谢沐风-_对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)
学习谢沐风-溶出度
药剂学分类系统与溶出度试验的关系
申请豁免生物等效性试验，还应考虑： 该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大； 且辅料中不能加入表面活性剂； 活性成分应为宽治疗指数药物； 同一制剂不同规格的速释制剂； 对于第二至第四类药物，在研究了溶出度试验基础 之上，一般均应考虑在质量标准中拟定溶出度检查 项。
溶出介质的选用与配制
建议采用多条溶出曲线对产品的内在品质进行评价。选取原则如下： 【普通制剂】 (1)酸性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、5.5～6.5、6.8～7.5和水； (2)中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8和 水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、4.0～4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水； ； 【调释制剂】 pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达。如确有必要，应 提供充足的理由。 选择依据：参比制剂在规定的时间内平均溶出率均可达85％以上时，则 选取溶出速率最慢的介质。参比制剂在规定的时间内平均溶出率均达不 到85％，则选择溶出速率最快的介质
高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.0～ 8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。 高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过85%的药物。 当根据质量平衡测定方法或者与静脉对照剂量相比 ，药物的人体吸收程度为85%或更高时，这样的活性 药物成分被认为具有高渗透性。BCS指南最初建议将 吸收值≥90%作为高渗透性药物分类的判定条件。然 而，后来的科学研究和论文建议将高渗透性活性药 物成分的吸收值判断标准放宽到85%。
溶出介质的选用与配制
难溶性药物制剂如何确定表面活性剂的用量： 例如：吐温-80的浓度应从0.01％、0.1%、0.5%和 1.0%(w/v)依次递增。增加时在任何一个介质中，参 比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上，则 设定该介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验研究用 最低浓度。而如果递增至最高浓度时，参比制剂在 规定时间内平均溶出率均仍达不到85％，则设定溶 出速率最快介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验研 究用浓度。
谢沐风老师关于溶出问答精选
谢沐风老师关于溶出问答精选问题一：1. 在15min内完全溶出的药物需要做溶出曲线吗？2. 如果参比制剂在0.1mol/l盐酸中很容易分解，还需要对酸性介质进行研究嘛？3做溶出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内，考察样品的溶解情况？4. 溶出度研究，做6粒行不行？谢老师：1 需要。
但仅做5、10、15和30分钟即可，因15分钟和30分钟已至平台区。
2 在测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时，如发现在某一介质中不稳定，可依据不稳定性程度（即降解速率），酌情考虑测定办法，如：立即进样；使主成分全部转变成该“物质”后测定含量，再推导出主成分溶出量（需知两者的转换系数）；通过HPLC法将两者分离，分别测定。
将“转变物”换算成主成分，最后仍以主成分计算出溶出量。
3 测定溶出曲线有很多作用和目的，不仅是为了建立体内外相关性，更为重要的是采用这样一种手段来“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质！4 众多法规上均要求做12粒，是从统计学角度出发，当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。
而就目前国内实际生产情况，无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用6片，其测定数据已基本被认为具有代表性了。
问题二：复方制剂，其中一个API为酸性（pKa 4.5-6.0），另一个API的pKa 6.5-8.5，是分别制粒后压制成片剂，请问它们应该做哪些溶出介质呢？谢老师：你好！很高兴看到你的提问。
建议如下：(1) 首先分别进行两物质在不同溶出介质的溶解度测定，观测pH值-溶解度曲线图在纵坐标4.5~8.0间的情况（是否较为“陡峭”）。
(2) 如平坦、采用通常的四种介质进行研究皆可；如陡峭，建议增加“在4.5~8.0间，每隔0.5间隔”的多溶出介质研究，然后根据实际测定情况，拟定质量标准中的溶出介质。
问题三：有个问题请教，看到你写的“溶出曲线的测定与比较”中关于计算时间点的确定，说调释制剂溶出率80%以上的时间点应不多于一个，调释制剂选择溶出率相近的4-6个时间点计算。
溶出度研究系列文章-谢沐风
上图也可表示为：
不同制剂在同一患者体内，溶出度与生物利用度的相关性
3
·溶出度研究系列文章
此时 A：溶出度试验（在 pH 6.8 条件下）
B：胃酸缺乏患者体内
（◆A 厂家产品 ■B 厂家产品）
（◆A 厂家产品 ■B 厂家产品）
前面所述的“溶出试验的装置和转速”是模拟人体胃肠道蠕动，其程度随人体各异而
关键词 溶出度 生物利用度 生物等效性 药物制剂 日本 橙皮书（Orangebook） 品質再評価
在药品使用和质量控制等方面，常会出现以下这些问题： (1) 如何更为科学、有效地建立起体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性？ (2) 如何提高生物等效性试验的成功率？ (3) 如何使市场上不同厂家生产的同一品种（或仿制药与原创药），如何使后期大批 量生产的药品具有与临床试验时的药品，以及如何使大批量生产的不同批号间的药品，对 于不同患者均能具有相同的生物利用度、相同的临床疗效呢？ (4) 如何通过科学、合理的溶出度评价标准，来促进药品生产制剂工艺的提高与改良， 从而完善药品内在品质呢？ (5) “后 GMP 时代”，我们还该做些什么？难道“GMP”是药品的终极吗？ 等等。 日本厚生省药品管理部门为解决以上问题，于 1998 年起，开展了“薬品品質再評価” 工程[1,2,3]。由于发生以上现象的剂型多为口服固体药物，故该工程主要是针对难溶于水药 物（约 860 个品种）的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等剂型。
(3) pH = 6.8 磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 3.4g 和无水磷酸氢二钠 3.55g，加水适量 使溶解后，定容至 1000ml，再稀释一倍，即得。其中的离子浓度较我国药典附录中记载 的低）。
(4) 水 优质药品应在采用一定的溶出装置和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的研究和 论证），在以上四种溶出介质中均应有“一定弧度”的溶出曲线，这样就能保证该药品用 于任何患者时，均有一定的疗效。如果该制剂仅在 pH 1.2 条件下溶出较好，在 pH 6.8 条 件下溶出较差，结果也许就只能保证胃酸正常的患者疗效良好，而胃酸缺乏患者可能就会 很差了。不同厂家生产的同一制剂间的品质差异往往就表现如此。如甲硝唑片、地西泮片 均曾出现过此类情况，如图 1 所示。因此，药物在进行溶出度评价时，进行多个介质中 的测定和比较是十分必要的。
【终极解密】难溶性药物制剂关键性溶出曲线
【终极解密】难溶性药物制剂关键性溶出曲线前言一者纪念这些年所走过的道路，二者旨在引导众人：如何顺利通过难溶性药物普通制剂生物等效性（BE）试验，以节省公司钱财与时间，因本人发现：依然有很多同仁在闷头盲干、闭门造车；依然在盲目迷信欧美公开的溶出度试验条件（很多都是烟雾弹），内心深感遗憾与焦虑，才如此「千叮咛、万嘱咐」、还请勿嫌弃本人唠叨。
回想这8 年，全行业耽溺于杂质研究，甚至已臻于「上天入地、走火入魔」之境界，若不是「仿制药质量与疗效一致性评价工作」的再次起航，若不是「部分国产仿制药安全无效的现实被各方高度重视」，也许大家仍在CDE 的带领下「大炼钢铁般地抠杂质」；且由于国家层面不重视药剂，使得仿制药BE 试验造假早已司空见惯、习以为常，导致本人8 年前就开始倡导的「通过溶出度深入研究撬动仿制制剂研发与品质提升」的专业观点被看作是「异类」，彼时，看到全行业的误入歧途深感痛心疾首、无可奈何，故唯有通过撰写文章来呼吁与呐喊，身不由己地在2013 年12 月又开办了杂质研究、第2个专栏。
现今，各专业网站都在讨论溶出、开拓药剂，众人也纷纷体会到本行业的高科技在「工业药剂学」上。
这其中，无论是赞同本人溶出度观点的、还是反对的，看着众人热火朝天地投入到制剂研发中，在下就由衷的感到欣慰与欢喜；且仅从专栏名称、已由「溶出度研究」改为「溶出‖一致性‖质量」这一点，就让本人依稀见到祖国制药产业的希望与未来，衷心祝愿国产制剂能尽快走出低谷，获得政府、医生和患者的全面认可。
最后，呈上该文，以飨众人，谢谢！谢沐风随笔案例1解读该案例研发人员遵循美国药典方法（0.5%SLS）剖析原研制剂溶出曲线，从水介质10min 和 6.8 介质20 min 就已85% 以上的结果便可洞悉：试验条件没有区分力，以该参比制剂溶出行为指导仿制制剂研发必将浅尝辄止，BE 试验失败情理之中。
针对此类BCS II 和IV 类普通制剂，本人多年前就曾撰文指出：1．无需考虑渗透性，由此BCS IV 类等同于II 类，均属难溶性药物（本篇仅讨论普通制剂）。
对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)、引申至溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义共150
66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
对仿制药研发“两座大山”的深入解析 （溶出度部分）、引申至溶出度试验对
于口服固体制剂的重要意义
56、死去何所道，托体同山阿。 57、春秋多佳日，登高赋新诗。 58、种豆南山下，草盛豆苗稀。晨兴 理荒秽 ，带月 荷锄归 。道狭 草木长 ，夕露 沾我衣 。衣沾 不足惜 ，但使 愿无违 。 59、相见无杂言，但道桑麻长。
仿制药研发中有关物质研究思路之我见 —— 暨如何科学客观地评价有关物质(上海药检所 谢沐风撰写)
仿制药研发中有关物质研究思路之我见—— 暨如何科学客观地评价有关物质谢沐风上海市食品药品检验所上海市浦东新区张衡路1500号邮编：201203 邮箱：xiemufeng@摘要：本文详尽阐述了进行仿制药研发时有关物质研究思路，并针对目前业内出现的一些研发现状，提出了更为深刻的诠释与理性的观点。
同时，从宏观角度解读了药物临床使用时杂质的副作用。
关键词：仿制药研发；有关物质；药物评价；不良反应现今，有关物质研究已成为仿制药研发的“重中之重”。
我国自2007年修订《药品注册管理办法》以来，国家药品审评中心（以下简称“中心”）发布了大量“有关物质研究指导原则/指南/电子刊物”等，且该研究也已成为中心较之前评审而言、提高最为显著的一项指标要求、一个技术“门槛”。
同时，各国药典、进口质量标准也对有关物质制订了翔实、充分的质控指标。
再者，前些年国内注射剂不良反应/药害事件层出不穷，众人也将杂质归结为主要因素之一。
所以，在以上背景下，杂质研究成为了近些年业内关注的“焦点与热点”。
但由于专业认知上的局限与偏颇，导致目前业内在进行仿制药研发、药物品质评价、质量标准提高/修订等时，过分地强调此项研究，陷入“研发过度、用力过猛”的状态，甚至不乏出现“上天入地、走火入魔”之现象，造成大量人力、物力、财力与时间上的徒劳。
鉴于以上原因，本人在总结多年审评仿制药研发资料的经验、长期从事药品检验的切身感受、以及药品品质评价法与临床疗效间的相关认知等基础上撰写了此文。
以期能为业内有关物质研究与评价中出现的“刻舟求剑”之窘境提供一些科学理性思路与哲学客观理念，从而将有限资源用到实处，并愿与众人研讨共进。
（注：文中杂质和有关物质皆指有机杂质，不包括无机杂质和残留溶剂等）一、质量标准中制订有关物质检查项的原则研发时均需进行有关物质研究（除非主成分为无机物），根据研究结果酌情制订质量标准。
1. 原料药质量标准通常需制订。
即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加/变化，质量标准中也应制订有关物质检查项。
谢沐风老师采访 《实验与分析》杂志 (第一期最终定稿)
投入与研制，甚至是一种新辅料的开发， 这也是药品在仿制时并非轻而易举、易 如反掌的道理所在。
原研药和仿制药的价格差少则 5~10 倍、 多则 20 倍甚至更大，而这些原研制剂 的原料药有相当数量是从我国购买的，
品”主要体现在固体制剂上，其他剂型
目前，我国国产固体制剂有高达十 且每年制剂进口数量仍在不断递增。
“吃药不是吃含量、而是吃生 物利用度”
采访中谢老师还谈到，他曾公派赴
在 90%~110%、含量均匀度 A+1.8S 不大 于 15.0，有如此宽泛的余地可供“发挥”。 从以上过程可以看出，这仅是将一物件使
感荣幸、又感惶恐。希望能够借助该平 台，与广大业内同仁共同交流、探讨， 促进溶出度技术在我国的推广与深入。
■ 如何使我国工业药剂学水平可以 忝列于发达国家之列？……
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实验与分析 02/2009
药物分析与新药研发 专题报道
谢沐风老师简历
谢沐风，1998 年于沈阳药科大学药物分析专业硕士研究生毕业，随后进入上 海市食品药品检验所工作，长期致力于药品质量标准的研究与开发；并于 2003 年 公派至日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于“中国药品生物制品检定 所”，以下简称“中检所”）研修，适值日本开展以溶出度为核心技术的《药品品 质再评价工程》。他跟随该项工程小组的技术负责人，深入学习了日本如何将溶出
门为新药 / 仿制药研发设立的高技术门 与吸收便可想而知了。所以，含量的准确 过抓住溶出度这一固体制剂的核心，来
槛，非常值得我国借鉴与效仿。同时， 与否与药品的内在品质，即与该药物在体 ‘四两拨千斤’般推动我国药品生产企
也充分意识到溶出度这项检测技术的重 内吸收的多寡没有必然联系，因为一个到 业对制剂工艺的充分、详尽研究，并最
对美国FDA推荐的两个仿制药研发_省略_理性地制订杂质控制策略和质量标准_谢沐风
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8)
0.65％
结果均值0.7％，范 定结果均值＜0.3
围0.5％～0.8％ ％，范围＜0.3％
货架期样品 质量标准 制订依据 未针对性
制订 0.5％ 参照USP
0.5％ 参照USP 遵循ICH
0.2％ 制剂鉴定限1)
1.5％ 参照USP
注：1) 根据主成分每 1 d 最大摄入量 10 ～ 100 mg，遵循 ICH 规定，原料药鉴定限和质控限分别对应 0.10％和 0.15％，制剂鉴定限和质控限对应
该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，
收稿日期：2015-06-29 作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价 与研发。 Tel：021-38839900×26832 E-mail：xiemufeng@
即没有可参照的、公开的质量标准，只能通过测定 原研制剂样品结果来推断。 1.1 杂质来源与特性 ( 表 1) 1.2 杂质测定结果汇总与解析 ( 表 2) 1.3 对杂质测定结果、控制策略的解读 1.3.1 原研制剂
制订
D ≤0.02％ 0.11％ 0.15％
同上
同原 无需
未变化
未变化
无需
同上
料药 制订
制订
E
1.0％
0.30％ 1.0％ 同制剂，并未提高 0.4％ 1.0％ 未变化、所有 未变化、所有样 1.0％ 根据近效期原研制剂样品测定
F 0.50％
具有区分力的溶出曲线_谢沐风
， 其中的标准是涵盖所有国内外既有质量标准。
2 何种溶出曲线具有区分力 本文将分别从最具开发难度、最具“制剂含金 量”的五大类产品进行阐述。 2.1 pH 值依赖性药物制剂 在进行了“pH 值 - 溶解度”曲线测定后 ( 至少 8 个点 )
[ 8]
，便可从趋势中得知本品是否为 pH 值依
赖性制剂。若为本类型，通常会在 50 r/min 条件下 出现如下情形 ： 溶解度高的介质中 15 min 达 85％ 的快速释放和在溶解度低的介质中 120 min 都达不 到 85％的慢速释放。这两种情形均非内在品质呈现 于外的最佳体现，因过快或过慢均不具备区分力。 此时，应对溶解度急剧变化的 pH 值段予以细分 ( ±0.5 )，找到 45 ～ 60 min 达 85％的 pH 值介质和 90 ～ 120 min 达 85％的 pH 值介质，且溶出曲线应 无拐点和突释， 这样的两条曲线被认为最具区分力。 很多药典的溶出度试验默认 45 min、限度 70％就是 基于这种考虑。 大于 70％ +15％ ( 通常的允许落差 )， 即大于 85 ％，此时的曲线被认为可体现具有代表 性的溶出行为。同时，对于速释制剂而言，药物在 人体胃内排空时间最长不超过 120 min，且超过该 时间点也被认为不适用于日常企业的检测和品质监 督，因此第二条特征曲线被限定在 120 min 内达到 85％，这也是目前既有质量标准中几无 120 min 后 取样时间点的原因。此处需强调的是，针对释放慢 的介质，无需放宽试验参数，最终溶出量未达 85％ 仍可进行仿制制剂与原研制剂的曲线比较 ( 谢沐
溶出度试验在评价口服固体制剂内在品质和仿 制药研发中愈来愈发挥出举足轻重的作用， “在多 种 pH 值溶出介质中溶出曲线的测定和比对”更是 成为剖析固体制剂内在品质的重要手段
溶出曲线详解
（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。
(4) 系统学习了《ICH Q系列指导原则》
该系列《指导原则》是本行业的精髓与核
心，可谓“武林秘籍”和“葵花宝
典”，如能融会贯通、举一反三，定可成为
业内研发高手！
回国后所做的主要工作：
一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度 文章），在国内率先提出“采用体外多条溶出
★ 批批样品多条溶出曲线均与原研品一致
（再辅以有关物质的“锦上添花”） ★ 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”
(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方
法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以
检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标 能否“一针见血、切中要害”，这也是我们 药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作
五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿
制药一致性评价工作中。负责撰写《如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》 以及各品种具体测定法。
本 人 体 会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放 矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默 化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！
★ 疗效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★
！客观看待安全性 ！
对质量标准中各项指标的深入剖析
◑ 含量（均匀度）没有任何技术含量。 深入讲述制剂生产过程 —— 仅是将一物件使成 均匀状后按照一定规格制作而已。
阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。
一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物 利用度”的科学理念！
A 药厂 / 原研制剂
疗效好
疗效差
B 药厂 / 仿制制剂
谢沐风回帖汇总(2008[1].12-2011.06.03)
![谢沐风回帖汇总(2008[1].12-2011.06.03)](https://img.taocdn.com/s3/m/99b56032ee06eff9aef8077d.png)
谢沐风老师关于溶出问题汇总（2008.12 ——2010.12）我的第一个仿制药属于小肠局部给药的降糖类药物，主药易溶于水，中性，且规格小于1mg/片。
参比制剂国家标准中溶出度测定时采用pH5.8磷酸缓冲液100ml小杯法，转速为40转每分钟，30分钟溶出不得低于80%。
参比制剂经测定在水、pH5.8磷酸缓冲液和0.1N盐酸液中15分钟时溶出度为60%~70%，不符合免做溶出曲线的条件（15分钟溶出度必须大于85%）。
自制品在相同条件下5分钟溶出60%、15分钟溶出达90%，比参比制剂溶出速度快很多，按照质量等同的原则，曲线必须与参比制剂一致，但是从药物作用机制来分析，本品通过抑制小肠α-糖苷酶，延缓糖尿病患者餐后葡萄糖吸收，从而预防餐后血糖升高，餐前服药时，应该是药物溶出越快起效越早，越有利于控制餐后血糖啊！请问在这种情况下是否必须比较参比制剂与自制品溶出曲线的一致性（f2）？另外本品用0.1N盐酸液溶出时采用参比制剂国家标准中溶出度检测方法检测时（荧光衍生-HPLC法）发现参比制剂和自制品的HPLC图谱中峰型很差，且结果波动特别大，请问一定要自己重新摸索检测方法绘制参比制剂和自制品的溶出曲线进行相似性比较吗？我们在试验研究过程中发现，峰型方面要求流动相和溶出液的pH 值必须在5.8以上，每次配制流动相和溶出液时先按照药典标准方法配制，然后测定实际pH，如果低于5.8，则继续用磷酸氢二钾将pH值调至5.8以上，否则检测结果波动很大，无法进行统计，请问这种情况下必须做0.1N盐酸也的溶出曲线吗？【建议】尽可能进行多介质比较。
如在某一介质中，参比制剂RSD较大，建议测定样品数增至12个单位。
不建议省略掉某一介质的研究！问题二：我的第二个仿制药主药为碱性药物，在冷水中难溶，热水中微溶，0.1N盐酸液中易溶，口服生物利用度大于90%。
该药在美国FDA药审中心口服固体制剂溶出曲线数据库中已有收载，其公布的法定溶出方法为桨法，pH6.8磷酸缓冲液1000ml，50转/分钟，溶出曲线取样时间点为10min、20mi、30min、45min。
学习谢沐风-溶出度
药剂学分类系统与溶出度试验的关系
申请豁免生物等效性试验，还应考虑： 该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大； 且辅料中不能加入表面活性剂； 活性成分应为宽治疗指数药物； 同一制剂不同规格的速释制剂； 对于第二至第四类药物，在研究了溶出度试验基础 之上，一般均应考虑在质量标准中拟定溶出度检查 项。
出现：由多个厂家生产的同一药品对于不同病人 ，生物不等效。
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣判定
体外一致→体内多数情况一致、BE试验成功率高！ 体外不一致→体内多数情况不一致、BE试验成功率 低！ 体内一致、即BE试验成功→并不意味着仿制制剂临 床疗效就一定与原研制剂相当，因BE试验是采用年 轻男性、是人体的最佳状态、故有其局限性！ 体内不一致、即BE试验失败→则肯定会在体外的某 个溶出度条件下呈现显著性差异。关键在于体外溶 出度研究的深度！
接触过约1000个品种的检验与质量分析。
谢沐风-个人体会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的 放矢地去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移 默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ ● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班， 因循守旧。 ● 一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信 息，培养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇 到问题，越是遇到问题、将其解决，就越能不断提 高与进步。
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当 于我国中检所化药室）进修。 ★ 2019年11月~ 2009年1月
借调至中检所起草2019年版药典《溶出度试验 指导原则（新增）》
主要成就
������ 发表了30多篇方法类、思路类文章 (1) 如何建立HPLC(TLC)法测定有关物质； (2) 如何建立HPLC法测定含量； (3) 方法学验证的深入剖析； (4) 溶出度研究系列文章 每日回复来自全国业内人士的来电来信至少在半 小时以上。
对仿制药研发“两座大山”-溶出度与有关物质的深入解析(二)
杂质-3 峰面积 5032 22331 31717 33898 38065 450002 百分比 0.05% 0.22% 0.30% 0.32% 0.36% 0.42%
新杂质
均未 检出
m AU
期待着与您的进一步交流！ 期待着与您的进一步交流！ xiemufeng@ （谢 沐 风）
160
150
柺 愊 曐 帩 帪 娫 柺 愊 %
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140
130
130
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120
91708 5. 923 0. 86
m AU
110
110
59185 14. 626 0. 56
100
45002 22. 729 0. 42
100
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90
80
10432888 8. 410 98. 16
80
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70
仿制药研发中“有关物质” 仿制药研发中“有关物质” 研究思路
剖析既有质量标准（着重看制剂有关物质设定） ★ 剖析既有质量标准（着重看制剂有关物质设定） ★ 原研制剂同仿制制剂一起进行加速试验与长期稳定 性考核试验，观测目标杂质变化情况（测定酌情）， 性考核试验，观测目标杂质变化情况（测定酌情）， 获得所谓的“杂质谱” 获得所谓的“杂质谱”。 针对已知杂质、 ★ 针对已知杂质、不断增加杂质 肯定原研制剂也存在。 肯定原研制剂也存在。但只要仿制制剂没有超出质 量标准中所规定的限度值即可，即便超出原研制剂量。 量标准中所规定的限度值即可，即便超出原研制剂量。
强破坏试验的深度剖析
对该理念产生的历史背景…… ★ 对该理念产生的历史背景 试验结论：基本上没有推翻既有色谱条件，实际是…… ★ 试验结论：基本上没有推翻既有色谱条件，实际是 ★ 破坏方法：没有统一规定、自己看着办…… 破坏方法：没有统一规定、自己看着办 如何应答药审中心老师提出的“质量守恒” ★ 如何应答药审中心老师提出的“质量守恒”要求 …… 一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定…… ★ 一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定
谢沐风对仿制药研发两座大山的深入解析溶出度部分
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A
溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系
一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件 下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群）， 应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可 能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用 于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患 者均有一定疗效！
溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性
★ 2019年8月 ~ 2019年2月
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中 检所化药室）进修，其时恰逢该国《药品品质再评价工程》 如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习 了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创 新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。
★ 回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业 内瞩目与同仁共鸣。 ★ 2009年伊始、在国内知名药学网站 —— 丁香园“药物制 剂版”创立“溶出度研究”子版。 ★ 作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级 药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂 内在品质”。学以致用、结果喜人！ ★ 作为药审中心专家，翻译了《日本橙皮书》。 ★ 已作为专家参与到《国家仿制药一致性评价工程》中， 负责起草《实施纲要》与《如何测得原研品多条特征溶出曲 线指导原则》，大幕即将拉开！！！
仿制药一致性评价是否应这样开展谢沐风
临床上愈来愈多的国产仿制药呈现安全无效现状，导致患者和医生愈发倾向使用原研药。
上市抽查按《中国药典》检验，由于溶出度试验要求十分宽泛，使得企业“想不合格都难”！导致部分安全无效的仿制药上市。
卡马西平片（0.2g规格）的四条溶出曲线
完美制剂的完美表达！ 桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和45分钟时分别取样测定，限度分别为不得过55%和不得少于70% 中国药典（2015年版）：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、70％限度
用了2/3篇幅详尽阐述“如何剖析原研制剂多条特征溶出曲线” 和 “如何进行溶出行为的比较”（详见本人翻译稿，已携带来……）。
同时，开宗明义地指出：进行多介质溶出行为比较，可很大程度上防止“仿制药在各种患者体内生物利用度与原研药不一致的情况”发生。 （这是日本1993年成立官方“溶出度试验研究小组”，历经数年研究的学术结晶）
仿制药一致性评价工作启动 的深层次原因
国产药质量长期以来差强人意 → 医生和患者愈发倾向选择原研药 → 原研药价格高高在上（即便过了专利期也依然如此）→导致医保支出连创新高 → 国家不堪重负 → 提升国产仿制药质量迫在眉睫！
所有品种一拥而上，企业手忙脚乱~ 国家给出参比制剂的速度过于缓慢，企业不知所措 或 全世界去买参比制剂、可谓焦头烂额 评价手段采用生物等效性(BE)试验，300~500万元/场的采用导致企业苦不堪言、无力杀敌！ 所以，进展极度缓慢，前景堪忧。 未来有可能变成“一次性评价”。
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顶层设计如下：
国家负责剖析“参比制剂多条特征溶出曲线”，因为这是“标杆”。
顶层设计如下：
如既有品种体外溶出行为与参比制剂不一致，企业开展“二次开发——改处方、改工艺”。国家给予企业约一年时间。企业可任意更改、只要最终溶出行为一致即视为通过！（仅对辅料有要求…）
溶出曲线详解分析
● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因
循守旧。
● 研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我
深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维 的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！
十分荣幸有这样一个机会——
与大家交流、研讨！
寄望大家在这 一天时间里，多
思考、多提问！
对固体制剂的关注点与着眼点：
☆ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出 介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间 点、一个限度的测定！ ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制 剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、
“映射”与“载体”。
溶出度核心理念
★ 多条溶出曲线是
派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国
家药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老 师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”， 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…… （引申至技术门槛与批准数量的关系）
★ 如口服固体制剂仿制药研发要求 ★ ★ 连续三批、每批10万片。
★ 疗效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★
！客观看待安全性 ！
对质量标准中各项指标的深入剖析
☆ 含量（均匀度）没有任何技术含量。 深入讲述制剂生产过程 —— 仅是将一物件使成 均匀状后按照一定规格制作而已。
阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。
一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物 利用度”的科学理念！
——
口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★
“多条溶出/释放曲线的测定”
(1) 可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而 为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采 用了该理念（效仿日本作法）。 (2) 可用于固体制剂药物研发与质量评价。 (3) 可用于生物等效性试验的前期预测。 (4) 可用于各类变更的评价。 (5) 可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。
NO.3——《仿制药生物等效性试验指导原则》疑难解答
《仿制药生物等效性试验指导原则》疑难解答【注】（A）为回答（answer）的缩写《关于整体事项》问题-1：请说明本原则中关于以下三点规定为何与WHO颁布的相关原则※不一致？WHO※颁布的相关指导原则为：Multi-source pharmaceutical products: WHO guideline on registration requirements to establish interchangeability (WHO TechnicalReport Series(TRS 863)), 1996 (Thirty-fourth report of the WHO), Distribution andSales, World Health Organization, CH-1211 Geneva 27, Switzerland.(1) 仿制制剂试验样品的生产规模。
(2) WHO规定，BE试验的受试者例数最少为12位；而本指导原则中甚至可比12名还少？(3) 根据溶出曲线“相似性”或“同等性”※※比对结果，BE试验的等效性判定依据可适当放宽的出发点？※※《原则》中，对于普通制剂与肠溶制剂采用“相似性”；对于缓控释制剂采用“同等性”。
关于溶出行为“相似性”和“同等性”，请参阅《“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”和“固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则”疑难解答》中的问题-33。
(A) (1) WHO规定：在今后工业化最大生产规模的1/10和10万个单位（以下均采用“片”来表示）中选择数量大的条件，即只要今后工业化生产规模小于100万片，仿制制剂试验产品的生产规模就不得少于10万片。
但是，就目前我国仿制药的研发、生产与销售情况来看，工业化生产规模一般均在一批10万片左右。
所以，只要1/10生产规模的制剂工艺与今后大生产时的相同，且彼此溶出行为相似或等同，则试验制剂的生产规模就不一定非要10万片、为今后工业化生产规模的1/10亦是完全可以的。
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分
★ 2003年8月 ~ 2004年2月
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中 检所化药室）进修，其时恰逢该国《药品品质再评价工程》 如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习 了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创 新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。
谢沐风对仿制药研发“ 两座大山”的深入解析(
溶出度部分
2020/12/10
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
请大家将手机调至“振动” 档！(包括闹钟、叫醒、工作 安排、约会等)
谢谢您的配合！
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
工作简历
★ 1998年~至今 在本所化药室工作
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
十分高兴有这样一个机会—— 与在座的各位同仁进行交流、研讨！
• 寄望大家在这 半天时间里，多 思考、多提问！
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
工 作 感 悟
我们已经走得太远，以至于忘记了 为什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦 （1883～1931）
•制药行业 作为高科技 行业的体现
在哪里？
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
药品疗效的优劣主要表现在—— 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病
的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有 效性广。
一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对 患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正 常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺 乏者、年老体弱者），即有效性低。
药物溶出度检测新技术新方法应用研讨会资料论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义谢沐风课件
“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”
—— 绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！
☆ 该手段已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品 质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在 品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。
所以，采用该手段用于评价口服固体制剂，就可指示出不 同来源的同一制剂内在品质间的差距，从而为彼此间临床上 的差距提供佐证！
本人体会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢 地去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移默化之 中就会水到渠成。 ● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循 守旧。 ● 一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信息， 培养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇到问题， 越是遇到问题、将其解决，就越能不断提高与进步。
★ 目 的：
保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物 利用度；使不同企业生产的同一药品均能具有相同的生 物等效性;
★ 手 段：
对体外溶出度（释放度）试验进行全面、细致、深入 的研究；更为科学、有效地利用体外溶出度试验来评价 和提高体内生物利用度。 Nhomakorabea★ 结 果：
通过对溶出度（释放度）试验的严格要求，大大推动 了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究；提升了药品 的内在品质和临床疗效！
溶出度核心理念
★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★
日本进修时的体会
● 工作的一条主线：《日本薬品品質再評価工程》 介绍工程实施的历史背景。日本国家技术部门通
过对溶出度（释放度）的严格要求，来提高固体制 剂在各种人群体内的生物利用度。 ● 工作理念 ——
通过控制药品质量的决定性、关键性评价指标， “一针见血式地”实现国家管理部门的各种职能！
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相关
桨板法 50转
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相关
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胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）
70
年龄
从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内 吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。
优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的 宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何 人群均有较高的生物利用度。
劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃 酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他 体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利 用度也就很低。
A 药厂 / 原研制剂 B 药厂 / 仿制制剂
疗效好 疗效差
两者为什么会有差异?
两者血药浓度为什么不一致?
制药行业作 为高科技行 业的体现在
哪里？
仿制药 研发的 瓶颈在 哪里？
药品疗效的优劣主要表现在—— 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病
的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有 效性广。
★ 2003年8月 ~ 2004年2月
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中 检所化药室）进修，其时恰逢该国《药品品质再评价工程》 如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习 了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创 新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。
★ 回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业 内瞩目与同仁共鸣。 ★ 2009年伊始、在国内知名药学网站 —— 丁香园“药物制 剂版”创立“溶出度研究”子版。 ★ 作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级 药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂 内在品质”。学以致用、结果喜人！ ★ 作为药审中心专家，翻译了《日本橙皮书》。 ★ 已作为顾问参与到《中国版的“药品品质再评价工程”》
十分高兴有这样一个机会—— 与在座的各位同仁进行交流、研讨！
寄望大家多思 考、多提问！
工作感悟
我们已经走得太远，以至于忘记了为 什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦 （1883～1931）
目前国内用药现状 ★ 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距 甚远、价格也相差悬殊！ ★ 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的 不同批号，病人服用后也会有不同疗效？ ★ 大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂 （包括固体制剂）出路何在？ ★ 液体制剂的滥用！
pH 收缩压 (mmHg) 小肠 pH 胆汁酸(mM) 液体流速 (ml/min)
变化范围
1.2 - 7.6 35 - 50
5 - 200
3.1 - 6.7 <3 - 30
5.2 - 6.0 0 - 17 0- 2
胃酸缺乏者的比例 (%)
80
1984
60
1989-1994
1995-1999
40
20
溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系
一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件 下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群）， 应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可 能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用 于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患 者均有一定疗效！
溶出度试验中的“转速”与制制剂），可能只会对 患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正 常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺 乏者、年老体弱者），即有效性低。
体内消化道
体外溶出度试验
固体制剂
固体制剂
生物利用度与体外溶出度试验的相
关性，这一点已被人们所知！
疗效的优劣 体内生物利用度的差异 体外溶出曲线的不同
本人体会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢 地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化 之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ ● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循 守旧。 ● 研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我深 感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的 局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！
不远将来、势必会回归正途 —— 固体制剂为主！
对固体制剂的关注点与着眼点： ★ 疗效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★
！客观看待安全性 ！
只有溶出度/释放度才是 “固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！
☆ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出 介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间 点、一个限度的测定！ ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制 剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、 “映射”与“载体”。
溶出度核心理念
★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★
“多条溶出/释放曲线的测定”
(1) 可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而 为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采 用了该理念（效仿日本作法）。 (2) 可用于固体制剂药物研发与质量评价。 (3) 可用于生物等效性试验的前期预测。 (4) 可用于各类变更的评价。 (5) 可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。
—— 对仿制药研发“两座大山”的深入解析（溶出度部分）
谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@
请大家将手机调至“振动” 档！(包括闹钟、叫醒、工作 安排、约会等)
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工作简历
★ 1998年~至今 在本所化药室工作
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2003~2006仿制药疯狂期” 具有丰富的一线工作经验，深谙行业现状！
制 剂 的 优 劣
关键、核心
Tablet
崩解 溶出
消化道
溶液
头部
进入血液循环 到达作用部位
心脏
人体消化道中最为关键的两个参数 ☻ 环境（用pH 值表达） ☻ 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）
人体内消化道各器官的变化范围
消化道各器官
胃 pH 表面张力 (dyne/cm2)
胃液体积 (ml) 十二指肠