药物的安全性评价
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精品课件
六、药用纳米材料的安全性
纳米控释系统：药物（粉末/溶液）包埋 在纳米级（10～10 000 nm）的微粒中
作用：提高药效，减少毒副作用 影响：吸收；分布；清除 纳米材料毒理学（Toxicology of
Nanomaterials in Pharmaceutics）:纳 米材料的安全性；纳米制剂的安全性
精品课件
中华人民共和国药品管理法
精品课件
中华人民共和国药品管理法实施条 例
精品课件
药品注册管理办法
附件1：中药、天然药物 注册分类及申报资料要求
附件2：化学药品注册分 类及申报资料要求
附件3：生物制品注册分 类及申报资料要求
附件4：药品补充申请注 册事项及申报资料要求
附件5：药品再注册申报 资料项目
精品课件
二、免疫毒理学评价问题
试验的重复性差 种株差异明显 免疫反应的复杂性和差异性 研究方法复杂 影响因素多
精品课件
三、替代法的研究
“三R”：取代（replace）、减少 （reduce）、优化（refine）
替代法的目的：节约费用；提高预测价值； 动物保护；学科的自身发展
精品课件
（ Thalidomide， 代
畸形
形婴儿
家
沙立度胺）
氯碘喹
20世纪60年 亚急性脊髓
代
视神经炎
日本
心得宁 Vit-A 替尼酸、佐美酸
20世纪70年 眼-皮肤-粘
代
膜综合症
20世纪70年 婴儿心脏畸
代
形
20世纪80年 代
精品课件
100万/年
世界范围 世界范围 美国
“药害事件”（二）
事件
时间
苯恶洛芬、吲哚 20世纪80
10 Akenia quinata (白木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis(關木通)
2 Clematis armandii (川木通) , Akebia quinata Mu Tong (白木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis (關木通)
33 Mu Tong (木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis (關木通)
我国于1993年12月由国家科委发布了《药 品非临床研究质量管理规范（试行）》， 2003年8月6号国家食品药品管理局再次修 订发布。
精品课件
GLP的主要内容
软件建设：解决试验过程的运行管理 人员素质的培养是核心； 制度管理与文件管理； 标准操作程序（SOP）；验证规程。
硬件建设：运行软件所需的环境和设施 饲料的营养标准、安全标准； 水质的卫生标准； 实验设施环境条件。
由整体试验向体外试验发展 分子水平测定与人体自愿者试验相结合 传统材料被基因工程的ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ物和细胞代替 传统的发病率和死亡率将被生化指标代替 DNA芯片观察基因的上调和下调 基因诱捕、代表性差异分析研究化学致畸机制 外周血中的生化标记为神经系统损伤的替代标志
物 微核试验与2-4周的药代动力学试验的结合评价
mg/kg body wt)
J. A精m品.课S件oc. Nephrol. 13: 431-436, 2002
Renal fibrosis
Normal kidney slide
精品课件
Fibrosis kidney slide
五、生物/基因类药物的安全性
生物类药物：生化药物、生物技术药物和 生物制品
药学进展
新药的安全性评价 (The Safety Valuation for New Drug)
饶勇
E-mail:raoyong23@126.com
精品课件
主要内容
第一节 第二节 第三节
的问题
概述 临床前药物毒理学评价的内容 新药临床前药物毒理学评价面临
精品课件
第一节 概述
一、背景 二、管理法规 三、我国新药研制情况 四、临床前药物毒理学评价的意义
精品课件
二、我国的新药研制情况
时间
数量（种）
速度（种/年）
50年代
3
0.3
60年代
15
1.5
70年代
86
8.6
精品课件
三、临床前药物毒理学评价的意义
目的：保证药物的安全性
内容：1、确定药物的安全剂量范围
2、毒性表现和毒性作用部位
安全性评价的风险：
1、新药本身：认识不够、经验缺乏、超出现 有评价手段的预测能力。
膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研 究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试资料及文 献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料；
Long Dan Xie Gan Wan (龍膽瀉肝丸)
1 Herba Solani Lyrati (白英) ⇒精A品r课is件tolochia mollissima Hance (尋骨風)
Renal interstitial fibrosis
A
B
fibros is
Photomicrographs of renal cortex (x 200), A: Control, B: 35 days of high dosing (10
精品课件
全身用药的毒性研究
急性毒性试验 长期毒性试验 制剂的全身毒性试验
血管刺激试验； 体外溶血试验； 过敏试验。
精品课件
一般药理学研究
次要药效学(secondary pharmacodynamic) 非期望的、与治疗目的不相关的效应和
作用机制。 安全药理学（safety pharmacology）治
美辛
年代
主要毒副 反应
后果
替马沙星
20世纪90 溶血性贫血、
年代
肾功能衰竭
盐酸苯丙胺醇 西立伐他汀钠
2000年以 来
2000年以 来
血压升高、 心律失常、 过敏
横纹肌溶解
精品课件
影响范围
英国 英美等7个国家 美国、中国等 德国
二、管理法规
1978年 《药政管理条例（试行）》 1979年 《新药管理办法（试行）》 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委
精品课件
一、背景
精品课件
Malformation
精品课件
Teratogenicity (Thalidomide)
精品课件
Teratogenicity (Thalidomide)
精品课件
“药害事件”（一）
事件
时间
主要毒副 后果 反应
影响范围
“反应停”
20世纪60年 婴儿海豹肢 8000多名畸 德国、英国等欧洲国
疗范围内或以上剂量时，潜在不希望出现 的不良影响。 执行GLP规范、 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统
精品课件
局部用药的毒性研究
皮肤刺激性试验 皮肤吸收试验 皮肤光敏试验 眼刺激试验 肌肉刺激试验 血管刺激试验
精品课件
特殊毒性研究
致突变作用 Ames试验；大肠杆菌回复突变试验；哺乳动物
2、毒理学评价手段：动物试验存在实验动物 和人之间的差异、动物数量有限、品种多为人工 培育、健康动物与疾病人群
精品课件
第二节 临床前药物毒理学评价的内容
精品课件
新药注册中药理毒理研究资料
16、药理毒理研究资料综述； 17、主要药效学试验资料及文献资料； 18、一般药理研究的试验资料及文献资料； 19、急性毒性试验资料及文献资料； 20、长期毒性试验资料及文献资料； 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘
体外细胞遗传试验；微核试验；哺乳动物体内骨 髓细胞遗传试验；哺乳动物体外细胞基因突变试 验；果蝇伴性隐性致死试验；啮齿动物显性致死 试验 致癌试验
培养细胞恶性转化试验；彗星试验；哺乳动物 短期致癌试验；哺乳动物长期致癌试验
精品课件
特殊毒性研究
生殖毒性和发育毒性试验 一般生殖毒性试验；致畸敏感期毒性试
四、中药的安全性
研究对象特定性 理论体系特定性 研究难度特定性 研究过程系统性
精品课件
雷公藤、木通、益母草、大黄、草乌、苍 耳子、苦楝皮和天花粉。
由于广防己、关木通和青木香的肾脏毒性， 2005年版药典未收载这3种中药。
精品课件
Country
Belgium
Aristolochic acid nephropathy
精品课件
新药安全性评价GLP试验室
非临床安全性研究质量管理规范（Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies, GLP）FDA于1978年 12月22日发布；经济合作与发展组织 （OECD）的16个成员国和6个国际组织代 表于1981年通过了GLP规范。
验（致畸试验）；围生期毒性试验 药物依赖性评价
身体依赖性试验；精神依赖性试验
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第三节 新药临床前药物毒理学评价面临的问 题
一、采用新技术和新方法评价药物 二、免疫毒理学评价问题 三、替代法的研究 四、中药的安全性 五、生物/基因类药物的安全性 六、药用纳米材料的安全性
精品课件
一、采用新技术和新方法评价药物
员会，每两年召开全国会议 1984年10月 《中华人民共和国药品管理法》 1985-7-1 《新药审批办法》 2001-2-28 《中华人民共和国药品管理法》2001-12-1施行 2002-8-4 《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002-9-
15实施 2007-7-10 《新药注册管理办法》2007-10-1施行
生物药物的特殊性 结构确证不完全性； 种属特异性； 多功能性； 免疫原性
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生物制品临床前安全性评价要 点
合理性 适应证 药效学 体内模型选择 药代动力学 一般毒性 特殊毒性
精品课件
生物制品安全性评价考虑因素
微生物学安全性 免疫学安全性 药理学安全性 生物分布 致癌性 一般安全性问题
精品课件
纳米颗粒的毒性
炎症 大脑损伤 产生氧化应激 易进入细胞及细胞核内
精品课件
关注的关键问题
生物屏障对纳米颗粒的防御能力 纳米颗粒在体内的特殊行为 毒代动力学 建立纳米安全性模型
精品课件
Year
1990-92
No. of Cases
70
Cause
Stephania tetrandra (漢防己) ⇒ Aristolochia fangchi (廣防己)
French Japan UK
China
Hong Kong
1994 1995 1999 1999-2001
2004
7 Stephania tetrandra (漢防己) ⇒ Aristolochia fangchi (廣防己)
六、药用纳米材料的安全性
纳米控释系统：药物（粉末/溶液）包埋 在纳米级（10～10 000 nm）的微粒中
作用：提高药效，减少毒副作用 影响：吸收；分布；清除 纳米材料毒理学（Toxicology of
Nanomaterials in Pharmaceutics）:纳 米材料的安全性；纳米制剂的安全性
精品课件
中华人民共和国药品管理法
精品课件
中华人民共和国药品管理法实施条 例
精品课件
药品注册管理办法
附件1：中药、天然药物 注册分类及申报资料要求
附件2：化学药品注册分 类及申报资料要求
附件3：生物制品注册分 类及申报资料要求
附件4：药品补充申请注 册事项及申报资料要求
附件5：药品再注册申报 资料项目
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二、免疫毒理学评价问题
试验的重复性差 种株差异明显 免疫反应的复杂性和差异性 研究方法复杂 影响因素多
精品课件
三、替代法的研究
“三R”：取代（replace）、减少 （reduce）、优化（refine）
替代法的目的：节约费用；提高预测价值； 动物保护；学科的自身发展
精品课件
（ Thalidomide， 代
畸形
形婴儿
家
沙立度胺）
氯碘喹
20世纪60年 亚急性脊髓
代
视神经炎
日本
心得宁 Vit-A 替尼酸、佐美酸
20世纪70年 眼-皮肤-粘
代
膜综合症
20世纪70年 婴儿心脏畸
代
形
20世纪80年 代
精品课件
100万/年
世界范围 世界范围 美国
“药害事件”（二）
事件
时间
苯恶洛芬、吲哚 20世纪80
10 Akenia quinata (白木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis(關木通)
2 Clematis armandii (川木通) , Akebia quinata Mu Tong (白木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis (關木通)
33 Mu Tong (木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis (關木通)
我国于1993年12月由国家科委发布了《药 品非临床研究质量管理规范（试行）》， 2003年8月6号国家食品药品管理局再次修 订发布。
精品课件
GLP的主要内容
软件建设：解决试验过程的运行管理 人员素质的培养是核心； 制度管理与文件管理； 标准操作程序（SOP）；验证规程。
硬件建设：运行软件所需的环境和设施 饲料的营养标准、安全标准； 水质的卫生标准； 实验设施环境条件。
由整体试验向体外试验发展 分子水平测定与人体自愿者试验相结合 传统材料被基因工程的ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ物和细胞代替 传统的发病率和死亡率将被生化指标代替 DNA芯片观察基因的上调和下调 基因诱捕、代表性差异分析研究化学致畸机制 外周血中的生化标记为神经系统损伤的替代标志
物 微核试验与2-4周的药代动力学试验的结合评价
mg/kg body wt)
J. A精m品.课S件oc. Nephrol. 13: 431-436, 2002
Renal fibrosis
Normal kidney slide
精品课件
Fibrosis kidney slide
五、生物/基因类药物的安全性
生物类药物：生化药物、生物技术药物和 生物制品
药学进展
新药的安全性评价 (The Safety Valuation for New Drug)
饶勇
E-mail:raoyong23@126.com
精品课件
主要内容
第一节 第二节 第三节
的问题
概述 临床前药物毒理学评价的内容 新药临床前药物毒理学评价面临
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第一节 概述
一、背景 二、管理法规 三、我国新药研制情况 四、临床前药物毒理学评价的意义
精品课件
二、我国的新药研制情况
时间
数量（种）
速度（种/年）
50年代
3
0.3
60年代
15
1.5
70年代
86
8.6
精品课件
三、临床前药物毒理学评价的意义
目的：保证药物的安全性
内容：1、确定药物的安全剂量范围
2、毒性表现和毒性作用部位
安全性评价的风险：
1、新药本身：认识不够、经验缺乏、超出现 有评价手段的预测能力。
膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研 究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试资料及文 献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料；
Long Dan Xie Gan Wan (龍膽瀉肝丸)
1 Herba Solani Lyrati (白英) ⇒精A品r课is件tolochia mollissima Hance (尋骨風)
Renal interstitial fibrosis
A
B
fibros is
Photomicrographs of renal cortex (x 200), A: Control, B: 35 days of high dosing (10
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全身用药的毒性研究
急性毒性试验 长期毒性试验 制剂的全身毒性试验
血管刺激试验； 体外溶血试验； 过敏试验。
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一般药理学研究
次要药效学(secondary pharmacodynamic) 非期望的、与治疗目的不相关的效应和
作用机制。 安全药理学（safety pharmacology）治
美辛
年代
主要毒副 反应
后果
替马沙星
20世纪90 溶血性贫血、
年代
肾功能衰竭
盐酸苯丙胺醇 西立伐他汀钠
2000年以 来
2000年以 来
血压升高、 心律失常、 过敏
横纹肌溶解
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影响范围
英国 英美等7个国家 美国、中国等 德国
二、管理法规
1978年 《药政管理条例（试行）》 1979年 《新药管理办法（试行）》 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委
精品课件
一、背景
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Malformation
精品课件
Teratogenicity (Thalidomide)
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Teratogenicity (Thalidomide)
精品课件
“药害事件”（一）
事件
时间
主要毒副 后果 反应
影响范围
“反应停”
20世纪60年 婴儿海豹肢 8000多名畸 德国、英国等欧洲国
疗范围内或以上剂量时，潜在不希望出现 的不良影响。 执行GLP规范、 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统
精品课件
局部用药的毒性研究
皮肤刺激性试验 皮肤吸收试验 皮肤光敏试验 眼刺激试验 肌肉刺激试验 血管刺激试验
精品课件
特殊毒性研究
致突变作用 Ames试验；大肠杆菌回复突变试验；哺乳动物
2、毒理学评价手段：动物试验存在实验动物 和人之间的差异、动物数量有限、品种多为人工 培育、健康动物与疾病人群
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第二节 临床前药物毒理学评价的内容
精品课件
新药注册中药理毒理研究资料
16、药理毒理研究资料综述； 17、主要药效学试验资料及文献资料； 18、一般药理研究的试验资料及文献资料； 19、急性毒性试验资料及文献资料； 20、长期毒性试验资料及文献资料； 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘
体外细胞遗传试验；微核试验；哺乳动物体内骨 髓细胞遗传试验；哺乳动物体外细胞基因突变试 验；果蝇伴性隐性致死试验；啮齿动物显性致死 试验 致癌试验
培养细胞恶性转化试验；彗星试验；哺乳动物 短期致癌试验；哺乳动物长期致癌试验
精品课件
特殊毒性研究
生殖毒性和发育毒性试验 一般生殖毒性试验；致畸敏感期毒性试
四、中药的安全性
研究对象特定性 理论体系特定性 研究难度特定性 研究过程系统性
精品课件
雷公藤、木通、益母草、大黄、草乌、苍 耳子、苦楝皮和天花粉。
由于广防己、关木通和青木香的肾脏毒性， 2005年版药典未收载这3种中药。
精品课件
Country
Belgium
Aristolochic acid nephropathy
精品课件
新药安全性评价GLP试验室
非临床安全性研究质量管理规范（Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies, GLP）FDA于1978年 12月22日发布；经济合作与发展组织 （OECD）的16个成员国和6个国际组织代 表于1981年通过了GLP规范。
验（致畸试验）；围生期毒性试验 药物依赖性评价
身体依赖性试验；精神依赖性试验
精品课件
第三节 新药临床前药物毒理学评价面临的问 题
一、采用新技术和新方法评价药物 二、免疫毒理学评价问题 三、替代法的研究 四、中药的安全性 五、生物/基因类药物的安全性 六、药用纳米材料的安全性
精品课件
一、采用新技术和新方法评价药物
员会，每两年召开全国会议 1984年10月 《中华人民共和国药品管理法》 1985-7-1 《新药审批办法》 2001-2-28 《中华人民共和国药品管理法》2001-12-1施行 2002-8-4 《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002-9-
15实施 2007-7-10 《新药注册管理办法》2007-10-1施行
生物药物的特殊性 结构确证不完全性； 种属特异性； 多功能性； 免疫原性
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生物制品临床前安全性评价要 点
合理性 适应证 药效学 体内模型选择 药代动力学 一般毒性 特殊毒性
精品课件
生物制品安全性评价考虑因素
微生物学安全性 免疫学安全性 药理学安全性 生物分布 致癌性 一般安全性问题
精品课件
纳米颗粒的毒性
炎症 大脑损伤 产生氧化应激 易进入细胞及细胞核内
精品课件
关注的关键问题
生物屏障对纳米颗粒的防御能力 纳米颗粒在体内的特殊行为 毒代动力学 建立纳米安全性模型
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Year
1990-92
No. of Cases
70
Cause
Stephania tetrandra (漢防己) ⇒ Aristolochia fangchi (廣防己)
French Japan UK
China
Hong Kong
1994 1995 1999 1999-2001
2004
7 Stephania tetrandra (漢防己) ⇒ Aristolochia fangchi (廣防己)