PPT讲义徐湘民遗传修饰基因与地中海贫血表型
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地中海贫血ppt课件
侵入性产前诊断：
绒毛穿刺术：10-14周，1周出诊断 报告
羊水穿刺术：15-20周，1周出诊 断报告
羊水或脐带血穿刺术：20周后， 1周出诊断报告
精选ppt课件
29
如何预防重型地贫患儿出生
• 怀孕前或怀孕早期进行地贫筛查。 • 若夫妇双方均为同型地贫携带者，应进行产前诊断。
精选ppt课件
30
如何进行地贫筛查
出汗要及时擦干。 • D、对抵抗力较差的患者，可适当使用提高免疫力的药物
如：玉屏风（散、丸）、黄芪等.。
精选ppt课件
36
健康宣教
• 定期检查身体： • 每三个月应检查一铁蛋白，半年全面检查肝、肾、心脏等，和内分泌、
乙肝、丙肝、爱滋病病毒等，以及生长发育情况，发现问题及时就医。 • 及时输血：一旦确诊为重型或偏重型地贫，即要马上及时输血治疗，
很简单，最初的筛查只需要“血常规”就可以了。也就是 夫妇双方同时进行血常规检查。
精选ppt课件
31
产前地贫筛查的程序
首先看血常规的“MCV”项
只要一方的 MCV≧82 fL，可以排除生育重型地贫患儿的 可能性。
当双方均为MCV﹤82 fL，需要进一步抽血行Hb电泳分 析检查：
➢ 如果双方均为β地贫，则需要进一步的β地贫基因检查， 孕妇需要进行产前诊断。
在我国，广东、广西、海南、云南为地中海贫血 高发区，尤其是香港，在福建、四川、贵州、湖北、 湖南等地也较为常见 。
保守估计全世界有近2亿人携带此病基因。
精选ppt课件
4
α地中海贫血
是由于α珠蛋白基因缺失 或点突变，使α链合成受 到抑制而引起的贫血。
精选ppt课件
5
静止型α地贫
分子基础：
绒毛穿刺术：10-14周，1周出诊断 报告
羊水穿刺术：15-20周，1周出诊 断报告
羊水或脐带血穿刺术：20周后， 1周出诊断报告
精选ppt课件
29
如何预防重型地贫患儿出生
• 怀孕前或怀孕早期进行地贫筛查。 • 若夫妇双方均为同型地贫携带者，应进行产前诊断。
精选ppt课件
30
如何进行地贫筛查
出汗要及时擦干。 • D、对抵抗力较差的患者，可适当使用提高免疫力的药物
如：玉屏风（散、丸）、黄芪等.。
精选ppt课件
36
健康宣教
• 定期检查身体： • 每三个月应检查一铁蛋白，半年全面检查肝、肾、心脏等，和内分泌、
乙肝、丙肝、爱滋病病毒等，以及生长发育情况，发现问题及时就医。 • 及时输血：一旦确诊为重型或偏重型地贫，即要马上及时输血治疗，
很简单，最初的筛查只需要“血常规”就可以了。也就是 夫妇双方同时进行血常规检查。
精选ppt课件
31
产前地贫筛查的程序
首先看血常规的“MCV”项
只要一方的 MCV≧82 fL，可以排除生育重型地贫患儿的 可能性。
当双方均为MCV﹤82 fL，需要进一步抽血行Hb电泳分 析检查：
➢ 如果双方均为β地贫，则需要进一步的β地贫基因检查， 孕妇需要进行产前诊断。
在我国，广东、广西、海南、云南为地中海贫血 高发区，尤其是香港，在福建、四川、贵州、湖北、 湖南等地也较为常见 。
保守估计全世界有近2亿人携带此病基因。
精选ppt课件
4
α地中海贫血
是由于α珠蛋白基因缺失 或点突变，使α链合成受 到抑制而引起的贫血。
精选ppt课件
5
静止型α地贫
分子基础：
地中海贫血 ppt课件(0001)
β地贫主要有HbF增加及HbA2增加两种类型。
临床表现—β地贫
重型 又称库理氏贫血，是β0纯合子
– 起病早 最早可以是新生儿黄疸的延长或生理性贫血延续 一般3-12月发病 有统计生后3-6月发病占50%
– 慢性进行性贫血表现 – 黄疸可以很轻或无 肝代偿 – 肝脾肿大明显 且进行性长大 腹部膨隆 – 骨髓造血代偿加强的表现 贫血 缺氧EPO分泌增加
共检出7种基因突变类型，按其发生率高低依 次为CD41/42、IVS-nt654、TATA nt-28、CD26、 CD17、TATA nt-29和CD71-72。结论 中山地区 为β-地中海贫血高发区。
病因及发病机理
etiology & mechanism
病因
– 控制血红蛋白肽链合成基因的遗传缺陷，致使肽链合成障碍（合成 速率变慢，合成量减少）
– 症状出现较晚 新生儿期常无症状 婴儿期以后逐渐出现 贫血、乏力、 肝脾肿大、轻度黄疸。年龄较大者可出 现类似重型地中海面容 用氧化性药等可诱发急性溶血
– 肝脾肿大多无地贫重型明显。 – 常反复急性发作出现黄疸 – 成熟红细胞出现包涵体
临床表现—α地贫
轻型 16P基因缺失2个α基因 –可以有一定量的链合成， / 约 1.4:1 –可以只有红细胞形态异常,呈轻度小细胞低色 素贫血 –少数红细胞中出现HbH包涵体 –脐血中HbBart’s含量3.4%-14%，生后6个月完 全消失
α2β2 合成
HbA >95%
α2γ2 合成
HbF <2%
α2δ2 合成
HbA2 <3.5%
异常血红蛋白 β4 γ4
HbH HbBart’s
概述
根据近10年来我国28个省市、自治区近100万 人口的普查资料，α地中海贫血的发病率为 2.64％、β地中海贫血的发病率为0.66%；
临床表现—β地贫
重型 又称库理氏贫血，是β0纯合子
– 起病早 最早可以是新生儿黄疸的延长或生理性贫血延续 一般3-12月发病 有统计生后3-6月发病占50%
– 慢性进行性贫血表现 – 黄疸可以很轻或无 肝代偿 – 肝脾肿大明显 且进行性长大 腹部膨隆 – 骨髓造血代偿加强的表现 贫血 缺氧EPO分泌增加
共检出7种基因突变类型，按其发生率高低依 次为CD41/42、IVS-nt654、TATA nt-28、CD26、 CD17、TATA nt-29和CD71-72。结论 中山地区 为β-地中海贫血高发区。
病因及发病机理
etiology & mechanism
病因
– 控制血红蛋白肽链合成基因的遗传缺陷，致使肽链合成障碍（合成 速率变慢，合成量减少）
– 症状出现较晚 新生儿期常无症状 婴儿期以后逐渐出现 贫血、乏力、 肝脾肿大、轻度黄疸。年龄较大者可出 现类似重型地中海面容 用氧化性药等可诱发急性溶血
– 肝脾肿大多无地贫重型明显。 – 常反复急性发作出现黄疸 – 成熟红细胞出现包涵体
临床表现—α地贫
轻型 16P基因缺失2个α基因 –可以有一定量的链合成， / 约 1.4:1 –可以只有红细胞形态异常,呈轻度小细胞低色 素贫血 –少数红细胞中出现HbH包涵体 –脐血中HbBart’s含量3.4%-14%，生后6个月完 全消失
α2β2 合成
HbA >95%
α2γ2 合成
HbF <2%
α2δ2 合成
HbA2 <3.5%
异常血红蛋白 β4 γ4
HbH HbBart’s
概述
根据近10年来我国28个省市、自治区近100万 人口的普查资料，α地中海贫血的发病率为 2.64％、β地中海贫血的发病率为0.66%；
地中海贫血的分子基础和产前诊断徐湘民
CD44–45
CD59
CD122 CD125 CD142
5’
UTR EXON I
IVS I •
EXON II
IVS II
EXON III
UTR
3’
•
CD74 CD78
CD118
1
•错义突变 •小缺失或插入
•终止密码突变 •移码突变
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地中海贫血预防控制操作指地南中.海人贫民血的军分医子基出础版和产社前,诊2断0徐11.
• 常染色体隐性遗传病 • 致病基因：地贫 - 珠蛋白基因（16p13.3）
地贫 - 珠蛋白基因（11p15.3）
• 突变纯合子：重型地贫 - 致死
中间型地贫 - 致残
• 病理学基础： / 链比例失衡
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地中海贫血的分子基础和产前诊断徐 湘民
•和地贫的病理学机制和临床分类
•16p13.3
•6种引起地中海贫血的基因缺 失
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地中海贫血预防控制操作指地南中.海人贫民血的军分医子基出础版和产社前,诊2断0徐11.
湘民
•和地贫发生的分子遗传学机制
• -珠蛋白基因缺失 • -珠蛋白基因点突变 •• 中间型地贫:复杂变异
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地中海贫血的分子基础和产前诊断徐 湘民
•和地贫发生的分子遗传学机制
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地中海贫血的分子基础和产前诊断徐 湘民
•地中海贫血的预防控制
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地中T海I贫F血P的u分b子l基ic础a和t产io前n诊,断2徐003.
湘民
地中海贫血的研究策略
建立一系列诊断 标准和诊断技术
•用于基因分型
•用于产前诊断
地中海贫血ppt课件
• 组成珠蛋白的肽链有4种，即α、β、γ、δ链，分别由其相应
的基因编码，这些基因的缺失或点突变可造成各种肽链的合成 障碍，致使造成α、β、γ、δ合成失去平衡而导致的溶血性贫 血。通常将地中海贫血分为α、β、δβ和δ等4种类型，其中以 β和α地中海贫血较为常见。
• β基因异常导致β链合成障碍-
– β地中海贫血
类、青蒿素、蚕豆等等) ，多饮水，勤排尿，促进溶血后所产生的毒性物质排泄。
• 4.预防感染 注意患儿个人卫生，勤给患儿洗澡、洗头、更衣；室内保持空气新鲜，
经常开窗通风；勤漱口、早晚刷牙，口腔内有血泡或溃疡的涂以碘甘油，保持大便 通畅
• 5.输血的护理 输血是治疗本病的主要方法之一
地中海贫血 预防措施
讲课内容
• 什么是地中海贫血？ • 地中海贫血的人群分布状况如何？
地中海贫血的临床症状怎样？
地中海贫血的诊断 地中海贫血的治疗
地中海贫血的护理 地中海贫血的预防
地中海贫血发病原因
• 地中海贫血（thalassemia）为一组遗传性慢性进行性溶血
性贫血性疾病，是由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白 肽链合成障碍。
➢ 血液学分析
• 如果夫妇双方为地贫携带者，怀孕后一定要进行产前检
查 ➢ 目前最安全、准确率较高的是羊水检查
谢谢
血红蛋白病是最常见的出生缺陷之一
120 － 100 － 80 － 60 － 40 － 20 － 0
4
－ － － －
地中海贫血在全球的流行区图示 －－赤道两侧的湿润地带为高发区
中国高发省份地贫携带情况
地区 广西 广东 海南（汉族） 海南（黎族） 四川 贵州 台湾 云南
α-地贫（%） β-地贫（%）
– 亲缘供者 • 同胞手足，父母
的基因编码，这些基因的缺失或点突变可造成各种肽链的合成 障碍，致使造成α、β、γ、δ合成失去平衡而导致的溶血性贫 血。通常将地中海贫血分为α、β、δβ和δ等4种类型，其中以 β和α地中海贫血较为常见。
• β基因异常导致β链合成障碍-
– β地中海贫血
类、青蒿素、蚕豆等等) ，多饮水，勤排尿，促进溶血后所产生的毒性物质排泄。
• 4.预防感染 注意患儿个人卫生，勤给患儿洗澡、洗头、更衣；室内保持空气新鲜，
经常开窗通风；勤漱口、早晚刷牙，口腔内有血泡或溃疡的涂以碘甘油，保持大便 通畅
• 5.输血的护理 输血是治疗本病的主要方法之一
地中海贫血 预防措施
讲课内容
• 什么是地中海贫血？ • 地中海贫血的人群分布状况如何？
地中海贫血的临床症状怎样？
地中海贫血的诊断 地中海贫血的治疗
地中海贫血的护理 地中海贫血的预防
地中海贫血发病原因
• 地中海贫血（thalassemia）为一组遗传性慢性进行性溶血
性贫血性疾病，是由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白 肽链合成障碍。
➢ 血液学分析
• 如果夫妇双方为地贫携带者，怀孕后一定要进行产前检
查 ➢ 目前最安全、准确率较高的是羊水检查
谢谢
血红蛋白病是最常见的出生缺陷之一
120 － 100 － 80 － 60 － 40 － 20 － 0
4
－ － － －
地中海贫血在全球的流行区图示 －－赤道两侧的湿润地带为高发区
中国高发省份地贫携带情况
地区 广西 广东 海南（汉族） 海南（黎族） 四川 贵州 台湾 云南
α-地贫（%） β-地贫（%）
– 亲缘供者 • 同胞手足，父母
地中海贫血的临床特征和遗传咨询ppt精品课程课件讲义
实验室检查特点：
• (一)红细胞轻度大小不等、中央浅染、异型 • (二)红细胞渗透脆性降低； • (三)变性珠蛋白小体形成试验阳性 • (四)HbF含量正常或稍低；
• (五)红细胞寿命稍缩短；
• (六)新生儿脐带血0.05~0.1Hb Bart's，偶见Hb H。
基因型：
• --/αα、-α3.7(或4.2)/-α3.7(或4.2)、
• -α3.7(或4.2)/ααT，
• 本病须与缺铁性贫血鉴别。
（3）血红蛋白H病(Hb H disease)，
• 有3个α 基因缺失或缺陷，
• 大量的β珠蛋白链聚合为β四聚体（β4）即Hb H，
• 氧合能力为Hb A的10倍， • 不易释放出氧。
Hb H为不稳定的四聚体，
• β链上巯基(-SH)易被氧化，导致βA的解体， • 生成游离的β链沉淀聚积形成H包涵体， • 附着于红细胞膜上，受损，失去柔韧性， • 易被脾脏破坏，导致慢性溶血性贫血。
[临床表现]出生时无症状，
• Hb Bart's(γ4)达25%和含有少量Hb H，
• 年龄增长，Hb Bart‘s被Hb H代替，
• 一周岁左右出现Hb H病的临床症状，
• 有轻至中度贫血，Hb含量:70~100g/L，
• 多数患者有肝脾肿大及轻度黄疸。
少数患者病情较重, Hb:30~40g/L，
• β珠蛋白突变导致肽链的合成受部分或完全抑制， • β链与α链合成速率不平衡， • 溶血性贫血。
β珠蛋白基因
• 主 要是位于11号染色体上， • 主要类型为β0地 贫和β+地贫。 • 以基因突变为主，缺失少见。
(3)其它类型地贫：
• δ-地贫、
地中海贫血基因诊断PPT课件
临
床 中间型地贫：(+(高F)／ +(高F) 、+／+)
类
型 遗传性胎儿血红蛋白持续增多症(HbFα 2γ 2)
地中海贫血基因诊断
A.重型β 地中海贫血
患者不能合成β 链 α 链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改
变，发生严重的溶血反应，引起肝脾增大。 组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增
珠蛋白基因的结构及表达
1.珠蛋白基因的结构
α 珠蛋白基因簇 16p13 β 珠蛋白基因簇 11p15
地中海贫血基因诊断
地中海贫血的分型
·α地中海贫血：根据造成人贫血病情的严重性将
其分为4种类型。
·β地中海贫血：根据造成病情的严重性分为3种类
型： ·重型地中海贫血 ·中间型地中海贫血 ·轻型地中海贫血
PCR 扩增
基因型分析
α地中海贫血的 基因诊断结果
地中海贫血基因诊断
PCR 扩增
缺失型突变检测PCR 反应条件为:95℃预变性5min， 98℃ 45s，66℃ 30s，72℃ 3 min，35个循环，最 后72℃延伸5 min。 非缺失型突变检测PCR反应条件为:94℃预变性5 min， 94℃ 60s，55℃ 30s，72℃60 s，35个循环，最后 72℃延伸5min。
地中海贫血基因诊断
反向点杂交( reversedot-blot, RDB)
将上述PCR扩增产物与膜条100变性10min,42℃杂 交4h以上,洗膜,加入酶标抗生物素蛋白,再次洗膜, 加入酶底物显色,观察结果。具体步骤按说明书进 行操作。
地中海贫血基因诊断
杂交结果判定
地中海贫血基因诊断
杂交结果判定
地中海贫血基因诊断
PPT讲义 徐湘民 遗传修饰基因与地中海贫血表型
Shandong
S
0.08% (1/1190)
c.41T>C 1
Guangdong Thalassemic endemic region, n=3839
1.25% (48/3839)
Guangxi
c.519_525dupCGGCGCC 36
c.895C>G 9
c.13G>A
1
c.892G>C 1
NA
1.000
Damaging
1 (1.6%)
NA
1 (1.6%)
1.000
Damaging
1 (1.6%)
携带KLF1突变的正常个体的 MCV 和 MCH 值降低
KLF1突变携带者及KLF1突变复合地贫 个体的HbA2 和 HbF 水平升高
Normal Individuals
-Thalassemia Trait
–/–
A/C
T/T
P2 9/M 4
None (0)
Occasional (1)
87
5.8 82.0 / -28 / CD41/42
[c.519_525dupC GGCGCC]+[=]
–/–
A/C
T/T
P3† 8/M
3
Occasional (8)
Systematic (8-12)*
86
c.1022G>A 1
Blood, 2014.
中国南方人群的KLF1突变谱
突变
c.519_525dup CGGCGCC c.895C>G c.1022G>A c.13G>A c.892G>C c.913+1G>A c.1001C>G
地中海贫血的遗传筛查和产前诊断[整理版]
![地中海贫血的遗传筛查和产前诊断[整理版]](https://img.taocdn.com/s3/m/c4d3ca7caeaad1f346933f97.png)
羊膜穿刺 (amniocentesis) 抽取胎儿样品示意图
DNA诊断技术
多重PCR （multiplex PCR） 等位基因特异性性寡核苷酸杂交（ASO） 反向点杂交 （RDB） 变性高效液相色谱（DHPLC） 多重引物延伸DHPLC（multiplex PE / DHPLC）
用于 α和 β地贫产前诊断的方法 (1993-2003 )
被检对象（婚前或孕中期）
血液学分析（MCV，Hb A2变化）
排除地贫 遗传咨询 双亲基因分析 胎儿产前诊断
地贫携带者
遗传咨询，配偶检查 血液学分析（MCV Hb A2变化）
地贫携带者
排除地贫
地贫携带者筛查及产前诊断流程
筛查结果
异常血红蛋白筛查结果
异常血红蛋白
Hb E Hb H Hb CS Hb G* Hb Q* Hb N* Hb D* HB New York Total
广州市主要出生缺陷的发生率 (1998-2001)
排序 出生缺陷分析
1 先天性心脏病 2 重型地贫 3 多指 4 肢体短缩 5 唇裂 / 腭裂
例数
260
发生频率 (/10,0 00)
19.66
208
15.73
200 15.12
111
8.39
109
8.24
重型 地贫:胎儿水肿综合征 早产死胎或出生前后死亡 可导致严重产科并发症 无理想治疗方法
Thalassemia 研究背景
中国南方不同高发地 区人群携带率 1 ~ 23% 地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一
西 湛江
北
韶关
中 广州
东 汕头
珠海
南
广东省五个地区地中海贫血遗传流行 cal Pathology, 2004; 57(5):517-22.
具有“家族史”特征的遗传病.优秀精选PPT
对于他的违纪，老师从不过问，似乎班上没 父母一样)，而 1/4 为重型地贫患者。
即生殖细胞或受精卵乳的腺染色癌体和基因发生突变，
对于他的违纪，老师从不过问，似乎班上没 对于他的违纪，老师从不过问，似乎班上没
父根母据两 概个率都可是以隐分性为致：我病一国基级因亲近携属年带 来乳腺癌的发病率有上升趋势，据 有我效国的 近方年法来，乳统仅腺计能癌依的，靠发约输病血率维有15持上%生升-命趋2。势0%，据的患者有家族史，即患者母亲
男性、吸烟、饮食等也可增加冠心病的发生。
———父母和子女之间以及同胞之间，其基因相
即常生见殖 、细危胞害或最受大精的卵遗如的传有染病色，家体人族和群基发性因生高发率生高胆突达固变10，%醇血症，准确的产前诊断
遗传几率是： 1/4 为正常胎儿， 1/2 为轻型地贫(同
通过遗传获得能BR早CA1期或为BRC孕A2妇基因决突定变的是女否保留胎儿提供信息，是预
通过遗传获得 BRCA1 或 BRCA2 基因突变的女 性，其一生中发生乳腺癌的风险为 50%-80%；遗 传得到 BRCA1 突变，发生卵巢癌的风险约为 25%； 遗传获得 BRCA2 基因突变引起卵巢癌的风险要低 得多。
对于单基因遗传病的预防，是不是要避免与 隐性致病基因携带者婚配呢？徐教授认为，从人 性的角度讲，并不认为两个带有隐性致病基因的 人不可婚配。国际公认原则是对有可能出现缺陷 胎儿的夫妇建议做产前诊断，淘汰受累胎儿。而 对于多基因的遗传病，已经不能单靠一种方法来 预防干预了，因为致病的原因太多，不能肯定哪 一种方法明确有效，从饮食、运动、生活方式等 着手改变，似乎能起到保健的作用，但对某一种
或者外婆患有乳腺癌。研究发现，乳腺癌的遗传
与两种基因有关，其中 20%-30%的家族性乳腺癌
即生殖细胞或受精卵乳的腺染色癌体和基因发生突变，
对于他的违纪，老师从不过问，似乎班上没 对于他的违纪，老师从不过问，似乎班上没
父根母据两 概个率都可是以隐分性为致：我病一国基级因亲近携属年带 来乳腺癌的发病率有上升趋势，据 有我效国的 近方年法来，乳统仅腺计能癌依的，靠发约输病血率维有15持上%生升-命趋2。势0%，据的患者有家族史，即患者母亲
男性、吸烟、饮食等也可增加冠心病的发生。
———父母和子女之间以及同胞之间，其基因相
即常生见殖 、细危胞害或最受大精的卵遗如的传有染病色，家体人族和群基发性因生高发率生高胆突达固变10，%醇血症，准确的产前诊断
遗传几率是： 1/4 为正常胎儿， 1/2 为轻型地贫(同
通过遗传获得能BR早CA1期或为BRC孕A2妇基因决突定变的是女否保留胎儿提供信息，是预
通过遗传获得 BRCA1 或 BRCA2 基因突变的女 性，其一生中发生乳腺癌的风险为 50%-80%；遗 传得到 BRCA1 突变，发生卵巢癌的风险约为 25%； 遗传获得 BRCA2 基因突变引起卵巢癌的风险要低 得多。
对于单基因遗传病的预防，是不是要避免与 隐性致病基因携带者婚配呢？徐教授认为，从人 性的角度讲，并不认为两个带有隐性致病基因的 人不可婚配。国际公认原则是对有可能出现缺陷 胎儿的夫妇建议做产前诊断，淘汰受累胎儿。而 对于多基因的遗传病，已经不能单靠一种方法来 预防干预了，因为致病的原因太多，不能肯定哪 一种方法明确有效，从饮食、运动、生活方式等 着手改变，似乎能起到保健的作用，但对某一种
或者外婆患有乳腺癌。研究发现，乳腺癌的遗传
与两种基因有关，其中 20%-30%的家族性乳腺癌
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BMC Med Genet, 2010.
地贫：珠蛋白合成不平衡性贫血
α
γβ
地贫携带者合并-三联体增加珠蛋白合成不平衡 从而加重疾病严重性
Blood 2015; 125;3694-3710
“Reduction of -globin expression may provide an equally plausible approach to ameliorating clinically severe forms of β-thalassemia, and in particular, the very common subgroup of patients with hemoglobin E β-thalassemia that makes up approximately half of all patients born each year with severe β-thalassemia.”
重型地贫
G A
3’HS1
N/N 0/N or +/N +/+ +/0
0/0
地贫：珠蛋白合成不平衡性贫血
-thalassemia
(/+)
α
γβ
Normal
-thalassemia (/+)
-地贫导致 / 非 链比例下降, -地贫则引起 / 非 链比例上升
血红蛋白转换调节规律
（
%
）
珠
蛋
白
地贫发病时期
–/–
A/C
T/T
P2 9/M 4
None (0)
Occasional (1)
87
5.8 82.0 / -28 / CD41/42
[c.519_525dupC GGCGCC]+[=]
–/–
A/C
T/T
P3† 8/M
3
Occasional (8)
Systematic (8-12)*
86
3.5
44.7
N (%)
CD44
NA
0.000
Damaging
0.00
Damaging
0.040
Damaging
0.000
Damaging
NA
0.00
Damaging
NA
48 (75.0%)
1.000
Damaging
10
(15.6%)
1.000
Damaging
2 (3.1%)
0.977
Damaging
1 (1.6%)
地中海贫血 (地贫)
-地中海贫血
人-珠蛋白基因突变使-珠蛋白肽链合成减少或 丧失而导致的遗传性溶血性贫血 (OMIM: #604131)
HBA2: OMIM 141850; HBA1: OMIM +141800
-地中海贫血
人-珠蛋白基因突变使 -珠蛋白肽链合成减少或 丧失而导致的遗传性溶血性贫血 (OMIM: #613985)
KLF1在红细胞生成中的多功能性及其作用机制
MEP
KLF1 Terminal differentiation
Cell cycle regulation
S
G2
G1
M 红系发育和分化
红细胞终末成熟
珠蛋白转换调节
Blood, 2008; 2011.
假设:
检验可升高HbF的红系转录因子— KLF1 突变是否存在： （1）与-地贫发生相关的频率地域差异？ （2）与-地贫表型相关的潜在修饰作用？
Hb F associated SNPs
HBG2 (rs7482144) BCL11A (rs766432)
HBS1L-MYB (rs9399137)
中国南方地贫高发区的KLF1突变 发生率明显高于北方地区
China
N
Non-thalassemic endemic region, n=1190
地贫
– – SEA / – – SEA / –4.2 – – SEA / –4.2
地中海贫血预防控制操作指南. 人民军医出版社, 2011.
地贫：珠蛋白合成不平衡性贫血
α
β γ
地贫合并地贫使珠蛋白合成趋于平衡，从而减轻疾病严重性
中间型地贫: 地贫复合珠蛋白基因三联体
基因型
CD41-42 / N or CD17 / N
影响HbF水平的主要遗传因素
BCL11A HMIP
HBG
年龄/性别
KLF1
c.519_525dup CGGCGCC c.895C>G
其他未知基因
环
境
10%
HBB
2p16
6q23
11p15
SNP染色体定位
HMIP
KLF1 BCL11A
19%
%？
19p13
15%
遗传及其他因素的贡献
Curr Opin Hematol, 2009. Blood, 2014. Nat Med, 2015
NA
1.000
Damaging
1 (1.6%)
NA
1 (1.6%)
1.000
Damaging
1 (1.6%)
携带KLF1突变的正常个体的 MCV 和 MCH 值降低
KLF1突变携带者及KLF1突变复合地贫 个体的HbA2 和 HbF 水平升高
Normal Individuals
-Thalassemia Trait
HBB:OMIM +141900
地贫临床表型与基因型的关系
致病基因：疾病发生的分子病因
-地贫： 16p13.3 - -珠蛋白基因突变 -地贫： 11p15.5 - -珠蛋白基因突变
同类基因型临床表型差异大 修饰基因：影响表型变异
Cold Spring Harb Perspect Med, 2013.
[c.519_525dupC GGCGCC]+[=]
–/–
A/A
T/T
P7† 9/M
2.5
Occasional (1)
Occasional (1)
71
3.9
94.3 / CD30 / CD41/42
[c.519_525dupC GGCGCC]+[=]
–/–
A/A
T/T
P8 34/M 6
None (0)
人类-珠蛋白基因组织结构
人类-珠蛋白基因组织结构
Br J Haematol. 1995. Hum Genet. 1996. Am J Hematol. 2000. Haematologica. 2001; 2003. J Clin Pathol. 2004; 2004; 2005. Ann Hematol. 2007; 2011. Blood Cells Mol Dis. 2008; 2010; 2013. Hemoglobin. 2010. BMC Med Genet. 2010. Clin Genet. 2013; 2014.
/
CD41/42 / CD41/42
[c.519_525dupC GGCGCC]+[=]
–/–
A/A
T/T
P4† 11/F 4
None (0)
Systematic (8–12)*
90
4.0 56.6 / CD17 / CD41/42
[c.519_525dupC GGCGCC]+[=]
–/–
A/C
T/T
Shandong
S
0.08% (1/1190)
c.41T>C 1
Guangdong Thalassemic endemic region, n=3839
1.25% (48/3839)
Guangxi
c.519_525dupCGGCGCC 36
c.895C>G 9
c.13G>A
1
c.892G>C 1
Occasional (2)
72 4.8 61.5 / -28 / CD41/42
[c.519_525dupC GGCGCC]+[=]
–/–
A/A
C/T
P9 45/M 20
None (0)
Occasional (1-2)
90
3.5 24.8 --SEA/ CD17 / CD41/42
世界上最常见的人类单基因病之一 由/-珠蛋白基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病 临床上分三类：轻型（特征）、中间型（TI）和重型 （ TM ） 地贫杂合子具有抵抗疟疾的优势
Thalassemia Major (TM) Thalassemia Intermedia (TI) Thalassemia Minor (Trait)
临床特征
地贫 体征
发病 年龄 输血
Hb (g/L)
血液学表型
MCV (fL)
MCH (pg)
HbA2 (%) HbF (%)
0 12.3±3.5 0 90.2±14.2 60.0±5.1 17.9±1.2 6.0±0.7 0.5±1.0
/
0/5 7.5-4.0 0/4 81-104 55.0-7.0 16.7-19.3 5.1-6.9 0.0-2.3
地中海贫血表型和基因型的关系
inter ξHVR
3’HVR
5’
2 1
2
1
3’
正常
4个功能性的基因
静止型地贫
3个功能性的基因
轻型地贫
2个功能性的基因
HbH 病 HbBart’s胎儿水肿综合征
1个功能性的基因 0个功能性的基因
地中海贫血表型和基因型的关系
LCR