4-取代-2-氨基噻唑的合成研究任重而道远

4-取代-2-氨基噻唑的合成研究任重而道远

2-氨基噻唑及其衍生物由于有着广谱抗菌杀菌的生物活性，近年来被广泛应用于工业生产和药物研发等多个领域。其中，4-取代-2-氨基噻唑化合物常常作为医药、染料等的合成中间体，包括第三、四代头孢菌素的合成，应用十分广泛，具有重要的价值，其合成方法也一直受到广泛的关注，但仍然是任重而道远。

4-取代-2-氨基噻唑化合物的经典合成方法是由Hantzsch[1]提出的。合成中以硫脲为原料，与α-卤代酮在溶剂中反应，得到4-取代-2-氨基噻唑化合物。硫脲与卤代酮也是2-氨基噻唑的合成底物。

但是该方法存在的问题是，反应时间较长，大量使用挥发性有毒有机溶剂，且产率较低。同时α-卤代酮在制备时需要与卤素发生取代反应，如果底物中含有碳碳不饱和键，就会与卤素发生加成反应受到破坏，因此传统的4-取代-2-氨基噻唑合成方法对于含有碳碳不饱和键的底物通常是不适用的。

针对挥发性有毒溶剂问题，张秀芹[2]等人进行了改进，用无溶剂法合成了2-氨基噻唑-4-甲酸。同样以硫脲为原料，先与溴代丙酮酸乙酯在无溶剂条件下先合成2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，然后经碳酸钾-甲醇溶液皂化反应，最后通过调节pH得到目标化合物。

此方法产率和效率有所提高，两步收率达到75%，产物的结构和纯度也均符合要求。但仍然存在不适合含有碳碳不饱和键的底物的问题。

章国林[3]等人开发了一种新的适用于碳碳不饱和键的方法。烯烃叠氮类化合物在醋酸钯的催化下与硫氰酸钾发生反应，其摩尔比为20:1:60，反应温度为80°C，反应12小时，得到4-取代-2-氨基噻唑化合物，反应过程如下图所示：

该方法所用催化剂用量很少，经济高效；反应温度温和，不需要高温回流，安全方便；大部分产物收率在55%以上，对底物含有碳碳不饱和键的情况同样适用，克服了传统方法的缺点，但反应物具有一定的毒性，且产率不高。

在研究人员的努力下，合成方法已经做出了一定的改进，虽然很好的解决了部分缺点和问题，但是仍然存在使用有毒物质或产率较低等问题，因此对于4-取代-2氨基噻唑合成工艺的探索仍然是任重而道远，还需要不断探索，不断完善，为下游药物的开发奠定基础。

[1] Hantzsch, A.; Weber, J.H. Chemische Berichte. 1887, 20, 3118.

[2] 张秀芹，张俊俊，应林，等．2-氨基噻唑-4-甲酸合成方法的改进[J]．广东化工，2009，36(6)：55.

[3]章国林，陈斌辉，郭闪闪，等. 4-取代-2-氨基噻唑化合物的制备方法。CN 104910095，2017.1.4.

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