胰岛素抵抗的分子机制及药物治疗对策详解演示文稿

图6 TZDs的作用机制：激活特异性的核受体PPAR
PPAR 是一种转导蛋白(Transducer Pr)，属类固醇/ 甲状腺素/视黄醇核受体超家族
Receptor: Thyroid Steroid
Orphans
Peroxisome proliferator Retinoic acid activated receptors (PPAR)
双胍类－二甲双胍(Metformin) 50年代老药：降糖、降脂作用 90年代发现其非激素依赖性INS样作用：
受体后信号传导GLUTs； 改善肝血流量和INS肝细胞内作用和代谢
PPAR激动剂－Thiazolidinediones(TZDs):
80年代后陆续研制的TZDs
表1
年代 药名
研制公司
代号
临床应用
AGGTCA X AGGTCA
PPRE (DR-1)
Gene encoding GLUT-4, lipoprotein
lipase, PEPCK, aP2 etc.
PPAR 是TZDs降糖作用的关键分子靶
(1) 只与TZDs在PPAR 配体区结合 (2) 激活PPAR 调节PPAR 反应基因
Pfizer, USA SmithKline-
Beecham Pfizer, USA
ADD-3878 CS-045
ADD-4833
CP-6872 BRL 49653
CP-86325
中止 1997 (FDA) (2000停用*) 1999 (FDA)
中止 1999 (FDA)
II-III临床
(from: Diabetic Med, 1999, 16:180)
脂肪细胞分化
INS刺激葡萄糖转运
GLUT-4和PPAR表达
PC-1是II级膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及 INS敏感性
(III) INS效应分子(Effect Molecules):
代表INS终端生物作用的分子如GLUT-4和糖原合成
酶(GS)等
图4: INS作用机制分解图-3
Insulin
的表达 (3) 其抗糖尿病效果和TZDs与PPAR
结合的亲和力，激动强度高度相关
表2 Tissue expression of PPAR subtypes
Tissue profile expression
Isoforms
Endogenous ligand
PPARa
liver, kidney, skeletal muscle, brown adipose tissue
Thyroid Steroid hormones hormones
PPARa PPARd PPAR RAR RXR
图7 PPAR激活改变特异性基因的表达
脂肪细胞特异性基因转录因子 脂肪细胞分化 TNF-a表达
RSG
PPAR
retinoic
RXR
Regulates gene transcription
Glucose
IR
LAR PC-1
TNF-a
Rad
PKC
Sos Ras
Shc IRS-1
GRB2 IRS-2
Raf-1K
S 6K
MAPKK MAPK
PI3-K
GLUT-4
Glycogen synthase Transcription factors
图5: INS作用机制全图
Insulin
Glucose
1982 Ciglitazone 1988 Troglitazone
1990
1990 1994
1995
Pioglitazone (Actos)
Englitazone Rosiglitazone
(Avandia) Darglitazone
Takeda, Japan Sankyo/Parke Davis/Glaxo Takeda-Lilly
IR
LAR PC-1
TNF-a
Rad
PKC
Sos Ras
Shc IRS-1
GRB2 IRS-2
Raf-1K
S 6K
MAPKK MAPK
PI3-K
GLUT-4
Glycogen synthase Transcription factors
以上3方面任何量与功能的改变，都能引起IR
IR的药物治疗研究
已用于临床的两类药
Insulin resistance
Type 2 diabetes
Impaired glucose tolerance
Hypertension
Target
IR的分子机制： 与INS作用的分子机制密切相关
INS作用的分子机制基本包含3方面：
(I) INS的信号分子(Signalling Molecules): 代表INS信号由细胞膜到细胞内的分子转移 和选择
图2: INS作用机制分解图-1
Insulin
Glucose
IR
LAR PC-1
TNF-a
Rad
PKC
Sos Ras
Shc IRS-1
GRB2 IRS-2
Raf-1K
S 6K
MAPKK MAPK
PI3-K
GLUT-4
Glycogen synthase Transcription factors
(II) INS抑制分子(Inhibitor Molecules): 能抑制INS信号的分子如TNF-a, PC-1, PKC等
a
PPARd ubiquitous
d
PPAR
adipose tissues >> skeletal muscle, liver, kidney, gut, macrophages, VSMC
1, 2
fatty acids
图3: INS作用机制分解图-2
LAR PC-1
Insulin
IR
Glucose
TNF-a
Rad
PKC
Sos Ras
Shc IRS-1
GRB2 IRS-2
Raf-1K
S 6K
MAPKK ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱAPK
PI3-K
GLUT-4
Glycogen synthase Transcription factors
TNF-a:由脂肪细胞分泌，与其膜受体(55K)作 用丝氨酸磷酸化IRS-1，反过来抑制INSR、TK 活性，与INS作用相反，诱发IR:
胰岛素抵抗的分子机制及药物治疗 对策详解演示文稿
（优选）胰岛素抵抗的分子机制及 药物治疗对策
IR在2型糖尿病(DM)发病及肥胖、原发性高血压、血脂异常 等IR综合症(IRS/Metabolic Syndrome, MS)中起核心作用
改善IR是治疗2型糖尿病的关键
Coronary heart disease Dyslipidemia