药品临床试验

药品临床试验篇(1):药品临床试验管理规范(GCP)

快速报告的标准

3．1应当报告什么

3．1．1单例严重且非预期药物不良反应

所有严重且非预期的药物不良反应都属于快速报告的范畴。这也适用于自发来源的报告以及独立设计或独立目的的各种临床和流行病学研究中的报告，也适用于不是直接向申办者或生产者报告的病例（例如在管理当局的药物不良反应登记或出版物中发现的），应始终注明报告的来源（研究、自发或其他）。

严重但预期的反应通常并不必快速报告。临床研究中与研究产品无关的严重事件，无论预期与否，都不属快速报告的范畴。同样，非严重不良反应，无论预期与否，通常也都不属于快速报告的范畴。

申办者或生产者从任何来源获得的严重且非预期的不良反应的报告，一旦符合快速报告的最低标准，都应当以快速报告的方式向有关管理当局提交报告（见3．2）。

对临床研究中的不良事件需要进行因果关系的评价。由卫生保健专家和申办者判断与药物有合理的可疑因果关系的不良事件称为药物不良反应。上市药物的不良事件报告（自发性报告）因其报告的目的，报告者通常提示因果关系的存在。

许多术语和尺度用于描述药物与事件之间的因果关系（归因性）的程度，如确定的、肯定的、也许的、可能相关或不相关等。诸如"似乎有关"、"怀疑有关"或"因果关系不能被排除"之类的短语也被用来描述原因和作用的关系。然而，目前还没有标准的国际词汇手册。"合理的因果关系"的表达一般地旨在表达这样一种意义，即有事实（证据）和论据提示有因果关系。

3．1．2其他观察

除了严重不良事件或反应的单例报告，还有其他情形也应迅速向管理当局通报，对这些情形应当逐一进行医学和科学的判断。一般来说，可能对药物的受益-风险评价产生实质性影响的信息，或者那些足以考虑改变用药或临床研究的总体实施的信息，均代表这种情形。例如

①严重且预期的药物不良反应的发生率增加，被认为具有重要临床意义。

②对患者人群有重要危害，如药物用于治疗威胁生命的疾病时缺乏疗效。

③最近完成的动物研究中在安全性方面有重要发现（如致癌性）。

3．2报告的时间框架

3．2．1致命的或威胁生命的非预期药物不良反应

在药物或药物的适应症、处方或用药人群未获批准上市的国家，某些药物不良反应需要非常迅速地向管理部门报告，因为这些报告可能导致考虑一项临床研究的暂停或对其加以限制。临床研究中出现的致命的或威胁生命的非预期药物不良反应，必须非常迅速地报告。申办者在首次获悉应报告的病例后应尽快告知管理部门（如通过电话、传真或书面材料），最迟不能超过7日，继之在其后8日内作出尽可能完整的报告。报告必须对发现的重要性及其意义进行评估，包括先前对同一或相似药物的有关经验。

3．2．2其他严重且非预期的药物不良反应

非致命的或不威胁生命的严重且非预期的药物不良反应，当其符合快速报告的最低标准时，应当尽快提交报告文件，其报告应在申办者首次获悉后的15日内完成。

3．2．3报告的最低标准

虽然在上述的时间框架内，可能还没有对病例报告作出的最终描述和评价，但是出于管理目的，一旦满足下述的最低标准，便应在规定的时间内提交首次报告具有可鉴别的患者；可疑的药物；可鉴别的报告来源；可被鉴别为严重且非预期的事件或结果，以及在临床研究中，可合理地怀疑与试验药物间存在因果关系的事件或结果。随访资料应当积极收集，一旦获得，便予提交。

3．3如何报告

CIOMS－1表已作为被广泛接受的标准用于不良事件的快速报告。但无论使用何种表格或格式，重要的是基本的资料或数据要素，如可得到的话，应包括在快速报告中，无论是以表格还是叙述的方式表达。附录中列举了需要的数据要素，如果在快速报告时还没有这些资料，则应当努力获取，见3．2。

在产品尚处于开发中的国家，所有报告都必须呈交给管理机构或需要它们的其他官方部门（遵从当地情况）。

3．4双盲治疗病例的处理

当申办者和研究者都对某一患者的治疗保持盲态（如在双盲研究中）时，严重事件的发生要求做出是否就特定患者破盲的决定。如果研究者破盲，申办者也会知道分配给该患者的治疗。尽管在最后进行研究分析之前，对所有患者维持盲态是有益的，但当严重不良反应被判定应作快速报告时，即使研究者还没有破盲，也应建议申办者仅对该例患者破盲；同时建议，如可能或合适的话，对其他人员如负责分析和解释最终试验结论的生物统计人员尽可能维持盲态。

在上述情况下维持盲态弊大于利。如保持盲态的话，就不必要地提交了安慰剂和对照药（通常是已上市产品）的报告文件。最终的揭盲，可能是距向管理机构报告的数周或数月之后，此时必须确保对公司和管理当局的有关资料作出修正。如果事件是严重的、新的和可能与药物有关的，那么，如果更新研究者手册，通告处于盲态的新信息的有关部分是不合适的，有可能造成误导。况且对个别患者破育对临床研究的实施或最后对临床研究数据的分析只有很小或没有显著的影响。

然而，当一个致命的或其他严重的后果是一项临床研究中的主要疗效终点时，如果打破盲态，可能会有损于临床研究的完整性。在这些及其他类似情况下，可与管理当局事先达成一致，把这种严重事件视为与疾病有关，不作常规的快速报告。

3．5其他问题

3．5．l阳性对照药和安慰剂治疗引起的反应

决定阳性对照药物的反应是否应当向该生产者和/或直接向相应的管理部门报告，是申办者的责任。申办者应将这些事件向阳性对照药的生产者或有关管理部门报告。安慰剂引起的事件通常不符合药物不良反应的标准，因而也不属快速报告的范畴。

3．5．2多于一种包装和用法的产品

为避免模棱两可和不确定性，当采用某种包装（如一种剂型、处方或给药系统）或某种用法（如一种适应症或人群）的产品所产生的药物不良反应达到快速报告的标准时，应报告或作为涵盖该产品其他包装和用法的管理参考文件。

具有药理活性的化合物以多于一种剂型、处方和给药系统（如口服、肌注、静注、局部给药等）进行研究和上市的情况并不少见；这些不同包装的产品在其临床安全性特性方面可能有显著的不同，某一产品用于不同适应症或人群（如单次给药与长期用药）时也是如此。因此，"预期性"可以是指某一产品的，也可以是指产品某一用途的，相应地，应使用不同的研究者手册。然而，这些文件应涵盖与该产品所有包装和用途有关的药物不良反应信息；必要时，还应包含对某一产品或某一用途的相关安全性信息的分别讨论。

对某一药物的一种剂型或用法观察到的符合快速报告标准的任何药物不良反应，其记录应作为该药所有其他剂型和用法的参考管理记录。这可能会导致很多重复的和显然没有必要的报告（例如将静脉注射引起静脉炎的报告递交给某国管理当局，而在这一国家只研究和上市口服剂型）。然而，这样做可完全避免遗漏报告。

3．5．3试验后事件

尽管申办者通常不需寻找或收集这类信息，但研究者也很可能会将患者完成一项临床试验（包括方案要求的治疗后随访）后出现的严重不良事件报告申办者。这类病例应视为研究来源的快速报告。因此，在决定是否需要快速报告时，需评价因果关系并明确预期性。

3．6向研究者和伦理委员会或机构审查委员会通报新的安全性信息