高等有机化学4

CO2Et 66%
3. Ph Ph
4. Br
NaH Ph C O + (EtO)2P(O)CH2CO2Et
Ph
Br P(OEt)3 (EtO)2(O)P
C CHCO2Et 32% P(O)(OEt)2 NaH
MeCOCH(OEt)2 (EtO)2CH
CH(OEt)2 70%
24
4
醛酮羰基的亲核加成
第四章 碳杂不饱和键的亲核加成
许家喜 北京化工大学
1. 醛酮C=O键的亲核加成 2. 亚胺C=N键的亲核加成 3. 腈CN键的亲核加成 4. 累积双键的亲核加成
1
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基的亲核加成. 反应机理.
亲核试剂亲核性弱时需要酸催化, 增加亲电试剂亲2电性
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基的亲核加成.
43
44
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含氮亲核试剂的亲核加成 与氨及其衍生物反应生成亚胺及其衍生物
Me2CHCHO + CH2(CO2Et)2
PhH
Me2CHCH=C(CO2Et)2 90%
CO2H
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 安息香缩合反应
俗称安息香
CN增加了H的酸性
29
30
5
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 安息香缩合反应
俗称安息香
31
32
醛酮羰基的亲核加成
14
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 Reformasky反应
15
只与醛酮反应, 且位阻不能太大, 不与酯反应.
16
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 Darzens反应 :
R1 O + BrCHCO2Et NaNH2 or NaOEt R1 O R
R2
R
R2 CO2Et
H2NNHCONH2, H2NNHCSNH2, 等 4)含氧亲核试剂:H2O, ROH, HOCH2CH2OH, HO(CH2)3OH等 5)含硫亲核试剂:NaSH, RSH, NaHSO3, HSCH2CH2SH, HS(CH2)3SH等
3
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基亲核加成的立体选择性. 含α-手性碳原子醛酮亲核加成的立体选择性—Cram规则I和II.
Me
Me
O Me
Me
96%
O PPh3
H
COMe
Me
Me
stable
4. PhCH=CHCH=O
+
Ph3P+--CHCO2Et
PhCO2H
PhCH=CHCH=CHCO2Et
O PPh3
H
Me
Me
COMe
unstable
21
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 Wittig反应的应用
22
Ph
Ph O
SnCl4
38
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 醛缩合反应: 交叉缩合 (醛酮一个有-氢, 另一个无-氢) (i)甲醛的羟甲基化反应(HCHO)
OHHCHO + CH3CHO
2HCHO
HCHO
HOCH2CH2CHO OH-
(HOCH2)3CCHO con. OH-
OH-
(2) 立体选择性高, 以E-型产物为主, 副产物二乙基磷酸盐溶于水, 容易除去23.
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 Wittig-Horner反应的应用
1.
NaH
O + (EtO)2P(O)CH2CO2Et
CHCO2Et 67-77%
2.
NaOEt
O + (EtO)2P(O)CH2CO2Et
35
36
6
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 羟醛缩合反应:自身缩合(醛易, 酮难)(分子内缩合)(速率:五元环>六元环>七元环)
插烯系规则
37
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 羟醛缩合反应: 自身缩合 (醛易, 酮难) 缩合环化反应(插烯系规则)
O
H+ or SnCl4
(4)选择合适的碱制备磷叶立德.
19
20
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 Wittig反应
1. MeO
O OEt + Ph3P+--CH2
O
MeO
CH2 OEt
O
2. PhCHO + Ph3P+CH2Ph Cl- NaOEt
Ph
H Ph +
Ph
H Ph H H
41%
35%
3.
O
CH3CHO + Ph3P+ -C Me CH2Cl2 H
R
Z weak base R Z
O + H2C
R'
Z'
R' Z'
Z, Z' =CHO, COR, CO2Et, CN, NO2 etc.
Mechanism:
R
Z
B:
CH2 Z'
HB
Z CH-
Z'
R'
O Z Z'
O-
R R'
HB Z OH
-B-
Z'
R
H R'
-BHB
Z -
Z'
OH
R R'
HB Z -
-B- Z'
41
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 定向缩合 (两个醛酮均有-氢) (i)对称酮和醛的定向缩合
将乙醛气体通入KOH/丙酮中 (Me2CH) 2NH pKa 40 RCOMe pKa 20
42
7
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 定向缩合 (两个醛酮均有-氢) (ii)非对称酮和醛的定向缩合
3
Ph Me
Ph
Ph Ph
Proposed mechanism: Cl4Sn
Cl4Sn O
O
-HCl
CH2 Me
H Ph C
H2
Cl3Sn O Ph
Ph O Me
Ph H
OSnCl4 Ph
Cl4Sn
SnCl4
H O H2C
Cl3Sn -HCl
O
CH2
O Me Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
O Ph
Me Ph
Ph
醛酮(亲电试剂)的反应活性: RCHO>RCOR’>ArCOR
亲核试剂分类 1) 含H-亲核试剂：LiAlH4, NaBH4, KBH4, BH3等 2)含碳亲核试剂:RMgX, RLi, R2CuLi, NaCCR, HCN, 碳负离子(烯醇和烯胺等). 3)含氮亲核试剂:NH3, RNH2, R2NH, H2NOH, H2NNH2,
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含氢试剂的亲核加成(醛酮的还原) 醛酮与LiAlH4的亲核加成
7
8
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含氢试剂的亲核加成(醛酮的还原) 醛酮与NaBH4, KBH4的亲核加成(可以在质子溶剂中进行，一般用醇，THF+醇)
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含氢试剂的亲核加成(醛酮的还原) 醛酮与BH3的亲核加成(需要在无质子溶剂中进行)
与R2CuLi的加成反应
O + R2CuLi Et2O
H3O+
HO
R
与炔化物的加成反应
13
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 与Grignard试剂的加成
Ph Et H
HO
O MgX
Et
H
R
HPh
H
H
H3O+ HO
RR +
OH
Et
Ph Et
Ph
H
H
Major
Minor
空间位阻对反应的影响.
C=O碳上的H来自NaBH4, KBH4, 氧上的H来自H3O+.
1) 孤立双键被还原(亲电加成).
9
2) C=O碳上的H来自BH3, 氧上的H来自H3O+.
10
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 与HCN的加成
有机玻璃
11
12
2
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 与烷基锂的加成反应
OH2+ -H2O R
R
R'
R'
Z Z'
28
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 Knoevenagel反应
O2N O
CO2H Py
CHO + H2C
CO2H
O2N
Alanine-HOAc
+ NCCH2CO2Et
PhH
CO2H -CO2
CO2H
O2N
CN
CO2Et 85%
74-80%
piperidine-HOAc
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 Wittig-Horner反应
(EtO)3P + RCH2Br
亚磷酸酯
EtO + O Et
-EtBr
P EtO CH2R
Br-
R'CHO R
H Mechanism:
H
O
+ (EtO)2P-O-Na+ R'
溶于水
OEt
O O P OEt + -C
R' H H R
碱性催化剂通常为与酸酐对应的羧酸盐. 缺点: 反应时间长; 产率低; 反应温度高; 单原料便宜易得, 工业上仍采用.
Ph O+
H
O OO
CH3CO2Na 180oC
H2O Ph
CO2H
O
O+
H
OH +
CHO
O OO
O OO
CH3CO2Na 150oC, 7h
CH3CO2Na 180oC
H2O OH
CO2H O
OH HCHO
OH
CHO + HCHO
O con. OH-
OH
(HOCH2)4C + HCO2Na
两个醛酮均无-氢, 发生什么反应?
两个醛酮均有-氢, 反应情况如何?
39
40
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 羟醛缩合反应: 交叉缩合 (醛酮一个有-氢, 另一个无-氢) (ii)Claisen-Schmidt反应(ArCHO, 由于失水得共轭产物稳定, 很易得失水产物)
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 羟醛缩合反应(Aldol reaction).
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 羟醛缩合反应(Aldol reaction). 应与机理
33
34
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 羟醛缩合反应的可逆性.
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 羟醛缩合反应：自身缩合 (醛易, 酮难)(分子间缩合)
R2 R
R1
R2
OH
R
R1
R2
R
O
Darzens反应得环氧化合物(反式为主). 环氧化合物皂化水解可得到醛(R=H)酮. 通过这两步反应, 可以将醛酮转化成多一个碳的醛(BrCH2CO2Et)和酮. 17
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 Darzens反应的应用
1). 合成,-环氧酸酯 2). 制备醛酮.
CH2NH2 O
CO2H +
OH O
H2O
OH
OO
major
香豆酸
香豆素
27
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成
Knoevenagel反应(-二羰基化合物与醛酮的反应)(Perkin反应的改进) 用活泼亚甲基化合物代替了酸酐, 任何醛酮均可以反应, 扩大了应用范围. 用弱碱Py, 哌啶, 一二级胺代替了羧酸盐, 可以减少醛酮的副反应. 降低了反应温度, 提高了产率. (有时会加入一点有机酸作催化剂，促进脱水).
O-
O OEt P OEt
C
R' H H R
EtO O P
NaH
EtO O P Na+
EtO CH2R
EtO CH-R
膦酸酯
RH
O
+ (EtO)2P-O-Na+ H R'
四元环过渡态, R与R’反式稳定
EtO
+ P
ONa+
EtO CH-R
(1)与Wittig反应不同, 卤代烷要活泼的, 如PhCH2X, RCH=CHCH2X, RCOCH2X, XCH2CO2Et.
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 Perkin反应(芳香醛与酸酐的反应制备芳基不饱和羧酸)
Ar
R
O+
O
H
OO
RCH2CO2Na H2O Ar
R
180oC
CO2H R
Mechanism: R
RCH2CO2-COCH2R
O
O
Ar
ONa
H
RCH2CO2-CO-CHR
Ar R O
O-
R O
RO -O O
Ar R
Mechanism:
BrCHCO2Et R
NaNH2
BrCCO2Et
R
O
R Br
SN2
CO2Et O-
OR CO2Et
trans product
R1 O R
OH-
R2 CO2Et
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Mechanism:
R1
H+ R2
R
O
R1 O R
OH-
R2 CO2Et
R1 O R
H+
R2 CO2Na
H O
R1 O
-CO2 O
18
3
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 Wittig反应
偶极中间体 低温(-80 oC)可分离得到, 0 oC时完全分解.
(1)磷叶立德与醛反应快, 酮次之, 酯最慢, 可以选择反应.
(2)活泼卤代烷制得的叶立德也活泼, 反应时立体选择性差.
(3)较稳定的叶立德反应时, 立体选择性好, 通常得E-型产物.
O
OO
O
O Ar O R
R
R O
O-
O
R
R
O Ar O O
O
O
RH
O R + -O
-RCH2CO2H R
R
O Ar O O
O -O R
R
-RCH2CO2-
OO R
H2O
Ar
CO2H
25
Ar
O
-RCH2CO2H
R
26
R
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含碳亲核试剂的亲核加成 Perkin反应 芳香醛和杂环芳香醛均可以反应, 简单脂肪醛不反应; 产物以反式为主.
4
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含氢试剂的亲核加成(醛酮的还原) 醛酮与LiAlH4, NaBH4, KBH4, BH3的亲核加成
1)孤立双键不被还原.
2)C=O碳上的H来自LiAlH4, 氧上的H来自H3O+.
5
6
1
醛酮羰基的亲核加成
醛酮羰基与含氢试剂的亲核加成(醛酮的还原) 醛酮与LiAlH4的亲核加成(需要在无质子溶剂中进行，一般用THF和乙醚)