【TOPTALK】张盛教授对话N...

【TOPTALK】张盛教授对话N...

编译：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，评估口服促黄体激素释放激素（LHRH）拮抗剂Relugolix对比亮丙瑞林在激素敏感型晚期前列腺癌中疗效和安全性的Ⅲ期HERO研究重磅公布，研究结果支持Relugolix成为晚期前列腺癌药物去势新选择；近期，研究全文也正式发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。【肿瘤资讯】有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院张盛教授和该研究第一作者卡罗莱纳泌尿学研究中心的Neal D. Shore教授基于HERO研究，分享并探讨了LHRH 拮抗剂治疗前列腺癌的经验与进展。

张盛副主任医师

曾于1996-1997年在日本国立爱媛大学医学院附属医院第一内科留学

2004-2006年在加拿大MCMASTER 大学留学

长期从事肿瘤内科治疗研究及工作。近年来对于泌尿肿瘤（尤其膀胱癌，睾丸癌，以及脐尿管癌，阴茎癌，Paget’s 病等少见肿瘤），进行了深入的研究。是复旦大学附属肿瘤医院泌尿肿瘤多学科治疗组的肿瘤内科专家。

精通英文，曾担任国际肿瘤学会议的同声传译。对当前肿瘤学治疗的现状，化疗的毒副反应及发展趋势有较为深刻的理解。

近年来研究方向为肿瘤临床研究方法学；化疗药物毒副反应研究；肿瘤流行病学；膀胱癌等领域。

独立设计并完成的研究作为通讯作者和第一作者在国际权威的肿瘤学术期刊JCO（journal of clinical oncology，影响因子18.5）发表论著1篇，在JNCI （journal of national cancer institute, 影响因子13.5）发表论著1篇（2016）。在ANNALS OF ONCOLOGY (影响因子14) 发表论著，其他研究成果在新英格兰医学杂志等。

Neal D. Shore卡罗莱纳泌尿学研究中心医学总监

张盛教授：首先恭喜您成功发表这项研究，我认为您的成果能够

对未来前列腺癌治疗产生巨大的影响。关于这项研究的细节，我有一些问题想与您讨论。在HERO研究提出的口服Relugolix疗法之前，有另一种拮抗药物Degarelix此前被使用了多年，但在前列腺癌治疗领域并未被广泛接受。您对此有何看法？您如何看待这两种LHRH拮抗剂？

Neal D. Shore教授：我认为这个问题很重要。自上世纪九十年代末起，我参与到了LHRH相关药物疗法的开发中，长达六个月的制备与开发过程包含了不同的治疗方法和不同的公司。我所设想的是开始时每日用药，之后按月给药。正如你所了解的，LHRH药物作为一种较为传统的疗法，在治疗初期是非常有效的，但在给药两到三个周之后效果就会变差。因此在上世纪八十年代，我和另外一个团队开始了竞争与比较，分别负责A组和B组，并需要针对两组受试者分别给出激动剂和拮抗剂，而最关键的点是需要证明接受拮抗剂的组别比接受激动剂的组别更能体现出受益。事实上，最后我们发现制备并使用这样的分子药物是很难实现的，因为药物的体积太大，无法在化疗中施行。更细节的科学问题不仅仅是无法实现给药，还有安全性，此外还牵涉到PK（药代动力学）和PD（药效动力学）等诸多问题。因此激动剂在上世纪八十年代成为了更普遍的治疗方法，直到2000年左右，也就是二、三十年后，Degarelix以及其他公司开展的拮抗药物研制才逐渐受到人们关注。所以，Degarelix以及其他拮抗药物，比如Abarelix，所面临的挑战是必须按月给药，以及比起肌内给药可能更适用于深皮下给药。多项研究证实，通过深皮下给药，30%的注射侧表现出显著积极的响应。如果患者按月接受给药出现不适，还需要做出剂量安排的管理与调整。采用Degarelix治疗，忽略其他的影响，仅就作用机制来说它是优于传统疗法的。这种作用机制，正如我之前提到的事例，我们在上世纪八十年代的尝试是不成功的。从实践的角度来看，泌尿肿瘤学、医学肿瘤学的发展给予了医药产品更多可能性，对于医药公司和临床研发来说也是很好的机遇。事实上，我们有时也不得不考虑经济上的问题，当然这一情况在各个国家之间也是不同的。所以说，以上这些是我认为Degarelix很难有较高市场占有率的原因。

除此之外，对于肿瘤较大的患者，治疗时间过长也可能会带来更大的心理压力。有其他针对Degarelix的研究通过Meta分析探索了Degarelix在患者中引起的心血管毒性，这在欧洲泌尿肿瘤杂志上有发表，结果显示相较于对照组，Degarelix组受试者体现出更为显著的心血管毒性。还有研究对Degarelix与LHRH激动剂进行了比较，他们的结果与我们HERO研究的成果非常接近，心血管毒性在接受拮抗剂的患者中更加明显。我觉得这是全世界都非常需要注意的问题，特别是高龄患者，他们的心血管功能受到损伤的风险更大。所以我认为这也是激动剂类型的药物仍然占有很大市场，而Degarelix难以斩获更多市场份额的重要原因之一。

张盛教授：我对于你们日常的临床实践非常好奇。想知道你们在临床工作中，大概有多大比例的患者接受Degarelix处方？

Neal D. Shore教授：在我的临床实践中，我会给患者持续性地使用Degarelix，且施行这项疗法时我只用Degarelix单药。除非遇到两个问题我才会更换我的治疗方法，将Degarelix换成LHRH激动剂，一是注射侧不适，另一个是为了方便，对于住得很远的患者来说，每个月都要来医院接受注射是很麻烦的。此外，心血管获益以及是否能够降低心血管毒性也是非常值得考虑的。当然我们在提供意见的同时也需要尊重患者自己的意愿，由他们自己来选择治疗方式。

张盛教授：我也非常认同您的看法。在口服Relugolix临床治疗获得成功之后，你认为口服Relugolix在前列腺癌治疗中的下一步应该何去何从呢？因为在前列腺癌中，我们知道术后ADT（雄激素剥脱治疗）疗法仅对术后病理淋巴结阳性的患者有效，对于阴性的患者来说则没有很好的效果。您认为口服Relugolix在患者术后辅助治疗中是否具备足够的潜力呢？

Neal D. Shore教授：口服每天一片的剂量方案对于患者来说，施行起来很方便。在HERO研究中，以及已经通过批准的睾酮抑制的雄激素阻断治疗中，我们发现一些很重要的、也可能需要更多试验验证的点。患者可以持续地服用每日一片的药物，通过反复的睾酮抑制，达到有效的睾酮水平的控制。我们定义睾酮水平低于20ng/dL时为睾