神经肽

通道。其激活电位为-10mV，激活需要较强的除极；通道被激活后，开放
时间长，失活慢

T型钙通道（transient calcium channel)激活电位为-70mV，激活不需要较强
的除极；激活后开放持续时间短，失活快

N型钙通道（neuronal calcium channel)强除极时可激活，失活速度中等
IP3 Ca2+
DG
PKC
Protein + Pi
AC
cAMP
PKA
Protein + Pi
Endoplasmic reticulum
Phosphorylated protein Ca2+ • CaM Cell response Intracellular
Phosphorylated protein
•
ACTH（促肾上腺皮质激素 ）, β-endorphin, Clip（促皮质激素样中间肽）, α-MSH（促黑素）, β-MSH, β-LPH（促脂素）
同一前体肽产生不同神经肽的可 能机制
• 1.不同神经元的内质网，高尔基器和囊泡 内的蛋白酶具有不同的特征，因此产生 不同的神经肽。 • 2.不同神经元含有相同的蛋白酶，但在 不同的位点使前肽原糖基化，保护前肽 原不同的区域不被蛋白酶裂解，因此产 生不同的神经肽。
中
内蛋白酶水 解阶段, 参 加该阶段水 解蛋白酶总 称为内切酶
晚
肽酶作用和修 剪下，进行aN-乙酰化，a酰胺化，和形 成焦谷氨酸， 从而形成有活 性的神经肽。 主要在分泌颗 粒或囊泡中进 行
高尔基器、 分泌颗粒
（1）早期合成阶段
任务：包括神经肽前体的合成以及肽链中引入一 些化学基团等过程。如形成二硫键，糖基化，磷 酸化，硫酸化， 合成部位：主要在核糖体，内质网，高尔基器内 进行。 DNA 转录 前体mRNA 翻译 前肽原 经加工后切除内含子 切除信号肽 肽 成熟mRNA
大
高频 短 L型 广
囊泡
电刺激 持续时间 钙离子通道 弥散
小、大
单个、低频 长 T型、N型 少
（三 ） 神经肽的失活
递质的失活方式有重摄取、酶解和 弥散。但神经肽一般无重摄取机制，酶 促降解是神经肽的主要失活方式，这与 经典递质不同。神经肽可经 氨肽酶（ aminopeptidase ）
羧肽酶（ carboxypeptidase ）
•
几种不同的神经肽可以由相同 的 mRNA编码 ,后者被翻译成
一个大的前肽原，即激素原或 前激素原 (prohormones or preprohormones)
• 前阿黑皮素原 (POMC ，Preproopiomelanocortin )通过内蛋 白酶水解 可以产生6种不同的 肽类或激素： ACTH（促肾上 腺皮质激素 ）, β-endorphin, Clip（促皮质激素样中间肽）, α-MSH（促黑素）, β-MSH, βLPH（促脂素） 。
二、 神经肽的分类
至今，对神经肽的分类还没有合理的方 法，这是由于同一种神经肽在体内分布 广泛，且分布在不同组织中的神经肽所 起的作用也不相同。目前的分类是：
（一）解剖学分类（按发现的部位分类）
垂体肽
促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH) a促黑激素 (a-melanocyte-stimulating hormone, a-MSH) 催产素 (oxytocin, OT) 加压素 (vasopressin, VP) 催乳素 (prolactin, PL) 生长素 (growth hormone, GH)
大分子递质释放较慢的原因: 大分子的神经肽和某些单胺 类递质储存的大的致密核心囊泡 不集中在活性带,而是随机分散在 胞浆内, 依靠Ca2+在胞浆内的弥 散及囊泡与Ca2+的高亲和力,才被 动员到突触前膜释放,所以神经肽 的释放比小分子递质慢50ms.
神经肽的储存与释放
与经典神经递质比较 经典递质 神经肽
一、神经肽概念
神经肽（Neuropeptide）
主要存在于神经元内起着 信息传递作用的一类生物活性
多肽。按其作用方式不同分别起着递质（ transmitter）、
调质（modulator）、激素（hormone）的作用。
一、神经肽概念
• 肽的结构： 是氨基酸按一定顺序链接起 来的生物分子，这是肽的基本结构。 • 本章介绍的生物活性神经肽其分子结构 中含有的氨基酸数目一般不超过50个 • 生物活性与其分子中某个或某几个氨基 酸残基相关
蛋白水解发生在酸性的内涵蛋白包被的分 泌囊泡中，内肽酶（endopeptidases）在C 端两个成对的碱性氨基酸之间水解肽原 Lys（赖）-Arg（精）, Arg-Arg。
（3）晚期合成阶段 该阶段是在被切割下来的神经肽又在肽酶作 用和修剪下，进行a-N-乙酰化，a-酰胺化，和形 成焦谷氨酸，从而形成有活性的神经肽。主要在 分泌颗粒或囊泡中进行。

第二信使之间的相互作用
Extracellular
CRH
PIP2 PLC
VP
Gs
IP3
Ca2+
DG
PKC Protein + Pi
Gq/11
AC
cAMP
PKA Protein + Pi
Endoplasmic reticulum
下丘脑释放肽
促皮质激素释放因子(corticotropin-releasingfactor,CRF) 生长抑素(somatostatin,SS) 生长素释放因子(growth hormone releasing factor, GHRF) 促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone, TRH) 促黄体素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH)
脑肠肽
胆囊收缩素(cholecystokinin 8) P 物质（substance P） 神经加压素 （neurotensin ）
（二） 分子生物学分类（按所属家族分类）
1.速激肽（tachykinins）:
SP、神经激肽 (A 、B)、神经肽（A、B、K、Y等） 、
泡蟾肽、章鱼涎肽
2.垂体后叶激素：垂体后叶加压素(vasopressin, VP)
四 神经肽受体和胞内信号转导
1.神经肽受体
除心房钠尿肽（ANP）受体外，所有已 克隆的神经肽受体都属于鸟核苷酸调节 蛋白，即G蛋白偶联的受体。

神经肽家族的受体及其G蛋白
神经肽 缓激肽
促肾上腺皮 质激素释放 激素
受体亚型 B1
B2 CRH1
氨基酸残基 358
364 415
偶联G蛋白 Gq/11
Gq/11 GS
内肽酶（ endopeptidase ）的作用而失活
神经元和胶质细胞表面 的蛋白酶把释放的神经 肽裂解成组成它们的氨 基酸.

例如脑啡肽的失活 Tyr──Gly──Gly──Phe──Met 氨肽酶 羧肽酶
神经肽和经 典神经递质 有何不同之 处？
经典神经递质
• • • • • • •
神经肽
分子大小：小（100~数百D） 大（数百~数千D） 含量： 10-10~10-9 mol/mg 10-15~10-12 mol/mg 囊泡：小透亮（40-60nm ） 大致密（>90nm） 合成：胞体 、 末梢 胞体 囊泡 释放： 低频刺激、快 高频、慢 失活：重摄取、酶解、弥散 酶促降解 功能： 迅速而精确 缓慢而持久
大分子递质(神经肽)
合成原料: 氨基酸 合成部位: 胞体内
胞体内 运输
末梢
合成大分子前体 裂解酶裂解、修饰 大Fra Baidu bibliotek子递质(神经肽)
（一）神经肽的生物合成：
三个时期，即早、中、晚期。 各期的任务，合成的部位，酶的参与
神经肽的生物合成 三个时期
早
•神经肽前体 的合成 •形成二硫键、 糖基化、磷 酸化、硫酸 化 细胞核、核 糖体，内质 网，高尔基 器
CRH2
MC1 MC2
411
317 297
GS
GS GS
黑皮素
MC3
MC4 MC5 m
360
332 325 372 380 400
GS
GS GS Gi/o Gi/o Gi/o
内阿片肽
d k
……

细胞内信号转导
第二信使：cAMP、三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油 （DG）、Ca2+
Ligand PIP2 PLC G protein Extracellular Cell membrane
神经肽总论
一、神经肽概念 二、 神经肽的分类 三、 神经肽的合成和代谢 四、 神经肽受体和胞内信号转导 五、神经肽的生理作用 六、 神经肽的特点
一、神经肽概念
提纯并阐明其结构
加压素 催产素
脑啡肽
确定为多肽，11肽 肠、脑 提取
下丘脑神经分泌细胞 加压素、催产素 9肽
平滑肌收缩，血管扩张，血压下降
原
前脑啡肽原（pre-
酪氨酸
酪氨酸
（2） 中期合成阶段
该期为内蛋白酶水解阶段, 主要发生在高尔 基复合体和分泌颗粒内。参加该阶段水解蛋白酶 总称为内切酶（endoproteases），根据酶的特性可 分为: 丝氨酸蛋白水解酶 (serine proteases) 巯基蛋白水解酶 (sulfhydryl proteases) 金属蛋白水解酶 (metalloproteases) 酸性蛋白酶酶 (acid proteases)
（二） 神经肽的储存和释放
储存：大致密囊泡
突 触 囊 泡
小清亮突触囊泡 圆形（S型） 扁平（F型）
颗粒囊泡
小颗粒囊泡
大致密核心
神经肽储存
神经递质共存

神经递质共存概念
神经肽与经典神经递质共存
神经肽与神经肽共存
神经肽储存

神经肽与经典神经递质共存
血管活性肠肽（VIP）在支配唾液腺的颌下神经节的部分细 胞中与ACh共存，调节腺体的外分泌和血管的舒张活动 电刺激副交感神经时ACh和VIP可同时释放；在低频刺激 (2HZ)时，可引起腺体分泌和血管舒张，显示胆碱能的效 应，而在高频刺激(15HZ)时，可使VIP大量释放，导致血 管舒张；
钙通道的分布与递质释放：
T型和N型位于突触区，L型位于突触外 区。 经典递质所需的钙离子来自T及N型钙通 道。大致密核心囊泡中的神经肽释放所需 的钙离子则经L型钙通道。作用于L通道 的钙拮抗剂可阻断神经肽的释放。
小分子递质释放较快的原因:
在突触前膜的活性带,常常有储存小分子 递质的清亮囊泡锚靠, 而钙通道靠近锚靠的 囊泡,动作电位到达神经末梢,活性带附近的 Ca2+通道开放,(时间约300us) Ca2+进入细胞, 在离钙通道口50nm范围内短时间(200μs)造 成高Ca2+,使钙通道口10nm处Ca2+升高到 100～200μmol时,触发囊泡的胞裂外排.
(oxytocin, OT)
催产素
3.内阿片肽：甲硫氨酸脑啡肽(M-ENK)、亮氨酸脑啡肽(LENK) 、β内啡肽（β –END）、强啡肽（DYN）
4.胆囊收缩样肽：CCK-8 5.内皮素（ET） 6.心钠素ANF 7.胰多肽相关肽等
三 神经肽的合成和代谢
（一）神经肽的生物合成：
神经肽是在特定的细胞内合成，首先由其基因 转录成mRNA，然后再翻译成无活性的前体蛋白， 装入囊泡，经酶切、修饰等加工成有活性的神经肽。
DNA
transcription
mRNA
translation
肽前体
翻译后加工
活性肽
生物合成
神经肽基因
转录
合成部位：神经元胞体
mRNA
翻译
前肽原[pre-(pro)peptide]（有信号肽） 肽原(propeptide)（在内质网中信号肽被切除）
加工（包括酶切、糖基化、酰胺化等）
肽(peptide)
神经肽合成的特点
• 不同的神经肽可来源于同一基因。 • 在不同的组织中，由于加工不同，同 一前体肽可以产生不同的神经肽。
同一基因通过核内的 剪切选择性应用不同 外显子可以编码具有 不同功能的神经肽。 例如. Calcitonin（降 钙素） 和 CGRP（降 钙素基因相关肽 ） 是由同一个基因在不 同神经元通过选择性 剪切形成的.
神经肽的释放：
囊泡释放是递质释放的主要形式，囊泡的胞裂外 排在所有的递质都相似，但在释放的速度上有所 差异。小分子递质的释放比神经肽快，平均快 50ms。 电刺激（高频）和高钾引起的去极化均可引起神
经肽的释放（泡吐），而且是钙依赖性的释放。
钙通道（T、 N 、 L型）

钙通道传导性和对电压敏感性的不同，又进一步分为L、T、N三种亚型 L型钙通道（long-lasting calcium channel）是目前最具药理学意义的一类钙