降血脂分子机制的研究进展_黄贵东
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他汀类药物因其本身或其代谢物的化学结构与 HMG-CoA 相似，且与 HMG-CoA 还原酶的亲和力高
910 中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 8 期
出数千倍，通过竞争性抑制 MVA 形成、负反馈调节 减少 TC 沉积和重吸收、增加脂蛋白酶活性等抑制 TC 的合成［4 － 5］。晏沐阳等［6］观察辛伐他汀对载脂 蛋白 E（ apolipoprotein E，ApoE） 基因敲除小鼠的动 脉粥样化斑块的影响结果发现，辛伐他汀可明显降 低老年 ApoE 基因敲除小鼠的血清 TC 和 LDL-C 水 平，消退动脉粥样化斑块的大小及其钙化。 1． 2 抑制胆固醇吸收
911 中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 8 期
Chinese Journal of New Drugs 2013,22(8)
酯脂肪酶及磷脂酶活性，在血浆 HDL，VLDL 及 LDL 的代谢 中 发 挥 重 要 作 用［19］。洪 行 球 等［20］ 实 验 发 现，姜黄素能使 PHTA 活性增高，从而加快 TG 和 LDL-C 的代谢，使血清和肝脏 TG 含量显著降低。 1． 4 促进胆固醇转化为胆汁酸
胆固醇在肝脏中转化为胆汁酸是机体排出胆固 醇的主要途径，而肝细胞微粒体细胞色素 P450 酶系 的 CYP7 A1 是肝脏胆汁酸经典合成途径的限速酶， 其活性和表达量对胆汁酸的合成起制约作用。通过 LXR 调控下的 CYP7 A1 ，ABCG5 ，ABCG8 靶基因的表 达作用，促进胆固醇向胆汁酸转化以及直接将胆固 醇向胆汁中排放。而且，还可通过 LXR 调节其他靶 基因如 ABCA1，ABCG1，ApoE 的表达而将胆固醇排 出体外［21］。黄连生物碱可以促进大鼠 TC 转化为胆 汁酸，并且受到 PPAR-α 正性调节和法尼醇 X 受体 （ FXR） 的负性调节［22］。另外，通过上调 ApoE 转录 增加血 HDL 水平，从而加强胆固醇向肝脏的逆向 转运［23］。 1． 5 促进胆固醇的代谢
［关键词］ 高脂血症； 降血脂； 胆固醇； 甘油三酯； 分子机制 ［中图分类号］ R972． 6 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734（ 2013） 08 － 0910 － 05
Advance of the molecular lipid-lowering mechanisms
HUANG Gui-dong1 ，TAN Si-rong1 ，GAO Bing1 ，GUO Jiao2 ，SU Zheng-quan2 （ 1 College of Pharmacy，2 Institute of Traditional Chinese Medicine Science， Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）
础实验和临床研究显示，调节胆固醇、甘油三酯的体 内过程是防治高脂血症的关键步骤。本文着重讨论 降血脂分子机制研究的最新进展。 1 调节胆固醇过程 1． 1 阻断体内胆固醇生物合成
人体胆固醇约 1 /3 来源于外源性食物，大部分 内源性的则由肝脏合成。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（ HMG-CoA 还原酶） 是肝细胞合成胆固醇 过程中的限速酶，能催化 HMG-CoA 生成二羟甲基 戊酸（ MVA） ，进一步经过鲨烯生产胆固醇。HMGCoA 还原酶是目前最主要的高血脂症临床药物的靶 点［3］。HMG-CoA 还原酶抑制剂是降血脂主要手段 之一。
Davis 等［7］应用基因组学-生物信息学方法对胆 固醇吸收过程中所涉及的主要基因进行研究并鉴定 出一种可靠的候选基因 NPC1 L1 （ Niemann-Pick C1 Like1 ，NPC1 L1 ） ，参与调控胆固醇和脂肪酸代谢，维 持胆固醇平衡。NPC1 L1 是一种跨膜蛋白，是固醇类 化合物体内吸收的关键因子。NPC1 L1 表达增加直 接影响小肠黏膜对胆固醇吸收，从而使血脂浓度变 高。NPC1 L1 功能的发挥受到核受体过氧化物酶体 增殖物激活受 体 α （ peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α） 和肝 X 受 体 （ liver X receptor， LXR） 的调 节 和 其 他 一 些 脂 质 的 影 响［8 － 9］，NPC1 L1 还是新型降脂药依折麦布（ Ezetimibe） -选择性胆固 醇吸收抑制剂的药物靶点，但是研究大多针对细胞 内蛋白和基因在同一水平上的检测，而对其具体作 用机制尚无深入研究［10］。 1． 3 影响机体中胆固醇的转化 1． 3． 1 胆固醇酯转移蛋白 胆固醇酯转移蛋白 （ cholesteryl cster transfer protein，CETP） 可在脂蛋白 之间转运中性脂肪，导致胆固醇酯从 HDL 向极低密 度脂蛋白（ very low density lipoprotein，VLDL） 和 LDL 的净迁，这个过程中减少了 HDL 水平，增加 VLDL 和 LDL，增加了高脂血症的风险［11］。CETP 抑制剂 可能通过多种机制减少胆固醇，如： ① 低浓度 CETP 的 合 成 抑 制 胆 固 醇 逆 向 转 运 （ reverse cholestery transfer，RCT） ，导致 VLDL-C 和 LDL-C 降低。② 氧
普通人群每天 膳 食 中 含 有 300 ～ 500 mg 胆 固 醇，如果阻断胆汁酸的肝肠循环，使胆汁酸不能再经 肠黏膜回吸收。这样肝细胞的胆固醇来源减少，负 反馈调节肝细胞膜 LDL 受体（ low-density lipoprotein receptor，LDLR） 数 量 增 多，吸 收 更 多 的 血 浆 LDL。 同时，胃肠道中的膳食纤维及多糖类、植物甾醇、多 酚类物质、蛋白和多肽类、脂肪酸类都可减少机体对 胆固醇的吸收。
Chinese Journal of New Drugs 2013,22(8)
化型 LDL（ ox-LDL） 与 CETP 水平呈一定的相关性， CETP 含量低则使 ox-LDL 生成减少［12］等。Caroline 等［13］使用 E3L·CETP 转基因小鼠模型研究他汀类、 贝特类和烟酸等经典降脂药，结果显示这些经典药 物均可降低肝 CETP 的表达和增加 HDL 含量，这也 提示了 CETP 可作为研究降胆固醇的新方向。 1． 3． 2 低密度脂蛋白受体 LDLR 是细胞表面的 一种跨膜糖蛋白，血浆中的 TC 主要是通过 LDL 携 带和运输，并由 LDLR 的介导作用将 TC 内吞入细胞 中进行代谢和降解，对调节体内胆固醇起关键作用。 降血脂物质可以通过调控 LDL-C 受体 mRNA 表达 增加 LDL-C 受体活性，减少 LDL-C 在血液中水平， 并促进 LDL-C 向 HDL-C 的转化。姚树慧等［14］研究 中药复方定心方时，发现其可能通过增强肝脏 LDLR 活性的表达而起到调控血脂的作用。 1． 3． 3 卵磷脂胆固醇酰基转移酶 卵磷脂胆固醇 酰 基 转 移 酶 （ lecithin cholesterol acyltransferase， LCAT） 是将 HDL-C 中的 TC 转化为胆固醇酯，将磷 脂酰胆碱中的酰基转移至 TC 的酶，介导了 TC 的逆 向转运过程，即在 HDL 颗粒与其他脂蛋白或细胞膜 之间进行脂质成分交换时增加了 TC 从组织细胞中 流出转运至肝脏的过程，促进组织、细胞内胆固醇的 清除，维持细胞内胆固醇稳态。Amar 等［15］的非人 灵长类动物实验结果表明，LCAT 高表达可以提高 HDL-C 和降低载脂蛋白 B 含量。 1． 3． 4 脂酰辅酶 A 胆固醇酰基转移酶 脂酰辅酶 A 胆 固 醇 酰 基 转 移 酶 （ acyl coenzyme A cholesterol acyltransferase，ACAT） 是催化胆固醇与长链脂肪酸 连接生成胆固醇酯的限速 酶［16］。ACAT 抑 制 剂 可 抑制 ACAT 活性，减少食物中的胆固醇及其在肝胆 循环中的吸收，减少肝中胆固醇酯及 VLDL 的生成， 从而降低血浆中胆固醇及 LDL-C 水平，减少胆固醇 酯在血管壁的过量蓄积［17］。王浩等［18］实验显示随 着膳食胆固醇含量的增加仓鼠小肠血液中胆固醇含 量的增加，ACAT 活性也呈现明显增加的趋势，从正 反两个 方 向 提 示 抑 制 ACAT 活 性 可 降 低 胆 固 醇 含量。 1． 3． 5 肝素化血浆总脂解酶 肝素化血浆总脂解 酶（ heparinized plasma lipase，PHTA） 是脂蛋白脂肪 酶（ lipoprotein lipase，LPL） 与肝脂酶 （ hepaticlipase， HL） 活性的总和，同时具有甘油三酯脂肪酶、甘油一
［Abstract］ With the rise of life standards，high-fat food intake is increasing． It causes balance disorders of lipid metabolism，leading to a sharp increase in the number of patients with high cholesterol． Lipid-lowering agents mainly have effects on synthesis of cholesterol and triglyceride in vivo and activity of the metabolism-related enzymes． This paper is a review of researches on molecular mechanisms of lowering blood lipids by lipid-lowering agents．
［Key words］ hyperlipidemia； lipid-lowering； cholesterol； triglycerides； molecular源自文库mechanism
脂肪代谢或转运异常使血浆中一种或多种血脂 含量高于 正 常 范 围 时 称 高 脂 血 症［1］。 高 脂 血 症 主 要是以 血 浆 中 胆 固 醇 （ cholesterol，TC） 、甘 油 三 酯 （ triglycerides，TG） 、低密度脂蛋白胆固醇（ low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C） 升高，高密度脂蛋白 胆固醇 （ high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 降低为主要特征的一种血脂代谢紊乱状态，是引发 和加重动脉粥样硬化、冠心病、高血压、心肌梗死等 心脑血管 疾 病 的 主 要 危 险 因 素 之 一［2］。 大 量 的 基
Chinese Journal of New Drugs 2013,22(8)
·综述·
降血脂分子机制的研究进展
黄贵东1 ，谭思荣1 ，高 冰1 ，郭 姣2 ，苏政权2 （ 广东药学院，1 药科学院，2 中医药研究院，广州 510006）
［摘要］ 随着人们生活水平的日益提高，高脂食物摄入不断增加，引起体内脂质代谢平衡紊乱，导致高 血脂患者数量急剧增多。降血脂物质主要通过对胆固醇和甘油三酯的体内合成代谢及相关的酶类活性产生 效果。本文对降血脂物质降低血脂的分子机制研究进展进行综述。
［基金项目］ 国家自然科学基金（ 81173107） ，广东省科技计划项目 （ 2010B090400467） ，广州市科技计划项目（ 11A52130094） ［作者简介］ 黄贵东，男，硕士研究生，主要从事药物新技术与新剂 型研究。联系电话： 13751759621，E-mail： hgd2014@ 163． com。 ［通讯作者］ 苏政权，男，硕士，教授，主要从事药用高分子材料、高 分子复合材料研究。联系电话： （ 020） 39352067，E-mail： suzhq@ scnu． edu． cn。
910 中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 8 期
出数千倍，通过竞争性抑制 MVA 形成、负反馈调节 减少 TC 沉积和重吸收、增加脂蛋白酶活性等抑制 TC 的合成［4 － 5］。晏沐阳等［6］观察辛伐他汀对载脂 蛋白 E（ apolipoprotein E，ApoE） 基因敲除小鼠的动 脉粥样化斑块的影响结果发现，辛伐他汀可明显降 低老年 ApoE 基因敲除小鼠的血清 TC 和 LDL-C 水 平，消退动脉粥样化斑块的大小及其钙化。 1． 2 抑制胆固醇吸收
911 中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 8 期
Chinese Journal of New Drugs 2013,22(8)
酯脂肪酶及磷脂酶活性，在血浆 HDL，VLDL 及 LDL 的代谢 中 发 挥 重 要 作 用［19］。洪 行 球 等［20］ 实 验 发 现，姜黄素能使 PHTA 活性增高，从而加快 TG 和 LDL-C 的代谢，使血清和肝脏 TG 含量显著降低。 1． 4 促进胆固醇转化为胆汁酸
胆固醇在肝脏中转化为胆汁酸是机体排出胆固 醇的主要途径，而肝细胞微粒体细胞色素 P450 酶系 的 CYP7 A1 是肝脏胆汁酸经典合成途径的限速酶， 其活性和表达量对胆汁酸的合成起制约作用。通过 LXR 调控下的 CYP7 A1 ，ABCG5 ，ABCG8 靶基因的表 达作用，促进胆固醇向胆汁酸转化以及直接将胆固 醇向胆汁中排放。而且，还可通过 LXR 调节其他靶 基因如 ABCA1，ABCG1，ApoE 的表达而将胆固醇排 出体外［21］。黄连生物碱可以促进大鼠 TC 转化为胆 汁酸，并且受到 PPAR-α 正性调节和法尼醇 X 受体 （ FXR） 的负性调节［22］。另外，通过上调 ApoE 转录 增加血 HDL 水平，从而加强胆固醇向肝脏的逆向 转运［23］。 1． 5 促进胆固醇的代谢
［关键词］ 高脂血症； 降血脂； 胆固醇； 甘油三酯； 分子机制 ［中图分类号］ R972． 6 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734（ 2013） 08 － 0910 － 05
Advance of the molecular lipid-lowering mechanisms
HUANG Gui-dong1 ，TAN Si-rong1 ，GAO Bing1 ，GUO Jiao2 ，SU Zheng-quan2 （ 1 College of Pharmacy，2 Institute of Traditional Chinese Medicine Science， Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）
础实验和临床研究显示，调节胆固醇、甘油三酯的体 内过程是防治高脂血症的关键步骤。本文着重讨论 降血脂分子机制研究的最新进展。 1 调节胆固醇过程 1． 1 阻断体内胆固醇生物合成
人体胆固醇约 1 /3 来源于外源性食物，大部分 内源性的则由肝脏合成。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（ HMG-CoA 还原酶） 是肝细胞合成胆固醇 过程中的限速酶，能催化 HMG-CoA 生成二羟甲基 戊酸（ MVA） ，进一步经过鲨烯生产胆固醇。HMGCoA 还原酶是目前最主要的高血脂症临床药物的靶 点［3］。HMG-CoA 还原酶抑制剂是降血脂主要手段 之一。
Davis 等［7］应用基因组学-生物信息学方法对胆 固醇吸收过程中所涉及的主要基因进行研究并鉴定 出一种可靠的候选基因 NPC1 L1 （ Niemann-Pick C1 Like1 ，NPC1 L1 ） ，参与调控胆固醇和脂肪酸代谢，维 持胆固醇平衡。NPC1 L1 是一种跨膜蛋白，是固醇类 化合物体内吸收的关键因子。NPC1 L1 表达增加直 接影响小肠黏膜对胆固醇吸收，从而使血脂浓度变 高。NPC1 L1 功能的发挥受到核受体过氧化物酶体 增殖物激活受 体 α （ peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α） 和肝 X 受 体 （ liver X receptor， LXR） 的调 节 和 其 他 一 些 脂 质 的 影 响［8 － 9］，NPC1 L1 还是新型降脂药依折麦布（ Ezetimibe） -选择性胆固 醇吸收抑制剂的药物靶点，但是研究大多针对细胞 内蛋白和基因在同一水平上的检测，而对其具体作 用机制尚无深入研究［10］。 1． 3 影响机体中胆固醇的转化 1． 3． 1 胆固醇酯转移蛋白 胆固醇酯转移蛋白 （ cholesteryl cster transfer protein，CETP） 可在脂蛋白 之间转运中性脂肪，导致胆固醇酯从 HDL 向极低密 度脂蛋白（ very low density lipoprotein，VLDL） 和 LDL 的净迁，这个过程中减少了 HDL 水平，增加 VLDL 和 LDL，增加了高脂血症的风险［11］。CETP 抑制剂 可能通过多种机制减少胆固醇，如： ① 低浓度 CETP 的 合 成 抑 制 胆 固 醇 逆 向 转 运 （ reverse cholestery transfer，RCT） ，导致 VLDL-C 和 LDL-C 降低。② 氧
普通人群每天 膳 食 中 含 有 300 ～ 500 mg 胆 固 醇，如果阻断胆汁酸的肝肠循环，使胆汁酸不能再经 肠黏膜回吸收。这样肝细胞的胆固醇来源减少，负 反馈调节肝细胞膜 LDL 受体（ low-density lipoprotein receptor，LDLR） 数 量 增 多，吸 收 更 多 的 血 浆 LDL。 同时，胃肠道中的膳食纤维及多糖类、植物甾醇、多 酚类物质、蛋白和多肽类、脂肪酸类都可减少机体对 胆固醇的吸收。
Chinese Journal of New Drugs 2013,22(8)
化型 LDL（ ox-LDL） 与 CETP 水平呈一定的相关性， CETP 含量低则使 ox-LDL 生成减少［12］等。Caroline 等［13］使用 E3L·CETP 转基因小鼠模型研究他汀类、 贝特类和烟酸等经典降脂药，结果显示这些经典药 物均可降低肝 CETP 的表达和增加 HDL 含量，这也 提示了 CETP 可作为研究降胆固醇的新方向。 1． 3． 2 低密度脂蛋白受体 LDLR 是细胞表面的 一种跨膜糖蛋白，血浆中的 TC 主要是通过 LDL 携 带和运输，并由 LDLR 的介导作用将 TC 内吞入细胞 中进行代谢和降解，对调节体内胆固醇起关键作用。 降血脂物质可以通过调控 LDL-C 受体 mRNA 表达 增加 LDL-C 受体活性，减少 LDL-C 在血液中水平， 并促进 LDL-C 向 HDL-C 的转化。姚树慧等［14］研究 中药复方定心方时，发现其可能通过增强肝脏 LDLR 活性的表达而起到调控血脂的作用。 1． 3． 3 卵磷脂胆固醇酰基转移酶 卵磷脂胆固醇 酰 基 转 移 酶 （ lecithin cholesterol acyltransferase， LCAT） 是将 HDL-C 中的 TC 转化为胆固醇酯，将磷 脂酰胆碱中的酰基转移至 TC 的酶，介导了 TC 的逆 向转运过程，即在 HDL 颗粒与其他脂蛋白或细胞膜 之间进行脂质成分交换时增加了 TC 从组织细胞中 流出转运至肝脏的过程，促进组织、细胞内胆固醇的 清除，维持细胞内胆固醇稳态。Amar 等［15］的非人 灵长类动物实验结果表明，LCAT 高表达可以提高 HDL-C 和降低载脂蛋白 B 含量。 1． 3． 4 脂酰辅酶 A 胆固醇酰基转移酶 脂酰辅酶 A 胆 固 醇 酰 基 转 移 酶 （ acyl coenzyme A cholesterol acyltransferase，ACAT） 是催化胆固醇与长链脂肪酸 连接生成胆固醇酯的限速 酶［16］。ACAT 抑 制 剂 可 抑制 ACAT 活性，减少食物中的胆固醇及其在肝胆 循环中的吸收，减少肝中胆固醇酯及 VLDL 的生成， 从而降低血浆中胆固醇及 LDL-C 水平，减少胆固醇 酯在血管壁的过量蓄积［17］。王浩等［18］实验显示随 着膳食胆固醇含量的增加仓鼠小肠血液中胆固醇含 量的增加，ACAT 活性也呈现明显增加的趋势，从正 反两个 方 向 提 示 抑 制 ACAT 活 性 可 降 低 胆 固 醇 含量。 1． 3． 5 肝素化血浆总脂解酶 肝素化血浆总脂解 酶（ heparinized plasma lipase，PHTA） 是脂蛋白脂肪 酶（ lipoprotein lipase，LPL） 与肝脂酶 （ hepaticlipase， HL） 活性的总和，同时具有甘油三酯脂肪酶、甘油一
［Abstract］ With the rise of life standards，high-fat food intake is increasing． It causes balance disorders of lipid metabolism，leading to a sharp increase in the number of patients with high cholesterol． Lipid-lowering agents mainly have effects on synthesis of cholesterol and triglyceride in vivo and activity of the metabolism-related enzymes． This paper is a review of researches on molecular mechanisms of lowering blood lipids by lipid-lowering agents．
［Key words］ hyperlipidemia； lipid-lowering； cholesterol； triglycerides； molecular源自文库mechanism
脂肪代谢或转运异常使血浆中一种或多种血脂 含量高于 正 常 范 围 时 称 高 脂 血 症［1］。 高 脂 血 症 主 要是以 血 浆 中 胆 固 醇 （ cholesterol，TC） 、甘 油 三 酯 （ triglycerides，TG） 、低密度脂蛋白胆固醇（ low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C） 升高，高密度脂蛋白 胆固醇 （ high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 降低为主要特征的一种血脂代谢紊乱状态，是引发 和加重动脉粥样硬化、冠心病、高血压、心肌梗死等 心脑血管 疾 病 的 主 要 危 险 因 素 之 一［2］。 大 量 的 基
Chinese Journal of New Drugs 2013,22(8)
·综述·
降血脂分子机制的研究进展
黄贵东1 ，谭思荣1 ，高 冰1 ，郭 姣2 ，苏政权2 （ 广东药学院，1 药科学院，2 中医药研究院，广州 510006）
［摘要］ 随着人们生活水平的日益提高，高脂食物摄入不断增加，引起体内脂质代谢平衡紊乱，导致高 血脂患者数量急剧增多。降血脂物质主要通过对胆固醇和甘油三酯的体内合成代谢及相关的酶类活性产生 效果。本文对降血脂物质降低血脂的分子机制研究进展进行综述。
［基金项目］ 国家自然科学基金（ 81173107） ，广东省科技计划项目 （ 2010B090400467） ，广州市科技计划项目（ 11A52130094） ［作者简介］ 黄贵东，男，硕士研究生，主要从事药物新技术与新剂 型研究。联系电话： 13751759621，E-mail： hgd2014@ 163． com。 ［通讯作者］ 苏政权，男，硕士，教授，主要从事药用高分子材料、高 分子复合材料研究。联系电话： （ 020） 39352067，E-mail： suzhq@ scnu． edu． cn。