遗传性大肠癌_CME2011AUG

FAP的肠外肿瘤（80％）
胃底腺息肉 胃窦近幽门腺瘤 属增生性息肉，罕见恶变 属癌前病变
十二指肠腺瘤
十二指肠乳头处多见 发生十二指肠癌的危险度为4%；严重或高危腺瘤癌变率可达25%。
韧带样瘤
发生率为4-13% 相对危险度为普通人群的852倍
甲状腺癌
FAP的外科干预
手术时机的选择：
确诊即手术：腺瘤>1000个，伴重度不典型增生，管状绒毛状腺瘤，直径>5mm
15岁前后：腺瘤<1000个，癌变可能性低者 观察：严重的韧带样瘤家族史，无症状，腺瘤小
手术方式的选择 ：
结肠切除、回直肠吻合术（IRA，Total Colectomy with ileorectal anastomosis)
•
•
the relative risk was greater in mutation carrier families than
noncarrier families (3.2-fold versus 1.6-fold).
Young Jin Park, Clinical Cancer Res, 2000
直肠癌 64岁 脑癌 72岁
胃癌 20岁
脑癌 45岁
胃癌 50岁
子宫内膜癌 54岁
子宫内膜癌 34岁 右半结肠癌 39岁
子宫内膜癌 41岁
H130
72岁 胃癌
82岁 胃癌 80岁 胃癌
47岁 直肠癌 50岁 右半结肠癌
48岁 直肠癌 50岁 升结肠癌
肿瘤谱
不同国家肿瘤谱有所不同
西方国家最常见的前十二位肿瘤依次：为前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直 肠癌、膀胱癌、淋巴瘤、子宫癌、恶性黑色素瘤、肾癌、白血病、卵巢癌、 胰腺癌 国内常见前十二种肿瘤依次为：肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、 食管癌、胰腺癌、脑癌、膀胱癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌
MYH种系突变（7.5％）
10-15岁开始出现腺瘤 100% 的患者45岁前发生腺瘤癌变
FAP的诊断
症状： 便血、大便习惯改变、腹痛、贫血、消瘦等 检查：
CF或BE: 结直肠内成百上千的息肉 切取或切除活检，可明确诊断

家族史：60%-70%的家族性腺瘤病患者有明确的家族史
•
Turcot 综合症
错构瘤性息肉病
• Peutz-Jeghers综合症
• 幼年性息肉病
• Cowden‘s 综合征 • Bannayan-Ruvalcaba-Riley 综合征
遗传性非息肉病性结直肠癌
FAP
常染色体显性遗传
发生率 1/ 10,000，约占大肠癌的1%
基因突变
APC 种系突变(80％)
Lynch I型（无肠外肿瘤） Lynch II型（有肠外肿瘤）
对一些常用化疗药耐药
5FU
41个HNPCC家族肠外肿瘤的累计危险度分析(%)
年龄 大肠癌
大肠癌 （美）
胃癌
胃癌 （美）
子宫内膜癌 (女性)
子宫内膜癌 (美)
肝癌
脑癌
小肠癌
30 40 50 60 70 80
3.3 20.7 44.8 68.6 78.6 89.5 78-80
Gardner 综合症
FAP的变异型：APC基因突变
大肠腺瘤病合并多发性骨瘤病、皮肤间叶细胞源性肿瘤
韧带样瘤 主要死亡原因（肠系膜韧带样瘤） 皮肤表皮样囊肿（50％-65％）
皮肤、骨和眼的非肿瘤性病变如骨瘤病（>50％）
先天性视网膜色素上皮肥大症 脂肪瘤
肠外表现常先于大肠腺瘤病
1966年
Lynch
N家族和M家族
癌症家族综合征
80年代末
正式命名为遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征）
强调其遗传性和有别于家族性腺瘤病
H136
I II
脑T(50Y）
头皮癌（ 48） 结肠癌（ 67）
胃癌
（61）
III
胃癌 51-54y
升结肠癌 （47－） 升结肠癌 （52－55）
Peel
HNPCC患者12.5% 有家族史的非HNPCC的大肠癌患者5.9% 无家族癌症史的大肠癌患者2.6%
赵波
HNPCC同时和异时大肠癌发生率高达39.5%
蔡三军
Amsterdam组患者28.4%
HNPCC的研究历史
可追溯到1895年 1913年 Aldred Warthin G家族。
Rare syndromes (<0.1%)
Familial polyposis (FAP) (1%)
了解遗传性大肠癌的目的
发现和诊断遗传性大肠癌
个体化的治疗和随访
家庭成员的监护和治疗
遗传性大肠癌的分类
遗传性息肉病
腺瘤性息肉病
• 家族性腺瘤病（FAP）
– 衰减型FAP – Gardner 综合症
近侧结肠好发 (70%) 直肠受累少见 肠道外病变报道较少
诊断&鉴别诊断
AFAP确切诊断标准尚没有形成共识
目前大多数学者认为大肠腺瘤的数目必须少于100个，才能诊断为AFAP 发病率 Vansen Friedl 芬兰 鉴别诊断 HNPCC 发病较早的散发性多发性大肠腺瘤 多原发大肠癌 估计<10% 报道为15%（101/680） 报道<3% （4/65）
分子生物学检测
基因测序发现有MMR基因缺陷 初步筛查手段
ALLELE 1 CACA(CA)nCACACACACA CACA(CA)nCACACA
可确诊
微卫星稳定性分析
ALLELE 2
免疫组化方法 检测错配修复基因的蛋白表达 （hMLH1、hMSH2、hMSH6）
hMSH2
hMLH1
Amsterdam标准的缺陷
没有认识到子宫内膜癌及其他肠外恶性肿瘤对诊断的价值， 部分HNPCC患者可能因此而漏诊 无法发现发生新突变的新发病例 对小家庭和家族史不详者因无法达到足够病例数而漏诊 可能错误地将由于生活方式或地理环境因素造成的好发 CRC的家族诊断为HNPCC
HNPCC的诊断标准
• 适用于直肠腺瘤较少（<20个）的患者。（RC 4-8%@10y & 26-32%@25y)
结肠直肠切除、回肠肛管吻合术（IPAA，Proctocolectomy with ileal pouch anal anastomosis)
• 适用于直肠腺瘤较多、无法通过肠镜治疗的患者。(RC 手缝比吻合器 10-14% vs 28-31%)
结肠直肠切除术、回肠造瘘术（TPC，Total Proctocolectomy with permanent ileostomy）
• 适用于伴发直肠癌，无法保肛的患者；或肛门括约肌功能差者。 ASCO/SSO 2006
药物治疗
非甾体类消炎镇痛药（NSAIDs）
Sulinduc（舒林酸） Coxibs
常见肠外肿瘤
子宫内膜癌 葡萄牙 Waston&Lynch 赵波 25% 53例 7/34 17例 11/34 胃癌
王振义
蔡三军
无
9/63
3例
25/63
HNPCC复旦推荐标准
1. 亲属中三个以上患有病理证实的HNPCC相关肿瘤 （包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、输尿 管癌、肾盂癌），其中至少一例为结肠癌 2. 肿瘤累及连续的二代人；发病亲属中一人为另二人的 一级亲属 3. 其中至少一人发病年龄小于50岁。
不同时期一些HNPCC相关肿瘤的发生频率亦不相同 “G”家 族
韩国 HNPCC家族胃癌危险度分析

1011 individuals from 66 Korean HNPCC families were investigated
•
The risk of gastric cancer in patients with HNPCC and their firstdegree relatives was 2.1-fold greater than in the general population the relative risk of gastric cancer in the younger generations was 11.3-fold in the 30s and 5.5-fold in the 40s
可疑HNPCC患者
提供咨询 MSI或IHC检测
MSH和/或IHC（+) 基因检测（根据IHC结果） 基因突变（＋） 基因突变（－）
MSL/MSS和/或IHC（－） 排除
IHC示hMLH1（－）者 MLH1甲基化和/或BRAF突变检测 MLH1甲基化（＋）和/或BRAF突变（－） MLH1甲基化和/或BRAF突变（＋）
遗传性大肠癌
徐烨
复旦大学附属肿瘤医院 复旦大学大肠癌诊治中心
病例
男性 22岁 便血伴肛门胀坠感半年 外院肠镜：距肛5cm直肠成圈占位，肠镜 不能通过；周围见多枚小腺瘤 病理：腺癌
PET检查及手术标本
大肠癌
Sporadic (Average Risk) (65% - 85%)
Family history (10% - 30%) Hereditary nonpolyposis colocrectal ca (5%)
0.5 1.5 6.7 11.5 15.4 24.5 19
0 1.2 2.6 8.4 21.7 29.6 43
0.9 1.4 3.2 6.7 8.2 8.2
0 0 0.6 0.6 0.6 4.15
0 0 0 0.9 0.9 0.9
同时和异时多原发大肠癌
Fitzgibbons&Lynch
分别为18.1%和24.2% SCRC患者分别为4.8%和7.7%
FAP家族成员的监护
结直肠息肉：


10-12岁起行肠镜检查，间隔：3-12个月
一旦诊断为FAP，选择恰当的时机外科干预
肠镜检查不是有效的防治手段 残留的直肠应每6月肠镜检查，手术或电灼切除新生息肉

24岁后仍未发生息肉，肠镜检查可改为每二年一次，直到34岁，然后每3年一次直到44岁
上消化道息肉：
尚无明确定义，常见消化道外病变
遗传性非腺瘤病性结直肠癌
（HNPCC， Lynch综合征）
常染色体显性遗传 80-90% 外显率
发病年龄早 (<50Y)
近侧大肠癌多见 （占70％） 同时或异时多原发大肠癌发生率高（35％）
好发某些肠外恶性肿瘤，如子宫内膜癌、胃癌、泌尿系统癌等
降结肠癌 47y 升结肠癌 48y 升结肠癌 （43）
H136
子宫内膜癌 （47）
1人、结肠癌5人，子宫内膜癌 1人， 胃癌2人） 在连续两代中有9人患肿瘤，其中脑肿瘤
பைடு நூலகம்
HNPCC临床诊断标准
Amsterdam 标准 亲属中三个以上患有病理证实的结直肠癌，其中一人 为另二人的一级亲属。 至少一人发病年龄<50岁 肿瘤累及连续的二代人。 除外家族性腺瘤病
• Celecoxib（西乐葆）
• Rofecoxib（万络） NSAIDs不降低FAP腺瘤癌变率
FAP家族成员的监护
强调：对患者的后代定期进行肠道检查
60%-70%的FAP患者有明确的家族史 约30%的FAP患者为没有家族史的新发病例
当先证者的突变已知时，应对其家族成员行基因 检测，以筛选出携带突变基因的高危成员。


结肠手术后或自20岁开始做上消化道内窥镜检查
定期对十二指肠乳头以及较大的或疑有癌变的十二指肠息肉进行活检
检查结果正常，每3年做一次 发现有高危腺瘤，检查间隔应缩短。
衰减型FAP (AFAP)
属FAP的变异型 腺瘤数少于100个 发病年龄晚于FAP (通常在 10-100个之间) 腺瘤 44 岁 腺癌 56 岁
Amsterdam 标准 II （1998）
亲属中三个以上患有病理证实的HNPCC相关肿瘤（包 括结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌/肾盂 癌），其中一人为另二人的一级亲属。其中至少一人 发病年龄小于50岁
肿瘤累及连续的二代人。
除外家族性腺瘤病
胃癌
H72
胃癌 62岁
肝癌 60岁
4. 除外家族性腺瘤病。
HNPCC发病机理


错配修复(MMR)基因的种系突变:
MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 PMS1 MSH3, EXO1 TGFβR2 134 (59%) 87 (38%) 3 (1.3%) 2 (0.8%) ？ ？
Lynch, de la Chapelle, J Med Genetics, 1999