线粒体功能失调与胰岛素抵抗

线粒体功能失调在胰岛素抵抗中作用（Jeong-a Kim, Yongzhong Wei, James R. Sowers Role of Mitochondrial Dysfunction in Insulin Resistance Circulation Research 102（4）401-14, 2008胰岛素抵抗是肥胖，2型糖尿病和包括高血压，血脂紊乱的心代谢综合症的特征之一，这些因素都归结于心血管病危险。

胰岛素在经典胰岛素靶组织（骨骼肌，脂肪和肝）的代谢作用，以及在非经典组织的作用（心血管组织）有助于解释胰岛素抵抗和代谢紊乱是心代谢综合症和心血管病的核心病因。

糖和脂通过细胞线粒体代谢产生能量，当营养素氧化不充分，ATP产生/氧消耗比例低，导致超氧离子产生。

活性氧类形成可增加突变率和刺激致炎过程的不良结局。

除活性氧形成外，遗传因素、衰老和线粒体生物起源减少等都促进线粒体功能失调。

这些因素也导致经典和非经典胰岛素靶组织胰岛素抵抗，而起源于线粒体功能失调的胰岛素抵抗可能促进代谢和心血管异常，和相继的心血管疾病。

因此改善线粒体功能的干预可能改善胰岛素抵抗，这些观察提示线粒体功能失调可能是胰岛素抵抗和相关并发症的中心原因。

胰岛素抵抗，心代谢综合症主要特征与组织肾素-血管紧张素系统活性提高关系，综合症成分间连接增加有关。

研究显示刺激血管紧张素II的1型受体增加AngII的表达可以引起骨骼肌和肝线粒体（图1）和心脏（图2）功能和形态改变，阻断 AT1R减少啮齿类模型动物过度肾素-血管紧张素系统的氧化应激和线粒体结构和功能异常。

代谢调节主要依赖在能量稳态起重要作用的线粒体（通过代谢营养素，产生ATP和热量），能量摄取和消耗之间不平衡导致线粒体功能失调，其特征为能量产生（ATP产生）/呼吸的比例降低。

遗传和环境因素包括运动，食物，衰老和应激都影响线粒体功能和胰岛素敏感性。

已经表明线粒体功能失调与骨骼肌和其他组织（肝，脂肪，心脏，血管和胰腺等胰岛素抵抗相关，因此对许多慢性疾病部分因线粒体功能失调引起的胰岛素抵抗可能是一个共同的病理生理上的因素。

线粒体功能线粒体分内外膜，线粒体呼吸链位于内膜，ATP主要通过2步产生，NADH（或FADH2）氧化和ADP 磷酸化形成ATP (氧化磷酸化)[OXPHOS]). 这些反应偶联于线粒体，在喜氧机体的氧化磷酸化是充分有效和产能存能途径，葡萄糖通过糖酵解和三羧酸循环或脂肪酸β氧化产生NADH或FADH2 ，NADH或 FADH2被氧化成NAD+或FAD而质子通过复合物I，III，IV被泵到线粒体膜间，然后通过呼吸链复合物电子从NADH或FADH2转移给O2,最终产生H2O. 跨膜质子梯度是ATP合成酶（F0F1-ATP 酶）从ADP产生ATP的驱动力。

ATP通过腺嘌呤核苷酸转运体与ADP交换进入细胞浆，用于需要能量的各种细胞事件。

另外通过质子漏出机制，线粒体产热，质子从膜空间漏出到线粒体基质（解偶联）减少质子移动力和替代ATP的产热，在减少质子梯度中解偶联蛋白Uncoupling proteins (UCPs)起主要作用。

UCP1 专有性表达在褐色脂肪组织，UCP2 到处都有表达，而UCP3表达在骨骼肌 。

UCP1（～10%膜蛋白）调节适应性产热，而,UCP2 和 -3 在产热中似不起作用。

事实上UCP2 或-3 过表达降低(ROS)产生，刺激代谢速率和保护性对抗体重增加和胰岛素抵抗。

但UCP3敲除小鼠出现严重氧化损伤，这些证据提示UCP通过调节热和ROS的产生在线粒体功能中起重要作用。

图3.线粒体呼吸链和营养素代谢由葡萄糖酵解或三羧酸循环，脂肪酸β氧化产生还原剂(NADH 或FADH2) ，而NADH 或FADH2被氧化成 NAD+ 或FAD, 电子被携带到复合物I(NADH–辅酶Q还原酶)。

复合物II（琥珀酸辅酶Q还原酶），复合物III（辅酶Q-细胞色素 c还原酶）,复合物IV（细胞色素C氧化酶），最终将氧分子产生水。

NADH 或FADH2氧化产生将质子(通过复合物I,III,IV 质子被泵到内外膜空间), 泵出的质子增加跨膜电化学梯度，该化学梯度对于FDF1-ATP酶（ATP 合成酶）产生ATP的驱动力，另外泵出的质子可以通过UCP漏出到线粒体基质，减少质子梯度和产生热能，产生的ATP或热量受机体能量需要的控制 。

ANT：腺嘌呤核苷酸位移体好氧机体通过耗氧从营养素产生能量，真核细胞能量产生（主要以ATP形式）主要受线粒体控制（将营养素代谢与氧化呼吸相联系）线粒体功能损伤有证据表明线粒体功能损伤与2型糖尿病和年龄相关的胰岛素抵抗有关。

已经假设线粒体基因组对多种致突变应激物比较敏感，因为线粒体基因更靠近ROS源且不被组蛋白保护，线粒体基因组仅组成编码顺序而核DNA含非编码序列，事实上在线粒体tRNA ILE基因自然发生的胸嘧啶核苷-胞啶突变与高血压，高胆固醇血症和低镁症表型有关。

另一突变 A3243G, 在编码tRNA(Leu UUR)线粒体DNA的突变引起胰岛素分泌损伤。

乙酰辅酶A脱氢酶缺乏的患者有心肌病，肝功能损伤和神经性紊乱的显型。

在UCP2促进物多形性与肥胖发病率降低，胰岛素分泌减少和高2型糖尿病发生率有关，胰岛素抵抗中包括编码线粒体蛋白的核基因。

通过核或线粒体基因可遗传的遗传因子可能通过线粒体功能性损伤影响心代谢综合症和心血管病的病因图4. 线粒体功能损伤机制 营养素过度摄取，包括FFA或高血糖状态增加 ROS产生减少线粒体生能作用，引起线粒体功能损伤，从而导致β氧化和ATP产生的降低，ROS产生增加，导致胰岛素抵抗，糖尿病和心血管疾病。

线粒体生物起源胰岛素抵抗，肥胖或2型糖尿病患者骨骼肌线粒体少而小。

线粒体的数量和大小与其氧化能力相关 。

线粒体氧化能力降低相伴由线粒体基因组（细胞色素c氧化酶1）和核（琥珀酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶）编码的线粒体蛋白表达减少。

线粒体生物起源的分子机制部分通过PPAR辅助激活因子-1（PGC）-1而驱动，脂肪组织生热起作用的UCP转录调节物中发现PGC-1α，细胞需要ATP 时，包括运动，冷暴露和禁食时PGC-1α表达增加。

PGC-1是核转录因子（包括核呼吸因子nuclear respiratory factor (NRF)-1和PPAR-γ和α）的辅助因子， NRF-1调节许多线粒体基因的表达，包括氧化磷酸化 （OXPHOS） 基因和线粒体转录因子A (TFAM),它们对于线粒体基因表达和线粒体基因组的复制是重要的，胰岛素抵抗和2型糖尿病患者PGC-1 表达降低。

糖尿病患者NRF-1表达减少，但PGC-1表达的减少依赖年龄，因此 胰岛素抵抗患者可能因为PGC-1α和PGC-1β表达降低在他们肌肉中线粒体数量减少，由于PGC-1的表达受内皮NO合酶(eNOS)/NO/cGMP/PGC-1 激活轴的调节，在线粒体生物起源中eNOS起重要作用。

事实上eNOS缺乏小鼠出现胰岛素抵抗和高血压，在脂肪酸代谢有缺陷和少量线粒体。

外源性NO或cGMP增加线粒体的生物起源.而cGMP激活PGC-1的机制尚不清楚。

调节线粒体生物起源的另一重要因子是AMP-激活的蛋白激酶（AMPK）。

药理学激活AMPK蛋白的药物(β-胍基丙酸 [βGPA] 或 5‘D-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside[AICAR]) 通过PGC-1α和NRFs增强线粒体的生物起源。

βGPA 提高野生型小鼠线粒体DNA的含量和PGC-1α和细胞色素c的表达。

运动刺激AMPK,通过直接在苏氨酸和丝氨酸残基的磷酸化而激活PGC-1。

这种磷酸化可能根本上增进线粒体的生物起源。

Boushel 等观察到2型糖尿病患者线粒体DNA含量已经正常化的线粒体功能与正常健康人无有意义差异 但DNA微阵列研究表明关于线粒体生物起源，PGC-1的表达可能应答于包括2型糖尿病和胰岛素抵抗的代谢紊乱，这些结果提示线粒体数量减少导致线粒体功能降低。

2型糖尿病和肥胖者次肉膜线粒体电子转运活性低于瘦者活动成年人，这减少了的线粒体电子转移活动部分归结于减少线粒体含量，但线粒体功能的降低程度超过用含量降低来解释。

2型糖尿病双亲胰岛素抵抗子女与对照组比较PGC-1α, PGC-1β, NRFs,和TFAM mRNA的表达无不同，但线粒体功能有意义降低，这些结果提示减少的线粒体生物发生不能完全说明线粒体功能失调，因此线粒体功能异常，包括ATP产生和氧化呼吸，线粒体生物发生与能量代谢和胰岛素抵抗有联系。

氧化应激线粒体外氧消耗可以通过非酶和其他酶促反应发生，包括NADPH氧化酶，黄嘌呤氧化酶，解偶联NO合酶, D-氨基氧化酶, p450 细胞色素和脯氨酸羟化酶, 但线粒体是生产ROS的主要场所 (占细胞总摄取氧的0.2% ～ 2% ). ROS主要在线粒体复合物I (NADH CoQ 还原酶)和复合物III(bc1 complex)产生。

当给线粒体呼吸链提供过量电子可增加ROS的产生，这些过量的电子转运给氧，相继形成超氧化合物，自发或SOD形成过氧化氢。

当质子梯度高和氧消耗低（ATP需要）出现高速率产生ROS。

过量卡路里摄取和低能量消耗可引起高质子驱动力和少ATP需求。

因此电子占领绝大多数电子载体，过量电子被转移给氧而没有产生ATP。

当运动增加ATP需求，电子转运偶联到ATP产生，质子运动力减少。

尽管细胞内保护机制（SOD，过氧化氢酶，减少谷胱甘肽），过量 ROS 对细胞生理有害。

线粒体产生的ROS损伤蛋白质，DNA和膜脂质从而导致线粒体功能失调 衰老一些衰老的假说包括累积DNA损伤, 线粒体功能失调，端粒丢失，基因表达改变和氧化损伤，但准确的衰老机制仍不清楚。

随年龄增长脂肪质量逐步增加，特别内脏脂肪，每日能量的付出和身体活动趋于减少。

由于能量生产的调节依赖ATP的需要，随年龄而减少的能量付出减少降低ATP 的需要。

在动物和人，这就导致衰老骨骼肌和心脏氧化能力降低。

除增加ROS产生和降低ATP生成和呼吸，老的线粒体在形态上发生改变。

线粒体数量和功能降低的老人的离体线粒体呼吸降低。

基因表达亚型研究证明与脂肪酸氧化有关的基因随年龄改变，线粒体密度和氧化能力也随之降低。

人线粒体(mt)DNA在控制mtDNA复制特殊区年龄依赖点突变可能损伤线粒体生物起源。

在PGC-1年龄依赖的减少可能说明老年人氧化磷酸化的降低，这与胰岛素抵抗的老年人所见氧化磷酸化有～40%的减少。

老年大鼠AMPK-α2 的激活钝化，因为AMPK-α2通过激活PGC-1α在线粒体生源论中起重要作用。

这是衰老促进线粒体生物起源降低和胰岛素抵抗的附加机制。