药物毒理学生物药物安全性评价
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生物/基因类药物安全性评价
李玉倩
郑州大学药学院临床药学系
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生物技术药物的定义
广义:生物技术药物一般是指利用DNA重组技术或 其他生物技术生产的药物。
狭义：生物技术药物（biotechnology drugs）是 指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作起 始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备， 并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品 质量制成的生物活性制剂。
3.多功能性：受体的广泛分布导致广泛的药理活性 和毒性作用。
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生物技术药物的特殊性
4.免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋 巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质, 其诱 导的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。
5.免疫毒性:指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或 自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或 不相关(如部分抗肿瘤药物) 。
时间: 2009-08-24 来源: 医药经济报
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生物技术药物的发展现状
国外：
美国，生物技术产 业化，在世界上处于领 先地位。哺乳动物细胞 成为生物技术药物最重 要的表达或生产系统。
欧盟国家，生物技 术工业紧跟美国，处于 蓬勃发展的开始阶段。
6
其它国家 20%
欧盟 22%
美国 (北美)
58%
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6.局部刺激实验：临床上局部使用的药品及血液制品均应 实施该实验。
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生物技术药物的临床前安全性评价
4.重复给药时，必须检查抗体是否产生，以及形成 抗体后药理效应影响方面的分析，搞清楚产生抗 体的抗源来源。选择不易产生抗体的实验动物进 行实验。
5.有些情况下一些毒性试验可省略。 6.可参考化学药品毒性试验指导原则。
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生物技术药物的临床前安全性评 价安全性实验要求
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生物技术药物的临床前安全性评价
一般性要求
1.毒性研究应以下列为基础：理化性质，生物学特性， 作用方式及药理作用，药代动力学等。
2.动物种属的选择：尽可能选择与人接近或对活性物质 呈现特异性的生理或药理反应的动物（相关种属）。应 明确选择动物种属及动物的数量。
3.给药途径、次数及周期：应尽可能与临床一致并应参 考药代动力学生物利用度的结果和药品的总量。
1.急性毒性实验（单剂量）：原则上所有新的有效成分均应实 施该实验。
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然状态下相同 的产品 免 临床上使用生理剂量的激素类产品
做
虽有特定的性质，但在允许范围内并对人已进行过适 当的安全性评价
原则上应选择两种以上的动物，实验重点为掌握中毒症 状及随时间推移的变化及剂量反应关系上，不要求测定 LD50.
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生物技术药物的临床前安全性评
价4.生殖毒性实验：临床上孕妇、妊娠及授乳期可能使用
的药品原则上应实施该实验。
不 与人型自然状态下相同的的单一多肽或蛋白质
一 定
临床上使用生理剂量的激素类产品
5.致突变实验：已证明与人型在自然状态下相同的单一多 肽或蛋白质及疫苗不一定要求该实验。应优先考虑使 用哺乳类细胞的实验。
生物技术药物的发展现状
同一产品，欧盟与美国批准时间比较
发展初期，晚5~6年 90年代后期，晚约一年
最近两年，同步
其它国家：古巴，日本，新加坡等。
中国：生物技术行业整体水平已接近，部分领域
达到国际先进水平。
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生物技术药物的特殊性
1.结构确证不完全性：分子量较大，空间结构复杂。
2.种属特异性：不同种属的动物的同类受体在结构 或功能上可能存在差异，导致活性的差异，甚至不 同的反应。需要采用相关动物进行安全性评价。
超过60%的生物技术研究成果集中在医药领域， 并使生物技术药物成为制药产业中发展最快、 技术含量最高的领域。
2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元， 其中22个产品年销售额超过10亿美元。
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2008年全球最畅销药物销售额排行榜
医药市场上发生的一个重大变化是，在最畅销的处方药中，生物 技术药物正在崛起。根据市场研究机构Evaluate Pharma公司 提供的市场汇编资料，2000年，在全球十大畅销药物中，生物 技术药物只有安进的Epogen和强生的Procrit （epoetin alfa）。2008年，在Evaluate Pharma列出的十大畅销药物中， 有5种生物技术产品（Avastin，Enbrel，Epogen/Procrit， Remicade和Rituxan）名列其中。Evaluate Pharma预测，到 2014年，全球前六大畅销药物均为生物技术药物，分别是 Avastin，Enbrel，Humira，Rituxan以及赛诺菲安万特的 Lantus（insulin glargine）和罗氏的Herceptin （trastuzumab），而Remicade在这份榜单上将占据第九位。 这意味着，届时全球十大畅销药物中有7种是生物技术药物。
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生物技术药物的分类
基因工程药物：应用基因工程或蛋白质工程制造的重 组活性蛋白、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋 白、嵌合蛋白、可溶性受体等
基因药物：治疗基因、反义核酸和核酶等 天然生化药物：动物、植物、微生物来源的天然活性
物质 合成或半合成生化药物
3
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生物技术药物的发展现状
发达国家生物技术增长速度约25%~30%，是 整个经济增长平均数的8~10倍左右。
免疫毒性和免疫原性评价意义重大,如免疫抑制可能 会导致感染或对肿瘤的防御能力降低;免疫增强可能会 放大自身免疫反应或过敏反应。
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生物技术药物的临床前安全性评价
目的：
1.确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、 程度以及可逆性；
2.推测人体使用的安全起始剂量以及随后的 剂量递增方案；
3.确定临床监测的安全性参数。
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Baidu Nhomakorabea
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生物技术药物的临床前安全性 评价 2. 亚急性毒性实验（重复给药）：原则上所有有效成分
均应实施该实验。
免做：与已知有效成分完全相同，并已进行过毒理学 评价的药品
不 一
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然 状态下相同的产品
定 临床上使用生理剂量的激素类产品
临床上给药次数及给药时间受限制的疫苗
3. 慢性毒性实验（重复给药）：临床上长期使用的药品， 亚急性毒性实验结果不能充分的评价其安全性的实验。
李玉倩
郑州大学药学院临床药学系
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生物技术药物的定义
广义:生物技术药物一般是指利用DNA重组技术或 其他生物技术生产的药物。
狭义：生物技术药物（biotechnology drugs）是 指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作起 始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备， 并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品 质量制成的生物活性制剂。
3.多功能性：受体的广泛分布导致广泛的药理活性 和毒性作用。
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生物技术药物的特殊性
4.免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋 巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质, 其诱 导的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。
5.免疫毒性:指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或 自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或 不相关(如部分抗肿瘤药物) 。
时间: 2009-08-24 来源: 医药经济报
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生物技术药物的发展现状
国外：
美国，生物技术产 业化，在世界上处于领 先地位。哺乳动物细胞 成为生物技术药物最重 要的表达或生产系统。
欧盟国家，生物技 术工业紧跟美国，处于 蓬勃发展的开始阶段。
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其它国家 20%
欧盟 22%
美国 (北美)
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6.局部刺激实验：临床上局部使用的药品及血液制品均应 实施该实验。
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生物技术药物的临床前安全性评价
4.重复给药时，必须检查抗体是否产生，以及形成 抗体后药理效应影响方面的分析，搞清楚产生抗 体的抗源来源。选择不易产生抗体的实验动物进 行实验。
5.有些情况下一些毒性试验可省略。 6.可参考化学药品毒性试验指导原则。
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生物技术药物的临床前安全性评 价安全性实验要求
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生物技术药物的临床前安全性评价
一般性要求
1.毒性研究应以下列为基础：理化性质，生物学特性， 作用方式及药理作用，药代动力学等。
2.动物种属的选择：尽可能选择与人接近或对活性物质 呈现特异性的生理或药理反应的动物（相关种属）。应 明确选择动物种属及动物的数量。
3.给药途径、次数及周期：应尽可能与临床一致并应参 考药代动力学生物利用度的结果和药品的总量。
1.急性毒性实验（单剂量）：原则上所有新的有效成分均应实 施该实验。
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然状态下相同 的产品 免 临床上使用生理剂量的激素类产品
做
虽有特定的性质，但在允许范围内并对人已进行过适 当的安全性评价
原则上应选择两种以上的动物，实验重点为掌握中毒症 状及随时间推移的变化及剂量反应关系上，不要求测定 LD50.
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生物技术药物的临床前安全性评
价4.生殖毒性实验：临床上孕妇、妊娠及授乳期可能使用
的药品原则上应实施该实验。
不 与人型自然状态下相同的的单一多肽或蛋白质
一 定
临床上使用生理剂量的激素类产品
5.致突变实验：已证明与人型在自然状态下相同的单一多 肽或蛋白质及疫苗不一定要求该实验。应优先考虑使 用哺乳类细胞的实验。
生物技术药物的发展现状
同一产品，欧盟与美国批准时间比较
发展初期，晚5~6年 90年代后期，晚约一年
最近两年，同步
其它国家：古巴，日本，新加坡等。
中国：生物技术行业整体水平已接近，部分领域
达到国际先进水平。
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生物技术药物的特殊性
1.结构确证不完全性：分子量较大，空间结构复杂。
2.种属特异性：不同种属的动物的同类受体在结构 或功能上可能存在差异，导致活性的差异，甚至不 同的反应。需要采用相关动物进行安全性评价。
超过60%的生物技术研究成果集中在医药领域， 并使生物技术药物成为制药产业中发展最快、 技术含量最高的领域。
2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元， 其中22个产品年销售额超过10亿美元。
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2008年全球最畅销药物销售额排行榜
医药市场上发生的一个重大变化是，在最畅销的处方药中，生物 技术药物正在崛起。根据市场研究机构Evaluate Pharma公司 提供的市场汇编资料，2000年，在全球十大畅销药物中，生物 技术药物只有安进的Epogen和强生的Procrit （epoetin alfa）。2008年，在Evaluate Pharma列出的十大畅销药物中， 有5种生物技术产品（Avastin，Enbrel，Epogen/Procrit， Remicade和Rituxan）名列其中。Evaluate Pharma预测，到 2014年，全球前六大畅销药物均为生物技术药物，分别是 Avastin，Enbrel，Humira，Rituxan以及赛诺菲安万特的 Lantus（insulin glargine）和罗氏的Herceptin （trastuzumab），而Remicade在这份榜单上将占据第九位。 这意味着，届时全球十大畅销药物中有7种是生物技术药物。
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生物技术药物的分类
基因工程药物：应用基因工程或蛋白质工程制造的重 组活性蛋白、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋 白、嵌合蛋白、可溶性受体等
基因药物：治疗基因、反义核酸和核酶等 天然生化药物：动物、植物、微生物来源的天然活性
物质 合成或半合成生化药物
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生物技术药物的发展现状
发达国家生物技术增长速度约25%~30%，是 整个经济增长平均数的8~10倍左右。
免疫毒性和免疫原性评价意义重大,如免疫抑制可能 会导致感染或对肿瘤的防御能力降低;免疫增强可能会 放大自身免疫反应或过敏反应。
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生物技术药物的临床前安全性评价
目的：
1.确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、 程度以及可逆性；
2.推测人体使用的安全起始剂量以及随后的 剂量递增方案；
3.确定临床监测的安全性参数。
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Baidu Nhomakorabea
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生物技术药物的临床前安全性 评价 2. 亚急性毒性实验（重复给药）：原则上所有有效成分
均应实施该实验。
免做：与已知有效成分完全相同，并已进行过毒理学 评价的药品
不 一
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然 状态下相同的产品
定 临床上使用生理剂量的激素类产品
临床上给药次数及给药时间受限制的疫苗
3. 慢性毒性实验（重复给药）：临床上长期使用的药品， 亚急性毒性实验结果不能充分的评价其安全性的实验。