• 2003年2月28日国家药品监管局发出通知，决 定自2003年3月1日起对含关木通的“龙胆泻肝 丸”按处方药管理。 国家食品药品监督管理局 2003年4月发出通知，取消了关木通的药用标准。 • 2003年4月15日，国家药监局进一步发出通 知，要求生产企业务必于2003年4月30日前将 处方中的关木通替换为木通，其他国家标准处 方中含有关木通的中成药品务必于2003年6月 30日前替换完毕。
1砒石（红砒、白砒）
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• • •
含砷矿物(砷华矿,硫砷铁矿, 雄黄等)加工品。As2O3 辛,大热。有大毒。劫痰平喘，截疟。攻毒杀虫，蚀疮去腐 早期宫颈/皮肤癌、神经性皮炎、皲裂疮、哮喘、肛瘘、牙痛等， 白血病,颈淋巴结核斑秃汗斑、湿疹、酒齄鼻，牙髓失活剂。 外用适量。 内服0.002～0.004g, 炮制后入丸、散。孕妇忌服。不 可作酒剂服。忌火煅。 毒性成分： As2O3 OP>5mg中毒，20～200mg致死。 中毒症状：恶心、呕吐、口渴、咽喉灼烧、重者意识不清、痉挛等。
2. 肾毒性成分——马兜铃酸（AA）
O COOH O NO 2
R Aristolochic acid I: Aristolochic acid II: R = OCH3 R=H
• 动物毒性试验表明： 大、小鼠接受高剂 量 AA 后，常出现 肾小管严重坏死、 淋巴器官萎缩、前 胃浅表性溃疡、鳞 状上皮增生和过度 角化等， 15 天内 死亡。
“马兜铃”的连锁反应
我国发生了龙胆泻肝丸的“马兜铃酸事件” 龙胆泻肝丸之所以导致肾脏损害，是由于将 “木通”误用为“关木通”引起：民国以前的 药方都是“木通”；两味中药名虽相近，但关 木通属马兜铃科，木通属木通科；木通产于南 方，不含马兜铃酸，关木通主产东北，含马兜 铃酸，二者根本风马牛不相及，我们自己误用 了几十年。 2003年2月28日国家药品监管局发出《关于加 强对龙胆泻肝丸监督管理的通知》
1、肝毒性成分——HPAs
• 肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrrolizidine alkaloids，HPAs)， 是目前已知最重要的肝毒性成分。
如：
H H HO HO O O O H H O
CH3 O CH3 O H O OH CH3 O
N
N
野百合碱 千里光碱
1、肝毒性成分——HPAs
马钱子 • 马钱科植物马钱或云南马钱的干燥成熟种子。 • 苦，寒，有毒。通络止痛，散结消肿。风湿顽痹麻木瘫 痪，跌打损伤，痈疽肿痛；小儿麻痹后遗症，类风湿性 关节痛。麻木瘫痪，重症肌无力等。 • 内服，炮制后入丸散，0.3～0.6g(大剂量0.9g)。外用适 量. 孕妇禁 • 毒性成分：番木鳖碱(士的宁)，5～10mg中毒，30mg 致死。 • 中毒症状：头痛、头晕、烦躁、肌肉抽筋感，咽下困难， 呼吸加重，瞳孔缩小、胸闷、全身发紧，然后伸肌与屈 肌同时作极度收缩、对听、视、味、感觉等过度敏感， 继而惊厥，最后呼吸肌强直窒息死亡。 • 中毒解救：绿豆、甘草煎汤服 。
白花曼陀罗
• 本品为茄科植物白花曼陀罗 Datura metel L.的干燥花。
3、其它毒性成分
（3） 含番木鳖碱类生物碱：马钱子、吕 宋果等的种子均含番木鳖碱(士的宁) 和马钱子碱，其中以含番木鳖碱毒性最 大，治疗量的士的宁能增强大脑皮层的 兴奋与抑制过程。中毒严重者可因呼吸 肌强直性收缩而引起窒息。马钱子也可 直接损害肾小管上皮细胞，导致急性肾 功能衰竭、尿毒症。
2. 肾毒性成分
比利时学者报告了服用含有马兜铃酸 的中草药致急性肾功能衰竭，并称这 种肾脏损害为“中草药肾病(Chinese Herb Nephropathy, CHN)”。 此后，有关马兜铃酸引起肾脏损害的 问题，引起了国内外学者的广泛关注 并陆续发表有关研究报告。
2. 肾毒性成分
国内学者认为，不宜笼统地将马兜铃类植 物引起的肾脏损害称作“中草药肾病”。 马兜铃酸(aristolochicacid，AA)是引起 CHN的一类药物的主要毒性成分之一，故 称为“马兜铃酸肾病”(AAN)较为合适， 目前国外学者也应用了这一病名。
•
亲电性，能迅速地同有关的酶、蛋白、 DNA 及 RNA 结合，引 起各种毒性反应。 • 由于HPAs在肝脏脱氢后形成的代谢产物非常活泼，故肝脏既 是代谢吡咯的形成场所，又是其毒性的靶器官。 • 摄入 HPAs 引起的主要病变是肝静脉阻塞性疾病 (HVOD) ， -----表现为急性肝炎、腹痛、呕吐、腹泻、腹水、肝肿大、黄 疸。慢性 HVOD 可表现为轻度恶心、厌食、疲劳或肝肿大。如 不治疗，可发展为肝硬化和肝坏死。