晶型研究贯穿药物研发始终

晶型研究贯穿药物研发始终

《中国药典》2015年版(下称“新版药典”)将于今年出版发行，相关工作正在有序开展。从公开征求意见稿中可以了解到，在其附录(通则)中拟新增《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》，以加强对晶型药物的质量控制。那么，什么是晶型药物？晶型研究在药物研发中扮演什么重要角色？我国的相关研究工作还存在哪些不足？可以从哪些方面加以改进完善？为此，本报特推出“关注药物晶型”系列报道，以推动我国药物晶型研究的快速、健康发展，促进药物创新和质量提高。

同样是碳原子组成的金刚石和石墨，前者坚硬无比，而后者却松软如粉，这是由于其晶型不同，药物分子也存在这种现象。近日，专家在接受记者采访时表示，同一种药物因晶型不同，不仅物理性质会有所不同，而且生物活性也有明显差异，进而影响药物的质量和疗效。因此，在药物研发中，晶型研究至关重要。

固体药的重要内涵

苏州晶云药物科技有限公司首席执行官陈敏华博士介绍，物质以气态、液态和固态3种形态存在，其中固态又可分为晶体和无定形，比如一般所见的蔗糖是晶体，而做成的棉花糖则是无定形。晶体是分子在三维空间上有序、规则、重复排列所形成的，而无定形则是局部有序排列，而长程无序排列。比如晶体可以看作学生在上课时整整齐齐坐在那里形成的状态，而下课后三五成群就成为无定形了。

“大多数药物都是以晶体形态开发的。”陈敏华解释，一般来说，同一个药物的晶体比无定形更加稳定，包括化学和物理稳定性；从工艺上来说，对于药物的提纯以及其他方面的操作，晶体也更具优势。此外，重要的一点是，药物的晶体结构是可以用专利加以保护的，这对制药公司价值巨大。

上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授表示，一个药物往往可以具有多种晶体结构，这称为药物的多晶型，但只有有效且相对稳定可接受的晶型能够作为药物被开发。不同的晶型由于分子排列方式不同，导致晶体内部分子间的作用力以及表面性质产生差异，从而引起各种理化性质，如溶解度、熔点、密度、硬度等的变化，并引起药物的溶出速率、稳定性等的质量差异和产品的流动性、可压缩性、凝聚性能等加工性能的差异，进而影响药物的生物利用度和疗效。陈桂良举例说，棕榈氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定形，其中B型为亚稳型，在水中的表观溶解度或溶出速率比稳定的A型快得多，且易为胰酯酶水解为氯霉素而吸收，血中浓度几乎为A型的7倍；C型也为亚稳型，储存过程中易变为A型，溶出速率介于A型、B型之间，血药浓度不高，与A型同称为“非活性型”。我国在1975年以前生产的棕榈氯霉素原料、片剂、胶囊都为无效的A型，后来经过进一步研究，才改进生产工艺，生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的含量限度，从而提高了药品质量，确保了临床疗效。

“一个化合物分子要成为一个药品，必须安全有效、稳定、工艺可行。就安全有效而言，药物的吸收以及生物利用度是非常重要的一个因素，而药物的固体形态（晶型和无定形）对此有很大的影响。另外，晶型与原料药和制剂的稳定性及生产工艺也息息相关，比如无定形在生产过程中很容易包裹杂质，不易提纯，而细针状的晶体容易把过滤装置堵塞。”陈敏华如是说。

陈桂良特别强调了药物的晶型研究与制剂研发紧密联系：药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量。结晶度、晶型会影响药物的松密程度，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎、造粒、干燥、压片等。晶型会直接影响药物制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等，制剂过程有时也会使晶型转变，因此，处理好药物晶型与制备工艺条件的关系，对提高制剂的质量与药效有重要意义。

专家表示：“药物晶型是固体药物的重要科学内涵。”晶型问题贯穿于药物研发的整个过

程，从药物发现到上市，涉及到原料药和制剂的各个方面。

创新药的中心环节

“当前，国外大型制药企业进行创新药物研发，都把晶型研究作为重要内容，从先导优化到候选化合物确定阶段，就要介入晶型研究。”陈敏华一语道出晶型研究的重要性。

陈敏华具体介绍了国外的做法：当多个化合物进入到先导优化阶段，通常会展开药代动力学（PK）、药效学（PD）及效能（Efficacy）的研究，从而筛选出成药性最好的作为候选化合物。在这个评价和选择的过程中，就要对每个化合物展开初步的晶型研究，以确定用于动物实验的早期配方中每个化合物的固体形态，这十分重要。一旦确定了候选化合物，则需要对其展开系统的晶型和盐型筛选，以挑选出该化合物最佳的固体形态用于进一步的开发。一个合适的晶型或盐型，应该具有好的物理化学稳定性、较低的引湿性、适合于制剂工艺的流动性等。而对于难溶性化合物而言，通过成盐或者共晶，能够有效提高其溶解度和溶出率，从而提高生物利用度及成药性。陈敏华强调，临床前候选化合物阶段对晶型研究得越透彻，该化合物的晶型在后期开发中因不稳定而发生转变的概率就越小，从而也可以将因晶型或制剂可开发性导致的失败风险降到最低。

忽视候选化合物阶段的晶型研究，则有可能导致药物后期开发受挫，严重影响整个新药开发的进程。

“化合物进入到临床Ⅰ期后，有时还需要重新启动晶型评价工作。”陈敏华指出了它的两个目的：一是进一步评估临床Ⅰ期所用的晶型或者盐型能否满足临床后期及上市后的需求。如有必要，还会在临床Ⅰ期以后改变使用的晶型或者盐型。二是评估风险并进一步巩固专利。对该化合物使用的固体形态（游离或者盐）展开充分的晶型筛选，以确保用于开发的晶型是在常温下热力学最稳定的晶型。而一旦顺利完成临床Ⅱ期，获得了较好的研究结果，成药的可能性极大，那么通常还需要展开该药上市之前的最后一次晶型筛选，这时的目的不是评估原有晶型的优劣，而是尽可能地发现该化合物所有可能存在的晶型或者盐型，并展开相应的专利保护，以筑起该化合物晶型专利坚固的“防火墙”，将专利布局得更为细致。

不仅如此，陈敏华接着介绍，后续一旦进入原料药生产，则要用粉末X射线衍射法等对每个批次进行验证，以保证生产出来的药物晶型与研发时所确定的目标晶型一致。如果药物存在多晶型，则需要通过控制生产工艺来保证获得单一晶型。到了制剂阶段，晶型的影响因素众多，此时需要保证混合、高温研磨等工艺不影响制剂晶型，即保证稳定性。

由此可见，在创新药物的研发过程中，晶型研究贯穿始终。陈桂良也提醒，如果没有很好地评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失。如果上市后因为晶型问题导致药物被迫撤市，损失则更为惨重。陈桂良以Abbott公司的“重磅炸弹”级药物利托那韦（Ritonavir）为例，说明了晶型研究对制药企业具有举足轻重的意义：Abbott制药公司于1992年发现的抗艾滋病药利托那韦以Ⅰ型形式存在，并于1996年开发成功上市，但1998年发现上市产品中出现了更稳定的Ⅱ型，严重影响了其有效性，导致该药从市场撤出。Abbott为此不得不重新开发工艺以及制剂，后得以重新上市。这一产品退市和重新上市，直接经济损失至少在2.5亿美金以上。

而实际上，除了对研发的结果起重要作用外，原研药公司对药物分子晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独占权。

仿制药的质量核心

很多患者有这样的疑问：为什么进口的原研药吃了效果不错，而仿制的国产药却不尽如人意？很多仿制药制药企业也有这样的疑问：为什么在药物原料成分、化学纯度、生产工艺等都达到原研药标准的情况下，生产出的仿制药质量却不能与原研药相媲美？

“造成这种疗效和质量差异的主要原因之一，就是药物的晶型问题。”中国医学科学院药物研究所杜冠华教授直言，我国是仿制药大国，晶型已经成为制约我国药品与国际接轨的技