肿瘤生物标志物检测与PD-L1伴随诊断
2023关注基于临床需求的肺癌病理诊断进展(全文)
2023关注基于临床需求的肺癌病理诊断避展（金支）摘要为满足肿瘤精准治疗时代的临床需求，肺癌的病理诊断也在不断重新和发展，主要体现在肺癌组织学分类的不断重新、用于指导靶向药物治疗的分子检测、免疫治疗相关标志韧的检测及新辅助治疗后病理评估方面的进展。
新时代肺癌病理诊断体现了临床－影像－病理等多学科诊断模式，正在逐步走向规范化、精准化，以期更好地为临床提供治疗及预后指导。
正文国家癌症中心统计数据显示，肺癌仍是我国总体发病率和癌症相关病死率最高的恶性肿瘤。
目前，肿瘤治疗己迈入个体化治疗的时代，新时代的病理诊断模式也体现了形态与分子相结合的特点。
肺癌的病理诊断在坚持以临床需求为导向的前提下也在不断更新和进展，主要体现在肺癌组织学分类的不断重新、用于指导靶向药物治疗的分子检测、免疫治疗相关标志物的检测及新辅助治疗后病理评估方面的进展。
一、肺肿瘤分类的重新对临床和病理诊断产生的影响1肺腺癌分类的更新为术中冷冻切片诊断带来的挑战：自2015年第4版WHO肺肿瘤分类（简称第4版分类）出版，肺腺癌分类发生了重大变化。
随着低剂量螺旋CT在肺部疾病筛查的应用，以磨玻璃结节为主的肿瘤性肺小结节检出率逐渐升高，第4版分类中组织学主要表现为不典型腺瘤样增生、原｛立腺癌、微浸润性腺癌及附壁型为主的浸润性腺癌。
肺腺癌分类的调整已被证实能够为临床提供更准确的预后依据，研究显示原｛立腺癌和微浸润性腺癌5年生存率接近100%。
｜｜备床也逐步在探索对于原位腺癌或微浸润性腺癌等阜期病变采取亚肺叶切除的可行性。
虽然尚未纳入各种标准指南，多项研究己显示亚肺叶切除的优势。
因此，临床医师对肺腺癌术中冷｝芽、切片病理诊断提出了更高的要求，如要求区分微浸润性腺癌与浸润性腺癌。
因两者术式不同，前者可采用亚肺叶切除，而后者即使较小的浸润性腺癌优先采用肺叶切除。
微浸润性腺癌与浸润性腺癌鉴别诊断主要涉及浸润范围和浸润成分的判断。
由于冷｝芽、切片取材高限，容易造成浸润范围判断不准确，这使得术中冷冻切片诊断微浸润性腺癌更为困难。
最新版生物标志物丨肿瘤常见分子标志物之PD-L1
最新版⽣物标志物⼁肿瘤常见分⼦标志物之PD-L1说到PD-L1，⾸先必须了解什么是“免疫检查点”，免疫检查点其实是指那些抑制CTL激活（cytotoxic T lymphocyte，细胞毒性T淋巴细胞，⼜称杀伤性T细胞）的相互作⽤。
这些检查点是免疫反应的⾃然设计，它充当CTL的“制动器”，允许CTL激活⼀段时间，但不允许反应⽆限期地进⾏，这种机制是免疫反应的众多调节机制之⼀。
那么，PD-L1到底有什么作⽤呢？肿瘤细胞表⾯通常会⾼表达PD-L1（伪装者），当这种“伪装者”与细胞毒性T淋巴细胞表⾯的“警察”（PD-1）接触时（PD-1/PD-L1信号通路），“警察”会错误的将肿瘤细胞当成“⾃⼰⼈”，进⽽躲过遏制肿瘤⽣长的“哨卡”，这就是免疫逃逸。
肿瘤免疫逃逸是肿瘤形成的关键，也是肿瘤免疫治疗的关键突破⼝，所以，免疫检查点抑制剂就是通过这样的原理，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制,使得免疫系统能够再识别、杀死肿瘤细胞。
在这⾥，也需要强调⼀下，并不是只有肿瘤细胞才会表达PD-L1，免疫细胞（T细胞，B细胞，树突状细胞和巨噬细胞等）也会表达PD-L1（如果读过本公众号之前的⽂章，应该有所了解），这些表达于⾮肿瘤细胞表⾯的PD-L1其实也参与了抑制激活型T细胞，所以在预测药物疗效时候，应该把这部分考虑在内，⽐如SP142抗体就是通过计算TC和IC的PD-L1表达量来指导罗⽒的Atezolizumab⽤药的。
PD-L1⽣物学意义PD-L1与PD-1相互作⽤是通过阻断抗原呈递的阳性信号传导，对免疫监测系统进⾏“制动”。
因此，可以使⽤PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂来“解除制动”并发⽣免疫监视和免疫介导的肿瘤细胞杀伤，导致免疫介导的肿瘤应答。
PD-L1病理学意义PD-L1这种⽣物标记在许多肿瘤类型中的作⽤是不确定的。
虽然PD-L1阳性提⽰免疫检查点抑制剂有效，但PD-L1阴性并不排除潜在获益于免疫检查点抑制剂的可能。
肿瘤免疫治疗的抗体治疗 PD-1和PD-L1
PD-1与PD-L1中PD的意思是Programmed Cell Death，程序 性的细胞死亡，其实每一个细胞都会定期死亡，比如人体的红 血球120天后就会死掉，但接着会有新的红血球生长替代。这 些都是有程序的。这个程序中，白细胞起着很关键的作用，它 决定红血球的死亡更替。
T细胞的负性刺激调控
• 为避免过度活跃的免疫应答导致过度的炎症反应和自身免疫性疾病， 人体进化出免疫检查点（immune checkpoint）机制来控制免疫反应的 强度和持续时间，最大限度地减少免疫应答对健康组织的损害，主要 有CTLA4-B7通路和PD-1／PD-L1通路。
• 但是肿瘤细胞入侵后，会利用这一抑制性的通路来压制T细胞激活， 从而逃脱免疫系统的围剿，即免疫逃逸。
• 这些肿瘤特异性的体细胞突变可以产生新抗原，称之为“neo-antigens”， 是T细胞的重要识别位点。
• 在快速增殖的肿瘤中，存在neo-antigens特异的T细胞，但这些T细胞受免 疫检查点抑制剂的阻断，不能有效的执行杀伤肿瘤细胞的功能，只有在 被解除阻断后，T细胞才能恢复功能。在免疫检查点抑制剂的前期的临床 试验中已经观察到，高的非同义突变负荷预示着更好的疗效。
主动免疫有细胞因子、肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等。
• 而主动免疫中的免疫检查点抑制剂，就包括了我们平时经常听到的PD-1抑制剂、 PD-L1抑制剂。
T淋巴细胞的激活
• 一般而言人体免疫系统，会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反 应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。
生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则(征求意见稿)
1
2 一、背景
3
随着基础研究和临床医学的迅速发展，人们对疾病的病因和
4 病理生理过程的认识不断深入，越来越多的参与肿瘤发生、发展
5 和影响预后的生物标志物被相继发现，并在肿瘤早期诊断、疗效
6 评估和预后预测等方面发挥重要作用。
7
生物标志物不仅在临床实践中广泛运用，在抗肿瘤药物研发
8 中的价值也日益凸显，已逐步成为抗肿瘤药物研发过程中极为重
（一） 定义....................................................................................................................2 （二）分类.....................................................................................................................2
15 物指导抗肿瘤药物的临床研发，特撰写本指导原则。本指导原则
16 适用于抗肿瘤化学药和治疗用生物制品临床研发中生物标志物的
17 应用，旨在系统阐述生物标志物定义、分类和开发，重点说明生
18 物标志物在抗肿瘤药物有效性和安全性研究中的应用，明确基于
19 生物标志物的临床研发中需重点关注的科学问题。
本指导原则适用于抗肿瘤化学药和治疗用生物制品临床研发中生物标志物的应用旨在系统阐述生物标志物定义分类和开发重点说明生物标志物在抗肿瘤药物有效性和安全性研究中的应用明确基生物标志物的临床研发中需重点关注的科学问题
生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则 （征求意见稿）
国家药品监督管理局药品审评中心 2021 年 6 月
安捷伦Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx伴随诊断产品应用范围得到扩展
安捷伦Ｄ ａ ｋ ｏ Ｐ Ｄ — Ｌ １ Ｉ Ｈ Ｃ ２ ２ Ｃ ３ ｐ ｈ ａ ｒ ｍ Ｄ ｘ 伴随诊断产品应用范围得到扩展
近 日，安 捷伦 科 技有 限公 司宣 布其Ｄ ａ ｋ ｏ 生产 的伴 随诊 断检 测Ｐ Ｄ Ｌ １ Ｉ ＨＣ ２ ２ Ｃ ３ ｐ ｈ ａ ｒ ｍＤ ｘ（ 通过 Ｃ Ｅ 认
ｐ ｈ ａ ｒ ｍＤ ｘ 经过扩展审批后，可用于转移性非小细胞肺癌患者一线治疗方法的检测。欧洲病理学家通过Ｐ Ｄ — Ｌ １
Ｉ ＨＣ ２ ２ Ｃ ３ ｐ ｈ ａ ｒ ｍＤ ｘ 检 测 ，可 准确 识别 患者 肿瘤 中的Ｐ Ｄ — Ｌ ｌ 配体 的表 达 ，从 而使肿 瘤学 家 能为特 别 的患者 提 供 最佳 治疗 方 法 。”默 克研 究 实验 室肿 瘤 晚期进 展 高级 副总裁 兼 治疗 领域 主管 Ｒ ｏ ｇ ｅ ｒ Ｄ ａ ｎ ｓ ｅ ｙ 博 士谈 道 ：
以大 健康 ＋ 互联 网为 发展 战略 的龙力 生物 充 分发挥 电子信 息 技术 方面 的优 势 ，在Ｆ Ｉ Ｃ ２ ０ １ ７ 展 会现 场将 推 出
食品界首款ＶＲ 体验游戏活动 ，该活动可让体验者虚拟进入人体肠道 ，了解肠道微生态环境和公司产品，同时
可体 验 Ｖ Ｒ 游 戏 带 来 的无 限乐趣 。据 主 办方 介 绍 ， 通 过 这 种 体 验 式 营销 活动 ，可使 消费 者 更 加直 观 的 了解 产 品 ， 同 时享 受 科 技 带 来 的便 利 。公 司也
料协会将联合举办食品行业创新发展院士论坛 ，届时院士专家将对食品添加剂发展趋势 、大健康产业创新发 展及食品安全等进行解读 ，共同推动我国食品原料供给侧改革发展。
据悉 龙力 生物 ２ ０ １ ６ 年５ 月 正 式收 购厦 门快 云科 技和 北 京兆 荣联合 两 家互 联 网公 司 ，两 家 公司 涉足 大数 据营
PD-L1检测专家共识提高肺癌免疫治疗规范化水平
中国当代医药2020年12月第27卷第36期CHINA MODERN MEDICINE Vol.27No.36December 2020·封面报道·PD-L1检测专家共识提高肺癌免疫治疗规范化水平文图/《中国当代医药》主笔潘锋肺癌是最常见的恶性肿瘤,也是恶性肿瘤死亡的主要原因。
随着肿瘤分子生物学研究的不断深入发展以及检测技术的提高,肺癌治疗开始进入分子检测指导下的精准治疗时代,更多免疫调控分子和新的免疫检查点的不断被发现,使免疫治疗成为未来肺癌等肿瘤治疗的重要发展方向。
“肺癌免疫治疗临床病理研讨会暨中国非小细胞肺癌PD-L1表达检测临床病理专家共识发布会”,9月20日在北京举行,由中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会、中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会、中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会等组织编写的《中国非小细胞肺癌PD-L1表达检测临床病理专家共识》(简称《专家共识》)正式发布。
指导临床实践中国科学院院士、国家癌症中心主任、中国医学科学院肿瘤医院院长赫捷教授在视频致辞中说,肺癌是目前我国发病第一位的恶性肿瘤,年新发肺癌病例约79万人,死亡约63万人,肺癌严重影响着中国人民的生命健康。
近年来尽管在化疗、免疫治疗、靶向治疗等领域,肺癌治疗有了很多进展,但仍面临很多挑战。
程序性死亡配体1(PD-L1)是检测免疫检查点抑制剂治疗效果的明显标志物,在当前免疫治疗在一些方面还存在争议的情况下PD-L1检测是明确争议、减少分歧、达到治疗共识的一项举措。
希望《专家共识》能够对肺癌的临床和病理有一个相对的指导意义,通过《专家共识》临床医生能够对PD-L1精准治疗有着更高的科学认识。
同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授说,肺癌是最常见的恶性肿瘤,发病率高,死亡率高,居我国恶性肿瘤发病和死亡首位。
当前肺癌治疗已步入免疫治疗时代,但是单药免疫治疗缓解率只有20%左右,免疫联合化疗达到60%,科学界一直希望能有一个好的生物分子标志物来预测免疫治疗效果。
肿瘤免疫治疗的生物标志物与预后评估
肿瘤免疫治疗的生物标志物与预后评估在肿瘤治疗领域，免疫治疗被广泛研究和应用，因其具有长期疗效和较少副作用的特点而备受关注。
然而，尽管免疫治疗在某些患者中表现出显著的疗效，但对于其他患者来说，治疗效果可能不尽人意。
为了更好地预测患者的治疗效果和生存期，研究人员一直在寻找肿瘤免疫治疗的生物标志物，并通过评估这些标志物来预测患者的预后。
一、生物标志物的定义和重要性生物标志物是指在生物体内，可以通过测量或观察特定的物质或特征来指示生物体状态、病理过程或对治疗的反应。
生物标志物的应用范围广泛，包括诊断、预防和治疗等方面。
对于肿瘤免疫治疗而言，生物标志物的发现和应用可以帮助医生更好地选择合适的治疗方法和预测患者的治疗效果。
二、肿瘤免疫治疗的生物标志物1. PD-L1表达：PD-L1（程序性死亡配体-1）是肿瘤细胞表面上的一种蛋白质，与免疫细胞中的PD-1（程序性死亡受体-1）结合后，抑制免疫细胞的活性，使肿瘤逃避免疫攻击。
因此，检测肿瘤细胞上的PD-L1表达水平可以帮助判断免疫治疗的敏感性和预测预后。
2. T细胞浸润程度：免疫治疗的效果主要依赖于T细胞的活性和浸润程度。
通过检测肿瘤组织中的T细胞浸润情况，可以评估患者的免疫状态和治疗效果。
3. 体液标志物：除了肿瘤组织中的生物标志物外，一些体液标志物也被用于预测预后。
例如，循环肿瘤DNA（ctDNA）在血液中的检测可以反映肿瘤的遗传变异和治疗效果。
三、免疫治疗的预后评估根据以上生物标志物的检测结果，可以进行肿瘤免疫治疗的预后评估。
通过预测患者的治疗效果和生存期，医生可以调整治疗方案，提高治疗效果。
预后评估还可以帮助患者和家人做出更加明智的医疗决策，提高生活质量。
然而，需要注意的是，肿瘤免疫治疗的生物标志物仍处于研究阶段，尚未广泛应用于临床实践中。
标志物的选择、检测方法的标准化以及标志物与治疗效果之间的关联性等问题仍需要进一步研究和验证。
总结起来，肿瘤免疫治疗的生物标志物和预后评估为个体化治疗提供了重要的指导，有望改善患者的治疗效果和生存期。
2024肿瘤免疫治疗及其相关标记物
2024肿瘤免疫治疗及其相关标记物肿瘤免疫治疗作为新的治疗手段，革新了肿瘤的治疗模式，逐步发展成为继手术、化疗、放疗之后的第四种肿瘤治疗模式。
但是免疫治疗有效率有限，寻找精准的肿瘤免疫治疗生物标志物作为靶标或检测及评价指标有助于筛选免疫治疗适宜人群，探索有效免疫治疗模式，预防及应对免疫相关不良反应，以达到精准治疗的目的。
本文将介绍现时临床研究中的肿瘤免疫治疗相关生物标记物，并探讨其在临床实践中的应用。
一、肿瘤免疫微环境相关标志物肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)即肿瘤细胞生存的内环境，不仅包括肿瘤细胞，还有与其密切联系的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、肿瘤间质等多种成分，也包括微血管、淋巴管及浸润的趋化因子口]。
免疫微环境是肿瘤的十大特征之一，其多样性和复杂性对免疫治疗均具有影响。
目前，发现多种免疫治疗标记物与肿瘤微环境相关。
1.PD-L1程序性死亡配体1(PD-L1)是重要的免疫检查点，其在肿瘤细胞中的表达水平，称为肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)[2]z TPS越高对PD-L1抑制剂的应答率也越高。
除肿瘤组织以外，肿瘤免疫微环境中的淋巴细胞、巨噬细胞及间质细胞等也会表达PD-L1,所以包括阳性肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞在内的PD-L1表达水平，称为复合阳性分数（CPS）[3]o在食管癌、胃癌、宫颈癌、尿路上皮癌等肿瘤中多使用CPS,尤其在胃癌中，CPS 能够更好地反应PD-L1抑制剂的应答率。
在肿瘤患者治疗过程中，随着治疗的进行，PD-L1会发生明显的变化。
PD-Ll检测试剂主要包括22C3、28-8、SP142和SP263商业试齐盒，22C3作为帕博利珠单抗一线单药的伴随诊断，SP142作为阿替利珠单抗一线单药的伴随诊断（TC≥50%或IC≥10%）,28-8和SP263分别作为对应PD1和（或）PD-L1单抗的补充诊断。
另外,SP263被欧盟批准用于NSCLc患者帕撕IJ珠单抗药物一线和二线以及11I期患者度伐利尤单抗药物的伴随诊断、纳武利尤单抗药物二线的补充诊断。
免疫治疗丨你知道吗，大多数癌种中，PD-L1表达与TMB是两个独立的生物标志物！
免疫治疗丨你知道吗，大多数癌种中，PD-L1表达与TMB是两个独立的生物标志物！PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）已成为免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗反应的重要生物标志物。
这些生物标志物在预测不同癌症类型的应答者方面都有成功和失败之处。
那么，PD-L1表达与TMB及ICIs反应率之间有什么样的关系呢？小编先带您回顾下：在2018年3月，《JCO》（IF=26.36）的一篇文章告诉我们：在接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者中，发现PD-L1表达高低和TMB高低无关。
▲ PD-L1表达量低的，TMB不一定低；TMB低的，可能PD-L1表达是高的。
PD-L1表达量和TMB同时都高的患者，疗效最好，临床获益率为50%；两者都低的患者，使用PD-1抑制剂，临床获益率只有18.2%。
TMB与PD-L1表达是两个独立的生物标志物，且两者的预测能力相似！在2018年5月，《Cancer Cell》（IF=22.844）的一篇文章也告诉我们：在接受纳武利尤单抗+伊匹单抗双药联合免疫治疗的肺癌患者中，发现PD-L1表达高低和TMB高低无关。
▲ PD-L1表达量低的，TMB不一定低；TMB低的，可能PD-L1表达是高的。
PD-L1表达量和TMB同时都高的患者，疗效最好，临床获益率为62.5%；两者都低的患者，联合使用PD-1+CTLA-4抑制剂，临床获益率只有7.7%。
TMB与PD-L1表达是两个独立的生物标志物。
2019年3月，《JCI Insight》的一篇文章，针对临床9887个样本的PD-L1表达和TMB分析表明：PD-L1表达与TMB在大多数癌症亚型中没有显著的相关性，它们在肿瘤样本水平上仅表现出微弱的相关性。
在不同的肿瘤类型中，PD-L1表达和TMB对PD-1/PD-L1抑制剂的应答率有着不重叠的影响，可广泛用于癌症免疫亚型的分类。
这也预示着，在临床上，如果将PD-L1表达和TMB结合进行预测，应该可以得到具有更强 ICIs 疗效预测能力的结果！▲ 在多数癌症中，PD-L1表达与TMB是两个独立的生物标志物先熟悉PD-L1表达与TMB两个标志物PD-L1表达：PD-L1表达这个生物标志物的效用最初是在2010年PD-1抑制剂 O药（Nivolumab）的第一次临床研究中发现的。
pd-l1作为生物标志物的定义
pd-l1作为生物标志物的定义
PD-L1（程序性死亡配体1）是一种蛋白质，通常由肿瘤细胞或
免疫细胞表达。
它在调节免疫系统中起着重要作用。
PD-L1可以与
免疫细胞表面上的PD-1受体结合，从而抑制免疫细胞的活性，使肿
瘤细胞逃避免疫系统的攻击。
PD-L1作为生物标志物的定义是指它在肿瘤组织中的表达水平，可以用来预测肿瘤对免疫治疗的应答情况。
高水平的PD-L1表达通
常与肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的能力相关联，因此PD-L1的表达
水平可以作为预测肿瘤对免疫治疗反应的指标之一。
此外，PD-L1的表达水平也被用作肿瘤诊断和预后的生物标志物。
一些研究表明，高PD-L1表达水平与肿瘤的恶性程度和预后相关。
因此，检测肿瘤组织中的PD-L1表达水平可以帮助医生进行肿
瘤的诊断和预后评估。
总之，PD-L1作为生物标志物的定义是指其在肿瘤组织中的表
达水平，可以用来预测肿瘤对免疫治疗的应答情况，同时也可以作
为肿瘤诊断和预后的生物标志物之一。
肿瘤免疫治疗的生物标志物指导治疗反应与预后评估
肿瘤免疫治疗的生物标志物指导治疗反应与预后评估肿瘤免疫治疗是一种新兴的治疗肿瘤的方法，其原理是通过激活患者自身免疫系统来抑制和杀灭肿瘤细胞。
然而，由于肿瘤的异质性和免疫逃逸机制的存在，不同患者对免疫治疗的反应存在差异。
因此，寻找合适的生物标志物来指导免疫治疗的应用和评估治疗反应与预后，成为了当前研究的热点。
一、生物标志物在免疫治疗中的作用生物标志物是一种可以与生物体或其生物过程相关联的衡量指标，通过检测和测量生物标志物的水平变化，可以对疾病的诊断、治疗和预后进行评估。
在肿瘤免疫治疗中，生物标志物的作用尤为重要。
它们可以帮助医生选择合适的治疗方法，并在治疗过程中监测治疗反应和预测患者的预后。
二、免疫治疗生物标志物的类型1. PD-L1蛋白表达水平PD-L1是一种免疫检查点蛋白，它通过与其受体PD-1结合，抑制T细胞的免疫活性。
因此，PD-L1蛋白的表达水平可以作为免疫治疗的一个关键指标。
高水平的PD-L1表达通常与更好的治疗反应和预后相关。
目前，许多免疫治疗药物的使用都依赖于对患者肿瘤组织中PD-L1表达水平的检测。
2. 肿瘤突变负荷肿瘤突变负荷是指肿瘤细胞中突变的数量和种类。
高突变负荷的肿瘤通常具有更多的新生抗原，这些抗原可以被免疫系统识别并攻击。
因此，高突变负荷的肿瘤对免疫治疗更为敏感，预后也更好。
测定肿瘤突变负荷可以帮助医生确定适合免疫治疗的患者群体。
3. 免疫细胞浸润性免疫细胞浸润性是指肿瘤组织中免疫细胞的密度和类型。
高水平的免疫细胞浸润通常与较高的治疗反应率和良好的预后相关。
通过检测肿瘤组织中的免疫细胞浸润性，可以预测患者对免疫治疗的反应和预后。
三、生物标志物在肿瘤免疫治疗中的应用生物标志物的应用可以指导肿瘤免疫治疗的使用和评估治疗反应与预后。
例如，在选择肿瘤免疫药物治疗方案时，可以根据患者肿瘤组织中的PD-L1表达水平和突变负荷来确定治疗方案的个体化。
在治疗过程中，通过监测生物标志物的变化，可以及时调整治疗方案，提高治疗效果。
肿瘤免疫治疗的关键生物标志物指导个体化治疗策略
肿瘤免疫治疗的关键生物标志物指导个体化治疗策略肿瘤免疫治疗是一种创新的治疗方式，其基本原理是通过激活人体免疫系统来攻击和清除肿瘤细胞。
然而，由于肿瘤的异质性以及免疫治疗的复杂性，这种治疗策略的疗效在不同个体间存在很大差异。
为了实现个体化治疗策略，研究人员和临床医生开始探索使用关键的生物标志物来指导治疗决策。
这些生物标志物可以是不同的分子、细胞类型或遗传变异，它们反映了肿瘤生物学特征以及肿瘤和免疫系统的相互作用。
首先，针对免疫治疗的关键生物标志物是肿瘤细胞和其周围环境中的免疫细胞。
研究发现，免疫细胞的种类、数量和激活状态与免疫治疗的疗效密切相关。
通过检测和定量这些免疫细胞的特征，可以为医生提供治疗决策的重要依据。
例如，研究表明，在肿瘤中存在较高数量的CD8+T细胞与免疫治疗的良好反应有关，因此针对这类患者的治疗方案可能会有较好的效果。
其次，肿瘤细胞本身的特征也是关键的生物标志物。
目前，研究人员已经发现许多与肿瘤生物学特征和免疫应答相关的分子标志物。
例如，PD-L1是一种免疫抑制分子，其在肿瘤细胞表面过度表达与免疫治疗的应答密切相关。
因此，通过检测肿瘤细胞中的PD-L1表达水平，医生可以选择适合的免疫治疗方法以提高治疗效果。
此外，个体的遗传变异也可能是个体化治疗策略的关键生物标志物。
研究人员发现，一些基因的突变或多态性与免疫治疗的应答密切相关。
通过对患者的基因进行测序和分析，医生可以预测患者对某种免疫治疗的应答情况，从而制定个体化的治疗策略。
总结起来，肿瘤免疫治疗的关键生物标志物可以为个体化治疗策略提供重要的指导。
通过对肿瘤细胞、免疫细胞以及个体基因的分析，医生可以选择适合患者的治疗方法，从而提高肿瘤免疫治疗的疗效。
随着科学研究的不断进展，我们相信未来将会有更多的关键生物标志物被发现，并被应用于临床实践中，为肿瘤患者提供更加精确的治疗方案。
伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则
伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则随着临床医学的进步和人们对癌症的认识不断深入，治疗肿瘤的方法也在不断革新。
伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则，成为了当前研究领域的热点之一。
本文将深入探讨这一主题，并提供具有价值的见解和个人观点。
1. 伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的意义和价值伴随诊断试剂是指与特定药物治疗方案密切相关的诊断试剂，可以帮助医生预测患者的治疗反应、选择最佳的治疗方案，以及监测疗效和预后。
而抗肿瘤药物同步研发则强调了治疗与诊断的密切结合，通过在临床试验阶段就开始研发伴随诊断试剂，可以为患者个体化的治疗提供更好的支持。
这种伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则的意义和价值不言而喻。
它可以提供准确的患者分类和诊断，有助于医生选择最佳治疗方案，从而提高治疗效果。
伴随诊断试剂的研发和应用，可以减少药物治疗的不良反应和毒副作用，提高患者的生活质量。
同步研发也可以为新药的上市提供更全面、更可靠的数据支持，加快药物开发的速度，降低研发成本。
2. 伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的关键技术指导原则伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发涉及到多个技术领域，需要综合运用基因检测、组织学检测、分子生物学等相关技术手段。
在临床试验阶段，以下几个关键技术指导原则应当得到重视：2.1 样本采集和保存的规范化样本的采集和保存是伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的基础工作之一。
只有在样本采集和保存的过程中，保证了样本的质量和稳定性，才能准确地进行后续的分析和检测。
2.2 基因检测技术的应用基因检测技术在伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发中发挥着重要作用。
选择合适的基因检测方法和合适的标记物，可以预测患者的治疗反应和预后，指导医生选择合适的药物治疗方案。
2.3 药物动力学和药物代谢的研究伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发还需要对药物的动力学和药物代谢进行研究。
伴随诊断的原理_概述说明以及解释
伴随诊断的原理概述说明以及解释1. 引言1.1 概述本文旨在对伴随诊断的原理进行详细说明和解释。
伴随诊断作为一种新兴的医疗技术，在医学领域引起了广泛的关注和重视。
它利用数据采集与分析、模型建立与验证以及结果解释与医学意义等关键要点，结合丰富的临床数据和先进的计算机技术，为医生提供了辅助决策的工具，有助于提高疾病的早期诊断、治疗效果评估和个体化治疗等方面的准确性和可靠性。
1.2 文章结构本文将围绕着伴随诊断的原理展开介绍。
首先，在第二部分中，我们将给出伴随诊断的定义和背景，并概述其基本原理。
接下来，在第三部分中，我们将详细探讨伴随诊断过程中的关键要点，包括数据采集与分析、模型建立与验证以及结果解释与医学意义等内容。
然后，在第四部分中，通过一个具体的实例说明，我们将展示伴随诊断在临床应用中的效果和意义。
最后，在第五部分中，我们将总结本文的主要发现，并对伴随诊断技术的研究局限性和待解决问题进行讨论，同时展望未来对该领域的研究方向和意义。
1.3 目的本文的目的是深入介绍伴随诊断的原理，为读者提供对该技术有全面了解和认识的基础。
通过详细说明伴随诊断的定义、背景、重要性和应用领域，以及关键要点和实例说明等内容，帮助读者更好地理解伴随诊断原理并认识其潜在价值。
同时，文章也希望能够指出当前伴随诊断技术所面临的挑战和局限性，并展望未来研究方向，以期能够推动该领域的进一步发展与应用。
2. 伴随诊断的原理:2.1 定义和背景:伴随诊断是指在临床医学中，利用与疾病相关的生物标志物、影像学特征或其他检测方法，辅助医生进行疾病的早期筛查、确诊、疾病进展监测以及治疗效果评估等工作。
伴随诊断通过综合分析患者的临床表现和实验室检测结果，能够提高对某种疾病的准确性和可靠性。
2.2 原理概述:伴随诊断的原理基于两个主要方面：生物标志物和影像学特征。
生物标志物通常是指体内的分子或细胞组分，其在正常和异常状态下表达水平发生改变，并且可以通过特定的实验室检测技术来进行检测和量化。
伴随诊断主要技术方法
伴随诊断主要技术方法伴随诊断是一种通过对病人的相关信息进行综合分析和判断，以确定病情的技术方法。
近年来，伴随诊断技术得到了广泛应用，成为医学领域中非常重要的一部分。
本文将介绍伴随诊断主要技术方法，并探讨其在临床诊断中的应用。
伴随诊断的主要技术方法包括：影像学诊断、实验室检验以及临床表现的综合分析。
首先，影像学诊断是伴随诊断中非常常见也是最重要的一种技术方法。
通过不同的影像学检查手段，如X射线、超声波、CT、MRI等，可以观察和分析病人身体内部的结构和功能。
通过对影像学结果的解读，医生可以确定病人是否患有某种疾病，进而指导后续治疗方案的制定。
例如，通过CT扫描可以诊断肺部肿瘤的位置和大小，指导外科手术的进行。
实验室检验是另一种重要的伴随诊断技术方法。
通过对病人的血液、尿液、体液等样本进行化学、生物学以及免疫学的检验，可以获取病人体内各种物质的含量和性质。
根据实验室检验的结果，医生可以判断病人是否存在某种疾病或异常情况。
例如，在临床上常用的血常规检验可以检测病人的血细胞数量和比例，从而判断是否存在贫血、感染等问题。
此外，临床表现的综合分析也是伴随诊断的重要方法之一。
医生通过仔细观察和详细询问病人的临床表现，如症状、体征等，可以推测出病人可能所患的疾病。
这种方法尤其适用于一些复杂多样的疾病，通过分析病人的症状和体征可以初步确定疾病的范围，进而指导后续的检查和诊断。
例如，糖尿病患者常常出现多饮、多尿、体重下降等症状，医生可以通过这些临床表现初步判断患者可能患有糖尿病，然后再通过血糖检测进行确诊。
综上所述，伴随诊断主要技术方法包括影像学诊断、实验室检验以及临床表现的综合分析。
这些方法对于临床医生来说是非常重要的工具，可以帮助医生更准确地诊断病情，制定合理的治疗方案。
当然，伴随诊断的技术方法并不局限于以上几种，随着科技的不断进步和医学的不断发展，我们相信将有更多更先进的技术方法应用于伴随诊断中，为我们的健康保驾护航。
精准医疗与肿瘤免疫治疗伴随诊断
精准医疗与肿瘤免疫治疗伴随诊断谭曙光;高福【摘要】以免疫检查点阻断疗法为代表的肿瘤免疫治疗在肿瘤临床治疗中取得了突破性进展,然而肿瘤免疫治疗伴随诊断仍存在诸多困难.在当前精准医疗大发展的背景下,创新性的技术和方法不断应用到肿瘤免疫治疗的伴随诊断中,对于提高肿瘤免疫治疗的效率具有重要意义.现有研究发现肿瘤微环境PD-L1的表达检测、肿瘤突变和肿瘤变异新抗原分析、肿瘤微环境免疫相关基因表达谱分析等方法与肿瘤免疫治疗效果具有显著相关性,然而其临床应用仍具有一定局限性,导致精准的肿瘤免疫治疗伴随诊断仍面临诸多挑战.主要介绍了免疫检查点阻断治疗相关伴随诊断领域研究进展,提出肿瘤免疫治疗伴随诊断需要开放式思维,积极引入新技术新方法,拓展多元化分子标识,从而推动肿瘤免疫治疗实现个体化精准应用.【期刊名称】《生物产业技术》【年(卷),期】2018(000)002【总页数】10页(P25-34)【关键词】肿瘤免疫治疗;伴随诊断;免疫检查点【作者】谭曙光;高福【作者单位】中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室,100101 北京;中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室,100101 北京;中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所,102206北京【正文语种】中文自有史料记载以来，肿瘤的印记就伴随着人类历史。
肿瘤防治一直是医学发展的重点方向。
尤其进入20世纪，在科学界和产业界几十年如一日的不懈努力下，手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗等多种手段得到了广泛发展，使得一部分肿瘤患者的生存期和生活质量得到了一定的提高。
然而，在人们心目中，多数恶性肿瘤仍然是不治之症。
直到近年来，通过调动机体免疫系统达到抑制甚至清除肿瘤的免疫治疗手段取得了突破性进展，其在多种肿瘤中都表现出了良好的治疗前景，能够显著抑制肿瘤生长，延长患者生存期，给肿瘤治疗带来了一场革命性的突破。
1 肿瘤免疫检查点阻断疗法的临床突破和伴随诊断机体免疫系统包括天然免疫和获得性免疫两部分，获得性免疫主要由体液免疫和细胞免疫组成。
免疫检测点抑制剂及其生物标志物在晚期实体肿瘤中的研究进展
免疫检测点抑制剂及其生物标志物在晚期实体肿瘤中的研究进展引言近年来，免疫治疗已经成为晚期实体肿瘤治疗的热点领域之一。
免疫检测点抑制剂作为免疫治疗的重要手段，已经在许多实体肿瘤的治疗中取得了显著效果。
随着对肿瘤免疫学的深入研究，研究人员也发现了一些与免疫检测点抑制剂治疗效果相关的生物标志物，这些标志物的检测对于指导个体化治疗和评估疗效具有重要意义。
本文将对免疫检测点抑制剂及其生物标志物在晚期实体肿瘤中的研究进展进行综述，以期为临床治疗提供更多的参考和指导。
免疫检测点抑制剂免疫检测点抑制剂是一类可以通过抑制肿瘤细胞免疫逃逸机制来增强机体免疫功能的药物。
它通过靶向肿瘤细胞表面的免疫检测点分子，如PD-1、PD-L1、CTLA-4等，来阻断肿瘤细胞对T细胞的免疫逃逸信号，从而激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤的攻击能力。
目前，PD-1和PD-L1抑制剂已经在多种实体肿瘤的治疗中得到了广泛应用，并取得了显著的治疗效果。
尤其是在晚期实体肿瘤的治疗中，免疫检测点抑制剂已经成为不可或缺的治疗手段之一。
研究进展1. PD-L1的表达与治疗效果PD-L1作为免疫检测点分子的配体，其在肿瘤细胞中的表达水平被认为是免疫检测点抑制剂治疗效果的一个重要生物标志物。
多项临床研究发现，肿瘤细胞中PD-L1的高表达与免疫检测点抑制剂治疗的显著效果相关。
在非小细胞肺癌、黑色素瘤、胃癌等多种实体肿瘤中，PD-L1阳性患者对PD-1/PD-L1抑制剂的治疗反应明显优于PD-L1阴性患者，这表明PD-L1的表达水平可以作为评估免疫检测点抑制剂治疗敏感性和预测治疗效果的重要生物标志物。
2. T细胞克隆多样性与治疗效果肿瘤微环境中T细胞的克隆多样性被认为对免疫检测点抑制剂治疗效果具有重要影响。
研究发现，肿瘤组织中T细胞的克隆多样性越高，患者对PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果越好。
这是因为T细胞的克隆多样性代表了患者的免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力，免疫检测点抑制剂可以通过激活T细胞来增强这种攻击能力，从而取得更好的治疗效果。
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通过组织染色对肿瘤微环境PDL1表达的检测可为以PD-1/PD-L1 信号为靶点的阻断疗法提供重要 参考信息
谭曙光，等. 生物产业技术. 2018,2: 25-34. 图片来源：Masaki M,et al.Clin Cancer Res. 2016 May 15;22(10):2329-34.
鳞癌和非鳞癌，初诊时推荐进行PD-L1 检测与驱动基因检测同时进行
DNA错配修复系统（MMR）机制
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A. 不匹配的DNA碱基对被MSH2-MSH6 （MutSα）或MSH2-MSH3（MutSβ） 识别。
B. 在错配识别后招募MLH1-PMS2 （MutLα ）至MutSα或MutSβ。
C. PCNA通过RFC加载到DNA后与MutLα相 互作用。
D. PCNA-MutLα相互作用介导PMS2的内切 核酸酶活性（箭头）。
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肿瘤生物标志物检测与PD-L1伴随诊断
主要内容
• 肿瘤免疫相关的生物标志物 • PD-L1伴随诊断
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肿瘤免疫与抗肿瘤治疗
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Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1-10.
预测肿瘤免疫疗效的生物标志物
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PD-1/PD-L1通路与肿瘤免疫逃逸
• 正常情况下，机体通过免疫细胞对肿瘤 细胞进行识别并及时清除
E. EXO1介导错配DNA的切除。RPA与切除 产生的单链DNA结合以保护链，并促进切 除终止。
F. DNA聚合酶合成新的DNA以填充被切除的 碱基，并且新合成的链被DNA连接酶密封。
Li SKH, et al. Trends Mol Med. 2016 Apr;22(4):274-289.
错配修复缺陷（dMMR）导致突变增 加，MSI是其标志性表型
阻断PD-1/PD-L1通路与抗肿瘤
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https://.
IHC对PD-L1表达检测提供重要信息
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T细胞与肿瘤细胞相互作用时，可 以分泌大量细胞因子以发挥效应， 其中IFNγ是主要的效应分子之一
IFN-γ等的分泌能够诱导肿瘤细胞 上调PD-L1的表达，进而通过与T 细胞表面的PD-1相互作用，激活 PD-1抑制性信号，使 T细胞活性 受到抑制，肿瘤细胞得以逃逸T细 胞的作用而不被清除
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Байду номын сангаас
PD-L1 IHC 22C3打分方法
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• PDL1表达评估方法不同基于PDL1在肿瘤细胞和/或免疫细胞上表 达的生物标志物分析与Pembrolizumab疗效相关性的背景之下， 根据肿瘤类型不同：
– Tumor Proportion Score (TPS): 仅计算表达PDL1的肿瘤细胞 （完整或部分膜染色）相对于全部肿瘤细胞的比例. 这个方法 适用于NSCLC.1
• 在某些情况下，PD-1/PD-L1通路可介 导肿瘤免疫逃逸 – T细胞是介导肿瘤免疫应答的重要效 应细胞 – PD-1表达于T细胞，PD-L1是PD-1 的配体，表达于肿瘤细胞和肿瘤浸润 的免疫细胞 – PD-1与PD-L1结合可抑制T细胞功能， 诱导肿瘤细胞的免疫逃逸
IASLC ATLAS of PD-L1 immunohistochemistry testing in lung cancer. 2017.
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PD-1/PD-L1通路与肿瘤免疫逃逸
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阻断PD-1/PD-L1通路与抗肿瘤
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• PD-1/PD-L1抑制剂，可阻断PD-1/PD-L1通路，增强T细 胞的功能，从而起到抗肿瘤作用
Ohaegbulam K C, et al. Trends in Molecular Medicine, 2015, 21(1) 24.
其他实体瘤
胃/食管癌 3L, mono: CPS ≥1 宫颈癌: CPS ≥1
尿路上皮癌：CPS≥10 头颈部鳞癌：CPS≥20 子宫内膜癌，三阴乳腺癌，卵巢癌: TBD
（至少100个）
Immune cells (tumor associated)
x
Scale
0-100%
0-100
(1) Dolled-Filhart et al. Arch Pathol Lab Med Vol 140 (1243-1249) Nov 2016 (2) Garon et al NEJM N Engl J Med 2015; 372:2018-28 (3) Herbst et al Lancet 2016; 387: 1540–50 (4) Reck et al N Engl J Med 2016;375:1823-33 (5) Muro et al Lancet Oncol 2016; 17: 717–26 (6) Chow et al Journal of Clinical Oncology 34 (32) Nov 2016 (7) Bauml et al. J Clin Oncol 2016; 35 (14):1542-49 (8) Bellmunt et al NEJM Feb 2017;376:1015-26.
– Combined Positive Score (CPS): 计算表达PDL1的所有染色细胞 （肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）相对于所有未坏死肿瘤 细胞, 至少有100个肿瘤细胞2 。这个方法适用于尿路上皮癌， 胃/食管结合部腺癌，宫颈癌。
Garon EB et al. N Engl J Med. 2015;372(21):2018–2028 https:///drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm577093.htm
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• 人类MMR基因中的胚系突变，最常见的是MSH2，MLH1，MSH6 和PMS2，已被确定为Lynch综合征的遗传因素。MMR基因中的突变 通常导致称为微卫星不稳定性（MSI）的标志性表型，其特征在于整 个基因组中的串联核苷酸重复的长度改变。
TPS or CPS
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Cancer CDx status Tumor cells
TPS(Tumor Proportion Score) 非小细胞肺癌
1L , mono: TPS ≥50% 2L, mono: TPS ≥1%
（至少100个）
CPS(Combined Positive Score )