肿瘤发生的分子机制PPT课件

Wnt： -Catenin是Wnt通路核心蛋白，其基因突变导致 -Catenin无法磷酸化和乏素化降解，聚集并激活相关癌基因
（c-myc、CyclinD1）等，，， （90%结肠癌）
多阶段---
各种因素＋遗传致癌因子
↓ 激活原癌基因，抑癌基因失活
启动阶段
↓ 细胞发生转化（transformation）
➢ 整合素转导通路：也是一种跨膜蛋白，介导细胞与细
胞外基质的黏附。与肿瘤的形成、生长、分化、凋亡和转 移等过程关系密切。
➢
Wnt转导通路：
➢
JAK-STAT信号转导通路：
❖ 细胞信号转导通路异常与肿瘤
➢ 配体：“自我刺激” ，如：SIS原癌基因的编码产物与血
小板衍化生长因子链高度同源，细胞脱离外来信号调控。
遗传因素：
单基因遗传--1）常染色体显性遗传---如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等。 2）常染色体隐性遗传---如 Bloom综合征 ；
多基因遗传--3）目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管
癌、肝癌、鼻咽癌等属于多基因遗传。
免疫因素：
肿瘤抗原： 肿瘤免疫效应：
免疫监视：
多基因---肿瘤发生的相关基因
➢ 癌基因(Oncogene)：又称转化基因。 是一类存在于病毒或细胞基因组中、通过其表达产物在
一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列。 存在于病毒内的—病毒癌基因 存在于细胞内的—细胞癌基因
非活化状态的细胞癌基因---原癌基因
➢ 原癌基因(Proto-Oncogene)分类：
生长因子：血小板衍化生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长 因子等；
↓ 先呈多克隆性增生
↓ 经过漫长演进 其中一个克隆可相对无限扩增
促进阶段
↓ 附加突变 异质性亚克隆增生
↓ 恶性转化（获得浸润和转移能力）
↓ 恶性肿瘤生成
进展阶段
小 结：
原癌基因的激活
＋
抑癌基因的失活
＋
DNA修复调节基因等的变化
＋
信号转导通路改变
↓↓
恶性肿瘤的发生
肿瘤的生物学行为–
肿瘤细胞生长动力学、 肿瘤血管生成、 肿瘤的异质性、 肿瘤的侵袭及转移
节水平改变； 如：乳腺癌的HER-2基因扩增 启动子插入诱变 ：
➢ 抑癌基因（tumor suppressor gene）
抑癌基因: ❖ 正常细胞内存在的编码，具有抑制细胞生长的基因
序列。这类基因的缺失或失活，细胞增殖失控。
❖ 常见的抑癌基因有： ✓ RB1---功能是调节细胞周期,由G1期进入S期。
DNA受打击发生序列变化，需要修复；
MMR缺失，，，，肿瘤发生。
凋亡调控基因（apoptosis）:凋亡调控基因及其产物
在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。
正常情况下Bcl-2、Bax在细胞内保持平衡。 增多
❖ Bcl-2蛋白――――抑制凋亡――细胞长期存活
❖ Bax蛋白――――促进凋亡――细胞进入凋亡 增多
✓ 脆性组氨酸三联体基因（FHIT）:具有调控细胞周期和诱
导凋亡作用。其失活与肺癌、浸润性乳腺癌。
➢ 主要抑癌基因和相关人类肿瘤
亚细胞定位 基因
功能
相关肿瘤
细胞表面
TGF- β
E-cadherin
粘膜下
NF-1
细胞核
RB1 P53 WT-1 P-16
生长抑制
结肠癌
细胞粘附
胃癌、乳腺癌
抑制ras信号传递 神经鞘瘤
➢ 受体 ：
➢ 细胞内信号通路的改变 ：
RAS: 与肿瘤细胞生长失控关系最密切的通路。
(RAS RAF MEK MAPK)
PI3K : （PI3-K AKT NF-kB和下游蛋白）
JAK-STAT: （JAK2-V617F）
➢ 细胞内信号通路的改变 ：
NF-kB：具有明显抑制细胞凋亡的功能，若被激活，凋亡受 阻，，，， 乳癌、淋巴瘤
➢ 肿瘤细胞生长动力学：
调节细胞周期 肾母、乳腺癌
调节细胞周期和凋亡 大多数肿瘤
核转录
肾母细胞瘤
抑制CDK
胰腺癌、食管癌
➢ 原癌基因、抑癌基因调控细胞增殖
➢ 其他与肿瘤发生的相关基因
错配修复基因(mismatch reapair MMR)： 识别、切断、修复功能---保证DNA复制的精确性、
遗传内部的完整性和稳定性。
➢ MAPK通路 ：丝裂原活化蛋白激酶:是一类细胞内广泛分 布的丝氨酸/苏氨酸激酶，与细胞生长分化凋亡等密切相关 。该通路可由生长因子、激素、细胞因子应激等多种方式 激活。
➢ PI3-K(磷脂酰肌醇-3-激酶)信号通路：参与细胞生长、增 殖、黏附、分化等多种重要功能。
➢ TNF受体介导通路：
➢ TGF-B受体介导的通路：TGF-b受体属于跨膜蛋白、对 许多细胞的生长、分化具有调节作用。
失活—使受累细胞处于G1期，与视网膜母细胞瘤、 乳腺癌、膀胱癌有关。
✓ TP53---TP53基因失活DNA修复功能受损、细胞不能进入凋亡
状态，细胞发生恶性变。
✓ 结肠腺瘤样息肉病基因(APC):
✓ P16基因：对细胞周期起负调控作用，与恶性黑色素瘤有关。
✓ PTEN基因：失活与胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌等有关。
代谢酶类基因：与某些肿瘤的发生有一定关系。 细胞色素P450酶系统、谷胱甘肽硫转移酶等；
多通路---细胞信号转导通路
❖ 主要细胞信号转导通路包括：
➢ MAPK通路 ：
➢ PI3-K(磷脂酰肌醇-3-激酶)信号通路
➢
TNF受体介导通路
➢
TGF-B受体介导的
➢
整合素转导通路
➢
Wnt转导通路
➢
JAK-STAT信号转导途径
生长因子受体： 非受体蛋白激酶： RAS基因产物：包括H-RAS\K-RAS\N-RAS基因编码产物具有GTP酶活
性，参与生物信息的跨膜传递，启动细胞分裂。 核蛋白：对生长因子传导的信息及细胞生长和增殖进行调控。
➢原癌基因的激活
激活方式有： 点突变：基因结构发生改变，产生具有异常功能
的癌蛋白； 染色体易位：慢粒（t9.22）；M3(t15.17)等； 基因扩增：基因结构未变，DNA的过度复制，调
肿瘤发生的分子机制
肿瘤发生―― 四多！
多内在因素： 遗传因素： 免疫因素：
外在因素
化学因素 物理因素
生物因素等
内在因素：
激素水平，代谢功能异常--乳腺癌――雌激素↑ 前列腺癌――雄激素↑
饮食结构不合理、营养失调--结肠癌、直肠癌、胆囊癌。