肿瘤生物标志物检测与PD-L1伴随诊断
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
其他实体瘤
胃/食管癌 3L, mono: CPS ≥1 宫颈癌: CPS ≥1
尿路上皮癌：CPS≥10 头颈部鳞癌：CPS≥20 子宫内膜癌，三阴乳腺癌，卵巢癌: TBD
（至少100个）
Immune cells (tumor associated)
x
Scale
0-100%
0-100
(1) Dolled-Filhart et al. Arch Pathol Lab Med Vol 140 (1243-1249) Nov 2016 (2) Garon et al NEJM N Engl J Med 2015; 372:2018-28 (3) Herbst et al Lancet 2016; 387: 1540–50 (4) Reck et al N Engl J Med 2016;375:1823-33 (5) Muro et al Lancet Oncol 2016; 17: 717–26 (6) Chow et al Journal of Clinical Oncology 34 (32) Nov 2016 (7) Bauml et al. J Clin Oncol 2016; 35 (14):1542-49 (8) Bellmunt et al NEJM Feb 2017;376:1015-26.
众合医药
肿瘤生物标志物检测与PD-L1伴随诊断
主要内容
• 肿瘤免疫相关的生物标志物 • PD-L1伴随诊断
众合医药
ห้องสมุดไป่ตู้
肿瘤免疫与抗肿瘤治疗
众合医药
Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1-10.
预测肿瘤免疫疗效的生物标志物
众合医药
PD-1/PD-L1通路与肿瘤免疫逃逸
• 正常情况下，机体通过免疫细胞对肿瘤 细胞进行识别并及时清除
E. EXO1介导错配DNA的切除。RPA与切除 产生的单链DNA结合以保护链，并促进切 除终止。
F. DNA聚合酶合成新的DNA以填充被切除的 碱基，并且新合成的链被DNA连接酶密封。
Li SKH, et al. Trends Mol Med. 2016 Apr;22(4):274-289.
错配修复缺陷（dMMR）导致突变增 加，MSI是其标志性表型
通过组织染色对肿瘤微环境PDL1表达的检测可为以PD-1/PD-L1 信号为靶点的阻断疗法提供重要 参考信息
谭曙光，等. 生物产业技术. 2018,2: 25-34. 图片来源：Masaki M,et al.Clin Cancer Res. 2016 May 15;22(10):2329-34.
鳞癌和非鳞癌，初诊时推荐进行PD-L1 检测与驱动基因检测同时进行
众合医药
PD-1/PD-L1通路与肿瘤免疫逃逸
众合医药
https://www.nature.com.
阻断PD-1/PD-L1通路与抗肿瘤
众合医药
• PD-1/PD-L1抑制剂，可阻断PD-1/PD-L1通路，增强T细 胞的功能，从而起到抗肿瘤作用
Ohaegbulam K C, et al. Trends in Molecular Medicine, 2015, 21(1) 24.
– Combined Positive Score (CPS): 计算表达PDL1的所有染色细胞 （肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）相对于所有未坏死肿瘤 细胞, 至少有100个肿瘤细胞2 。这个方法适用于尿路上皮癌， 胃/食管结合部腺癌，宫颈癌。
Garon EB et al. N Engl J Med. 2015;372(21):2018–2028 https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm577093.htm
• 在某些情况下，PD-1/PD-L1通路可介 导肿瘤免疫逃逸 – T细胞是介导肿瘤免疫应答的重要效 应细胞 – PD-1表达于T细胞，PD-L1是PD-1 的配体，表达于肿瘤细胞和肿瘤浸润 的免疫细胞 – PD-1与PD-L1结合可抑制T细胞功能， 诱导肿瘤细胞的免疫逃逸
IASLC ATLAS of PD-L1 immunohistochemistry testing in lung cancer. 2017.
众合医药
PD-L1 IHC 22C3打分方法
众合医药
• PDL1表达评估方法不同基于PDL1在肿瘤细胞和/或免疫细胞上表 达的生物标志物分析与Pembrolizumab疗效相关性的背景之下， 根据肿瘤类型不同：
– Tumor Proportion Score (TPS): 仅计算表达PDL1的肿瘤细胞 （完整或部分膜染色）相对于全部肿瘤细胞的比例. 这个方法 适用于NSCLC.1
DNA错配修复系统（MMR）机制
众合医药
A. 不匹配的DNA碱基对被MSH2-MSH6 （MutSα）或MSH2-MSH3（MutSβ） 识别。
B. 在错配识别后招募MLH1-PMS2 （MutLα ）至MutSα或MutSβ。
C. PCNA通过RFC加载到DNA后与MutLα相 互作用。
D. PCNA-MutLα相互作用介导PMS2的内切 核酸酶活性（箭头）。
众合医药
• 人类MMR基因中的胚系突变，最常见的是MSH2，MLH1，MSH6 和PMS2，已被确定为Lynch综合征的遗传因素。MMR基因中的突变 通常导致称为微卫星不稳定性（MSI）的标志性表型，其特征在于整 个基因组中的串联核苷酸重复的长度改变。
阻断PD-1/PD-L1通路与抗肿瘤
众合医药
https://www.nature.com.
IHC对PD-L1表达检测提供重要信息
众合医药
T细胞与肿瘤细胞相互作用时，可 以分泌大量细胞因子以发挥效应， 其中IFNγ是主要的效应分子之一
IFN-γ等的分泌能够诱导肿瘤细胞 上调PD-L1的表达，进而通过与T 细胞表面的PD-1相互作用，激活 PD-1抑制性信号，使 T细胞活性 受到抑制，肿瘤细胞得以逃逸T细 胞的作用而不被清除
TPS or CPS
众合医药
Cancer CDx status Tumor cells
TPS(Tumor Proportion Score) 非小细胞肺癌
1L , mono: TPS ≥50% 2L, mono: TPS ≥1%
（至少100个）
CPS(Combined Positive Score )
胃/食管癌 3L, mono: CPS ≥1 宫颈癌: CPS ≥1
尿路上皮癌：CPS≥10 头颈部鳞癌：CPS≥20 子宫内膜癌，三阴乳腺癌，卵巢癌: TBD
（至少100个）
Immune cells (tumor associated)
x
Scale
0-100%
0-100
(1) Dolled-Filhart et al. Arch Pathol Lab Med Vol 140 (1243-1249) Nov 2016 (2) Garon et al NEJM N Engl J Med 2015; 372:2018-28 (3) Herbst et al Lancet 2016; 387: 1540–50 (4) Reck et al N Engl J Med 2016;375:1823-33 (5) Muro et al Lancet Oncol 2016; 17: 717–26 (6) Chow et al Journal of Clinical Oncology 34 (32) Nov 2016 (7) Bauml et al. J Clin Oncol 2016; 35 (14):1542-49 (8) Bellmunt et al NEJM Feb 2017;376:1015-26.
众合医药
肿瘤生物标志物检测与PD-L1伴随诊断
主要内容
• 肿瘤免疫相关的生物标志物 • PD-L1伴随诊断
众合医药
ห้องสมุดไป่ตู้
肿瘤免疫与抗肿瘤治疗
众合医药
Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1-10.
预测肿瘤免疫疗效的生物标志物
众合医药
PD-1/PD-L1通路与肿瘤免疫逃逸
• 正常情况下，机体通过免疫细胞对肿瘤 细胞进行识别并及时清除
E. EXO1介导错配DNA的切除。RPA与切除 产生的单链DNA结合以保护链，并促进切 除终止。
F. DNA聚合酶合成新的DNA以填充被切除的 碱基，并且新合成的链被DNA连接酶密封。
Li SKH, et al. Trends Mol Med. 2016 Apr;22(4):274-289.
错配修复缺陷（dMMR）导致突变增 加，MSI是其标志性表型
通过组织染色对肿瘤微环境PDL1表达的检测可为以PD-1/PD-L1 信号为靶点的阻断疗法提供重要 参考信息
谭曙光，等. 生物产业技术. 2018,2: 25-34. 图片来源：Masaki M,et al.Clin Cancer Res. 2016 May 15;22(10):2329-34.
鳞癌和非鳞癌，初诊时推荐进行PD-L1 检测与驱动基因检测同时进行
众合医药
PD-1/PD-L1通路与肿瘤免疫逃逸
众合医药
https://www.nature.com.
阻断PD-1/PD-L1通路与抗肿瘤
众合医药
• PD-1/PD-L1抑制剂，可阻断PD-1/PD-L1通路，增强T细 胞的功能，从而起到抗肿瘤作用
Ohaegbulam K C, et al. Trends in Molecular Medicine, 2015, 21(1) 24.
– Combined Positive Score (CPS): 计算表达PDL1的所有染色细胞 （肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）相对于所有未坏死肿瘤 细胞, 至少有100个肿瘤细胞2 。这个方法适用于尿路上皮癌， 胃/食管结合部腺癌，宫颈癌。
Garon EB et al. N Engl J Med. 2015;372(21):2018–2028 https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm577093.htm
• 在某些情况下，PD-1/PD-L1通路可介 导肿瘤免疫逃逸 – T细胞是介导肿瘤免疫应答的重要效 应细胞 – PD-1表达于T细胞，PD-L1是PD-1 的配体，表达于肿瘤细胞和肿瘤浸润 的免疫细胞 – PD-1与PD-L1结合可抑制T细胞功能， 诱导肿瘤细胞的免疫逃逸
IASLC ATLAS of PD-L1 immunohistochemistry testing in lung cancer. 2017.
众合医药
PD-L1 IHC 22C3打分方法
众合医药
• PDL1表达评估方法不同基于PDL1在肿瘤细胞和/或免疫细胞上表 达的生物标志物分析与Pembrolizumab疗效相关性的背景之下， 根据肿瘤类型不同：
– Tumor Proportion Score (TPS): 仅计算表达PDL1的肿瘤细胞 （完整或部分膜染色）相对于全部肿瘤细胞的比例. 这个方法 适用于NSCLC.1
DNA错配修复系统（MMR）机制
众合医药
A. 不匹配的DNA碱基对被MSH2-MSH6 （MutSα）或MSH2-MSH3（MutSβ） 识别。
B. 在错配识别后招募MLH1-PMS2 （MutLα ）至MutSα或MutSβ。
C. PCNA通过RFC加载到DNA后与MutLα相 互作用。
D. PCNA-MutLα相互作用介导PMS2的内切 核酸酶活性（箭头）。
众合医药
• 人类MMR基因中的胚系突变，最常见的是MSH2，MLH1，MSH6 和PMS2，已被确定为Lynch综合征的遗传因素。MMR基因中的突变 通常导致称为微卫星不稳定性（MSI）的标志性表型，其特征在于整 个基因组中的串联核苷酸重复的长度改变。
阻断PD-1/PD-L1通路与抗肿瘤
众合医药
https://www.nature.com.
IHC对PD-L1表达检测提供重要信息
众合医药
T细胞与肿瘤细胞相互作用时，可 以分泌大量细胞因子以发挥效应， 其中IFNγ是主要的效应分子之一
IFN-γ等的分泌能够诱导肿瘤细胞 上调PD-L1的表达，进而通过与T 细胞表面的PD-1相互作用，激活 PD-1抑制性信号，使 T细胞活性 受到抑制，肿瘤细胞得以逃逸T细 胞的作用而不被清除
TPS or CPS
众合医药
Cancer CDx status Tumor cells
TPS(Tumor Proportion Score) 非小细胞肺癌
1L , mono: TPS ≥50% 2L, mono: TPS ≥1%
（至少100个）
CPS(Combined Positive Score )