成盐药物的性质及其应用(一)

成盐药物的性质及其应用（一）

——预成盐提纯法

陈永和

(天津药物研究院退休Email:*****************)

摘要 大多数成盐药物属于弱有机酸与强无机碱或弱有机碱与强无机酸的盐， 本文用实例来说明成盐药物可以利用预成盐的方法，将不能成盐的药物中间体或副产物通过用非极性溶剂提取除去，使药物或中间体得到纯化，解决了检查药物澄清度或有关物质不合格的问题。、

关键词：成盐药物 预成盐提纯法 澄清度Benzydamine Pipothiazine Pentoxitylline

药物中有相当大比例是有机酸或碱的盐，而且往往是弱有机酸与强无机碱、弱有机碱与强无机酸成的盐居多。由于成盐，使一些油状的有机酸或有机碱变成了固体，有利于制备一些固体剂型；药物的成盐使水溶性增加，有利于制备一些含水剂型，如水针剂和口服液等；成盐过程常常也是一种提纯过程，除去了混在药物中的不能成盐的杂质，但有时也会带来一些问题值得注意，例如在成盐过程中结晶还会吸附和包杂不能成盐的有机杂质（如前面反应步骤带来的原料或副产物），即便在以后的重结晶步骤中也难以将它们完全除去。这时就需要在成盐前对药物游离有机酸或有机碱预处理，先行将大部分杂质除去后再成盐。

在上世纪八十年代前，高效液相色谱尚未普遍应用，大部分药物不检查所谓“有关物质”，有少数药物用薄层层析法来检查“有关物质”，但由于有诸多因素影响薄层层析法的测定，定量分析的重复性差。当时对于成盐的药物常常要检查澄清度，用澄清度可以检查药物中的非水溶性（不成盐的）杂质存在，特别是用来做液体制剂的药物（针剂、口服液等），澄清度是至关重要的检查项目。

有一种非甾体抗炎药，当时叫它“盐酸炎痛净”（Benzydamine Hydrochloride ），它有如下的化学结构：

它是由1-苄基-3-羟基异吲唑和N,N -二甲基-3-氯-正丙胺在甲苯中缩合得它的

游离碱，然后用盐酸-乙醇溶液成盐：（见图1）

N N O

N CH 3CH 3HCl

CH3

CH3

N

图1 Benzydamine Hydrochloride的合成

显然由于缩合反应不完全，反应产物中含有1-苄基-3-羟基异吲唑，它不能与酸成盐，因此粗品用无水乙醇精制后，检查盐酸炎痛净的澄清度仍不合格。此外，缩合得到的炎痛净游离碱中还有剩余的N,N-二甲基-3-氯-正丙胺，为了除去可能存在的杂质，我们采取了以下纯化步骤:

1)考虑到N,N-二甲基-3-氯-正丙胺沸点较低，将反应物减压蒸除溶剂甲

苯后，在较高真空度下继续蒸出它，然后再加入少量新鲜甲苯，再次

在高真空下蒸馏，尽可能将它蒸净；

2)留下的游离碱，用稀盐酸溶解，这时得到的盐酸盐溶液比较混浊，可

以用甲苯多次提取，将没有反应的1-苄基-3-羟基异吲唑提取到甲苯层

中，由于萃余物有溶剂甲苯的关系仍然是混浊的，可以加入少许活性

炭，在室温充分搅拌，过滤除去活性炭后得到完全澄清的炎痛净盐酸

盐溶液，正因为这里已经得到了澄清水溶液，如果将它重新游离，再

在有机溶剂中成盐，就不可能有澄清度不合格的问题；

3)净化后的盐酸盐溶液碱化后，加甲苯提取，炎痛净游离碱被提入甲苯

层，合并甲苯提取液，经水洗（除去无机盐）、干燥、蒸除甲苯后，

得到较纯净的炎痛净游离碱。最后加入无水乙醇，再用盐酸-乙醇酸

化，调节pH值，析出盐酸炎痛净粗品；粗品在无水乙醇中重结晶得

到精品，这样确实得到了澄清度完全合格的精品。我把这种方法称为

“预成盐纯化法”

此例说明，对能够与药物同样成盐的杂质（例如N,N-二甲基-3-氯-正丙胺）可以用其他方法，例如利用它的挥发性用蒸馏法除去，对不易成盐或不成盐的杂质可以用“预成盐纯化”除去。当然这种方法不但能解决澄清度不合格问题，同样可以用来解决检查“有关物质”不合格问题。

后来这种方法我又用来解决了哌普噻嗪棕榈酸酯（Pipothiazine palmitate）中间体哌普噻嗪的提纯问题。哌普噻嗪棕榈酸酯是法国郎诺-普朗克公司开发的一种长效抗精神病药物，在上世纪八十年代，它在我国的上市对解决广大农村地区治疗精神病起到了重要的作用。

哌普噻嗪是由2-氨基磺酰基-N-3′-氯正丙基-吩噻嗪与4-羟乙基哌啶在甲苯中缩合得到（见图2），由于前者是一个油状物，很难得到纯品，里面可能混有前一个中间体2-氨基磺酰基--吩噻嗪。

图2 哌普噻嗪的合成

哌普噻嗪中可能有的哌啶乙醇可以通过重结晶除去，而2-氨基磺酰基-N -3′-氯正丙基-吩噻嗪和2-氨基磺酰基--吩噻嗪则必须用“预成盐纯化法”除去。我利用氯化钯的盐酸溶液能与不同N -取代的吩噻嗪形成不同颜色的络合物，在“预成盐溶液”用甲苯提取时，用滤纸渗圈法显示是否已将不能成盐的中间体2-氨基磺酰基吩噻嗪和2-氨基磺酰基-N -3′-氯正丙基-吩噻嗪提净（它们对氯化钯分别显蓝色和紫色）；”预成盐溶液”碱化后也可以用这个试剂来显示是否将游离的哌普噻嗪完全提到甲苯层中（哌普噻嗪对氯化钯显橙黄色）。通过“预成盐纯化法”处理的哌普噻嗪与棕榈酰氯反应得到的哌普噻嗪棕榈酸酯，经除去过剩的棕榈酸以后就可得到黄色的粗品结晶，否则就得不到结晶。这是此产品合成是否成功的关键之一。

再后来，我又用这种方法帮助当时的上海十六制药厂解决了己酮可可豆碱（Pentoxifylline ）的澄清度问题。己酮可可碱是一种非特异性外周血管扩张药，它能有剂量依赖性地降低血液粘度提高红细胞变形性，改善白细胞的血液流变特性的作用，并能抵制嗜中性粒细胞的粘附和激活，用于脑血管障碍或中风引起的后遗症；治疗周围血管性疾病，如血栓闭塞性脉管炎、间歇性跛行等，以及血管退行性改变引起的视力、听力损害等有关循环障碍的改善。它是用可可豆碱钠盐与ω-溴代己酮-2（或ω-氯代己酮-2）缩合得到的(见图3)

己酮可可豆碱

图3 己酮可可豆碱的合成 缩合己酮可可豆碱时，ω-溴代己酮-2是过量的，反应进行的非常完全，几乎没有过剩的可可豆碱。ω-溴代己酮不能成盐，极性小又较易挥发，理论上用上面提到的蒸馏法和“预成盐纯化法”都可以将它除去，实际上两种方法的试验也都获得了成功。蒸馏法中，蒸除了反应溶剂甲苯后，高真空下充分抽净，再加入少许二甲苯，再将它抽净，这样反复了三次。加二甲苯的目的是因为它的沸点稍高于ω-溴代己酮，更易将它带净，当然最后也要尽量将二甲苯抽净。这种方法较“预成盐纯化法”操作简单，被厂方所选用。

N

S

Cl SO 2NH

2HN CH 2CH 2N S N

CH 2CH 2OH

+O CH 3

O NaN N CH 3C 3Br O C H 3O O O CH 3N N N CH 3