盐酸戊乙奎醚用于围术期气道管理的专家共识

表 １ 引 发 气 道 高 反 应 性 的 疾 病［２］
慢性阻塞性肺疾病
哮喘
慢性支气管炎
支气管扩张
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 成年人呼吸窘迫综合征
左心衰
肺或心肺移植
过敏性肺炎
过敏性鼻炎
囊性纤维化
结节病
病毒性上、下呼吸道感染 热带肺嗜酸性粒细胞浸润
作者单位：山东 大 学 齐 鲁 医 院 麻 醉 科 （于 金 贵 ）；中 国 医 科 大 学 附属第一医院麻醉 科 （马 虹 ）；北 京 大 学 第 一 医 院 麻 醉 科 （王 东 信 ）； 兰州大学第二医院麻 醉 科 （王 迎 斌 ）；四 川 省 人 民 医 院 麻 醉 科 （兰 志 勋）；四川大学 华 西 医 院 麻 醉 科 （朱 涛 ）；四 川 大 学 华 西 医 院 麻 醉 科 （刘进）；南京军区南 京 总 医 院 麻 醉 科 （李 伟 彦 ）；重 庆 医 科 大 学 附 属 第一医院麻醉科（闵 苏 ）；郑 州 大 学 第 三 附 属 医 院 麻 醉 科 （姜 丽 华 ）； 华中科技大学同济医学院附属协 和 医 院 麻 醉 科 （姚 尚 龙）；武 汉 大 学 人民医院麻醉科（夏 中 元 ）；安 徽 省 立 医 院 麻 醉 科 （柴 小 青 ）；南 方 医 科大学珠江医院麻醉科（徐世元）；西 安 交 通 大 学 第 一 附 属 医 院 麻 醉 科 （景 桂 霞 ）；第 三 军 医 大 学 西 南 医 院 麻 醉 科 （鲁 开 智 ）
本共识对盐酸戊乙奎醚在围术期气道管理中的应用进 行 了 详 细 阐 述 ，以 利 于 其 在 临 床 上 的 运 用 。
气道高反应性和选择性 Ｍ 受体阻滞剂的作用
气道高反应性 高龄、吸烟、肥胖及患有 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 （ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂ－ ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ＣＯＰＤ）、哮 喘、阻 塞 性 睡 眠 呼 吸 暂 停 综 合 征 （ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＯＳＡＳ）等 基础疾病的患 者 （表 １）往 往 存 在 气 道 高 反 应 性 （ａｉｒｗａｙ ｈｙ－ ｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ，ＡＨＲ）。ＡＨＲ 是指呼吸道，尤其是气管、 支气管的一种异常 敏 感 状 态，是 对 于 各 种 刺 激 （物 理、化 学、 生物学）因素呈现出的一种过早、过强的反应［２］，表现 为 腺 体 分泌增加、平滑肌收缩，气道呈现高张高阻的状态，致 使 患 者 肺通气受限，且易发 生 各 种 肺 部 并 发 症。 肺 部 并 发 症 在 胸、 腹部术后发生率 可 高 达 ４１％ ～７５％，是 患 者 住 院 时 间 延 长 和 死 亡 的 最 常 见 原 因［３］。
选择性 Ｍ 受体阻滞剂的作用 在 ＣＯＰＤ 的治 疗 上，美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 （Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＦＤＡ）肺 病 用 药 咨 询 委 员 会 认为选择性 Ｍ１、Ｍ３ 受体抗胆 碱 药 物 （如：噻 托 溴 铵）是 优 于 β２ 受体激动剂的 支 气 管 扩 张 剂 ，是 ＣＯＰＤ 维 持 治 疗 的 一 线 用药［９］。ＣＯＰＤ 全球倡 议 组 织 （Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ，ＧＯＬＤ）发布的２０１４年《慢 性 阻 塞 性肺 病 诊 断、管 理 和 预 防 全 球 战 略 》中 明 确 指 出 选 择 性 Ｍ１、 Ｍ３ 受体抗胆碱 药 物 的 使 用 可 减 少 ＣＯＰＤ 的 急 性 发 作 和 相 关 住 院 治 疗 ，并 明 显 改 善 患 者 肺 康 复 的 效 率 。 ［１０］ 全球哮喘 防 治 倡 议 组 织 （Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ， ＧＩＮＡ）发布的２０１１版《全球哮喘处理和预防策略》将抗 胆 碱 药物（如：异 丙 托 溴 铵 ）列 为 预 防 和 治 疗 哮 喘 的 基 础 药 物 之 一，在哮喘治疗时与β２ 受体激动剂 联 合 使 用，能 够 明 显 改 善 患 者 的 肺 功 能 ，降 低 入 院 风 险 。 ［１１］ 围术期合并 ＣＯＰＤ、哮 喘、上 呼 吸 道 感 染、肺 炎、肺 心 病、 ＯＳＡＳ等疾病或接受心肺移 植 的 患 者 多 存 在 ＡＨＲ。在 各 种 诱发因素的作用下会加重气道高张高阻状态，诱发支 气 管 痉 挛等肺部并发症。对麻醉医师来说，在围术期气道管 理 中 关 注存在 ＡＨＲ 的患 者，采 取 相 应 的 预 防 和 治 疗 措 施 ，对 减 少 围术期的肺部并发症有重要的意义。
我国自主研发的新型选择性抗胆碱药物盐酸戊乙奎醚 （长托宁），自２００２年上 市 以 来，因 其 有 效 抑 制 腺 体 分 泌、对 心率影响较小而得 到 广 泛 认 可［１］。 近 年 临 床 研 究 与 应 用 发 现盐酸戊乙奎醚可 抑 制 气 道 平 滑 肌 收 缩，扩 张 支 气 管，具 有 预防和治疗围术期肺部并发症的作用。
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３ 受体 均 能 阻 断 ，Ｍ２ 受 体 被 阻 断 ，其 负 反 馈 调 节 作用亦被抑制，使胆 碱 能 神 经 节 后 纤 维 过 多 释 放 乙 酰 胆 碱， 从而部分拮抗抗胆碱药对 Ｍ３ 受 体 的 阻 断 作 用，反 引 起 气 道 收 缩 。 ［９，１３］ 盐 酸 戊 乙 奎 醚 能 选 择 性 作 用 于 气 道 和 肺 组 织 中 的 Ｍ１、Ｍ３ 受体，对 Ｍ２ 受体作用不明显，不仅能 有 效 减 少 粘 液分泌及血管渗出、松弛气道平滑肌、扩张支气管、增 加 肺 顺 应性，而且不会出现乙酰胆碱过多释放而引起气道反 常 性 收 缩，从 而 降 低 气 道 高 反 应 性 ，改 善 肺 通 气，预 防 肺 部 并 发 症 。 ［１４，１５］
盐酸戊乙奎醚在围术期气道管理中的应用
盐酸戊乙奎醚的药理学基础 １．作 用 机 制 盐酸戊乙奎醚系新型选择性抗胆碱药，其中枢和 外 周 抗 胆碱作用均 明 显 强 于 阿 托 品，对 Ｍ 受 体 的 亚 型 （Ｍ１、Ｍ２、 Ｍ３）有明显的选择性，即主要选择作用于 Ｍ１、Ｍ３ 受 体，而 对 Ｍ２ 受 体 的 作 用 较 弱 或 不 明 显［１］。 因 此 ，对 位 于 神 经 突 触 前 膜 Ｍ２ 受体，盐酸戊乙奎醚保留了 其 负 反 馈 调 控 乙 酰 胆 碱 释 放 的 生 理 功 能 ，对 心 脏 Ｍ２ 受 体 作 用 弱 ，对 心 率 影 响 小 。 ［１２］ ２．药 代 动 力 学 特 点 来自 北 京 大 学 人 民 医 院 药 物 临 床 试 验 机 构Ｉ期 临 床 试 验《盐酸戊乙奎醚注射液在中国健康成年志愿者肌肉 注 射 与 静脉推注给药的药 代 动 力 学 临 床 试 验 报 告》的 数 据 显 示：健 康成人肌肉注射和静脉推注０．５ｍｇ盐酸戊乙奎醚的 Ｔｍａｘ分 别 为 １５ ｍｉｎ 和 ４ ｍｉｎ，Ｔ１／２ 分 别 为 １７．２４ｈ 和 １５．７３ｈ。 动物实验表明，盐酸 戊 乙 奎 醚 可 分 布 到 全 身 各 组 织，以 颌 下 腺 、肺 、脾 、肠 较 多 ；主 要 由 尿 和 胆 汁 排 泄 ，２４ｈ 总 排 泄 量 约 为 给 药 量 的 ９４％ 。 盐酸戊乙奎醚降低气道高反应性的作用机制 １．选 择 性 阻 断 Ｍ１ 和 Ｍ３ 受 体，扩 张 支 气 管，改 善 肺 通气 气道高反应性患者的 Ｍ１ 和 Ｍ３ 受 体 的 数 目 增 加 、功 能 亢 进 ，Ｍ２ 受体 数 目 减 少 、功 能 低 下［４］。非 选 择 性 抗 胆 碱 药 对
收缩 促进粘液分泌
促进分泌 促进纤毛活动 血管扩张，ＮＯ 释放
注：心脏 Ｍ 受体主要为 Ｍ２ 受 体，是 心 脏 副 交 感 神 经 效 应器受体，其功能为 减 慢 心 率，降 低 心 肌 收 缩 力。 盐 酸 戊 乙 奎醚主要阻断 Ｍ１ 和 Ｍ３ 受体，对 Ｍ２ 受体作用 不 明 显 ，对 心 率 影 响 小 。 ［７，８］
２．气 道 炎 症 学 说 若气道存在慢性炎症，在各种刺激的作用下支气 管 更 易
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发生痉挛。此外，炎症引起的黏膜充血水肿、上皮 细 胞 脱 落、 粘液分泌增多、粘膜层增厚，使支气管腔狭窄，也是气 道 反 应 性 增 高 的 原 因［４］。
目前认为 ＡＨＲ 是多种机制引 起 的 一 种 共 同 反 应，其 中 关 注 较 多 的 是 神 经 －受 体 失 衡 学 说 和 气 道 炎 症 学 说 。
１．神 经 －受 体 失 衡 学 说 研究发现，ＡＨＲ 患者体内存在 着 明 显 的 神 经－受 体 功 能 紊乱。具体表现在： （１）肾上腺素能反应下 降。呼 吸 道 平 滑 肌、粘 膜 腺 细 胞 和肥大细胞膜表面 上 的β２ 受 体 数 目 减 少 或 （和 ）功 能 缺 陷， 表 现 为 功 能 低 下［４］。 （２）胆碱能神经功能增 强。在 呼 吸 道 有 多 种 Ｍ 胆 碱 受 体 存在（表２）。其中 Ｍ１ 受体分布于副交感神经节内；Ｍ３ 受 体位于呼吸道平滑肌、黏膜腺体等效应器的细胞膜上；而 Ｍ２ 受体集中于节后纤 维 的 突 触 前 膜 上，属 负 反 馈 调 节 受 体，可 有效地抑制胆碱能神经节后纤维释放乙酰胆碱。ＡＨＲ 患 者 体 内往往存在 Ｍ１ 和 Ｍ３ 受体的数目增加和功能亢进，而 Ｍ２ 受体则表现 为 数 目 减 少、功 能 低 下。 如 果 阻 断 Ｍ２ 受 体，将 导致乙酰胆碱负反 馈 调 节 障 碍，使 得 乙 酰 胆 碱 释 放 过 度，诱 发 支 气 管 痉 挛 。 ［４，５］
２．减 轻 气 道 炎 症 反 应 基础研究表明，盐酸戊乙奎醚能够缓解肺组织毛 细 血 管 痉挛、改善局 部 微 循 环、减 轻 水 肿，还 能 稳 定 细 胞 膜 及 溶 酶 体、线粒体等 细 胞 器 的 膜 结 构 ，抑 制 ＴＮＦ－α、ＩＬ－６ 等 炎 性 因 子释 放 ，减 轻 炎 症 反 应 。 ［１６～１８］ 目 前 认 为 ，其 减 轻 炎 症 反 应 的 机 制 可 能 是 通 过 抑 制 肺 组 织 ＴＬＲ４的 表 达 。 ［１９］ 盐酸戊乙奎醚在围术期的临床研究 临床研究显示，术前静脉应用盐酸戊乙奎醚能够 明 显 改 善全麻患者的肺胸 顺 应 性 （Ｃｏｍｐ）、提 高 压 力 控 制 通 气 下 的 潮 气 量（ＶＴ）［２０～２２］，降 低 非 停 跳 冠 状 动 脉 搭 桥 手 术 的 术 后 肺 部并发症（ＰＰＣ）的 发 生 率 ５０％ 以 上 。 ［２３］ 同 时 ，由 于 它 对 心 脏 Ｍ２ 受体的几 乎 无 作 用，不 增 加 心 肌 耗 氧 量，从 而 提 高 了 心 血 管 功 能 不 全 患 者 的 用 药 安 全 。 ［２４］ 雾化吸入也是近年来盐酸戊乙奎醚临床运用研究的趋 势。雾化吸入给药可直接作用于气道，在局部聚集形 成 较 高 的浓度，从而缩短起效时间，提高药物利用度，同时全 身 不 良 反 应 较 少 。 ［２５，２６］ 围术期用药的适应证和使用方法 １．适 应 证 围术期给药以预防肺部并发症，尤其是存在气道 高 风 险 的患者。包括： （１）合 并 ＣＯＰＤ、哮 喘、肺 炎、上 呼 吸 道 感 染、肺 心 病、 ＯＳＡＳ 等 肺 部 基 础 疾 病 的 患 者 ； （２）吸 烟 、肥 胖 、营 养 不 良 、糖 尿 病 的 患 者 ； （３）拟 行 胸 腹 手 术 的 患 者 ； （４）心 肺 功 能 不 全 的 患 者 。 ２．建 议 使 用 方 法 盐酸戊 乙 奎 醚 可 在 麻 醉 诱 导 前 １０ ｍｉｎ 静 脉 注 射 给 药［２７］，小 儿 剂 量 ０．０４～０．０５ ｍｇ／ｋｇ［２８］，６５ 岁 以 下 患 者 剂 量 ０．０１～０．０２ ｍｇ／ｋｇ［１５，２０～２３］，６５ 岁 以 上 患 者 剂 量 ０．００５～ ０．０１ ｍｇ／ｋｇ［２９～３１］。术 后 进 入 重 症 监 护 病 房 （ＩＣＵ）的 患 者 可 雾化 吸 入 盐 酸 戊 乙 奎 醚 以 预 防 肺 部 并 发 症 ，每 次 将 ０．５ ｍｇ 盐酸戊乙奎醚用生理盐水稀释至 ６ ｍｌ，２次／天，连续３ｄ［３２］。 不良反应 １．一 般 不 良 反 应 常见口干、面红、皮肤 干 燥 等，一 般 不 须 特 殊 处 理，通 常 停药后可自行缓解。 单 次 剂 量 过 大 可 出 现 头 晕、尿 潴 留、体 温升高等。 ２．老 年 患 者 的 术 后 谵 妄 （ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｄｅｌｉｒｉｕｍ，ＰＯＤ）
表 ２ 呼 吸 道 Ｍ 胆 碱 受 体 各 亚 型 的 特 性［６］
亚型
分布
功能
副交感神经节
Ｍ１
黏膜下腺体
肺泡壁
加速神经传导 促进分泌
胆碱能神经节后
抑制乙酰胆碱释放
纤 维 （突 触 前 膜 ）
Ｍ２
拮抗呼吸道松弛
呼吸道平滑肌
抑制去甲肾上腺素释放
交感神经末梢
呼吸道平滑肌
黏膜下腺体
Ｍ３
杯状细胞
上皮细胞
血管内皮细胞
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于 金 贵 马 虹 王 东 信 王 迎 斌 兰 志 勋 朱 涛 （撰 稿 人 ） 刘 进 （负 责 人 ） 李伟彦 闵苏 姜丽华 姚尚龙 夏中元 柴小青 徐世元 景桂Байду номын сангаас 鲁开智