氧化应激与缺血性脑血管疾病
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化斑块。
3.血液成分改变
Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211.
动脉粥样硬化—缺血性脑血管病主要原因
缺血性卒中
TIA
Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211. Rodica E. Stroke. 2009;40:1032-1037.
动脉粥样硬化与ox-LDL
动脉粥样硬化的发生： 与原型LDL (Native LDL)通过巨噬细 胞 LDL-R的摄取无明显相关关系 与氧化修饰LDL(ox-LDL)通过清道夫 受体(SR-A)途径的摄取呈明显正相关
N Engl J Med 1997;337:365-72.
什么是ox-LDL?
氧化应激与缺血性脑血管疾病
聂志余 上海同济大学附属同济医院
缺血性脑血管疾病年发生率不断上升
10 卒 中8 发6 病 率4 年2 增
加0
值 -2
-4
卒中 缺血性卒中 出血性卒中
3.5 1.2
-1.8
1984 ~1993
4.3 1.0
-3.2
1994 ~2004
Dong Zhao et al.Stroke 2008;39:1668-1674.
O2- 氧化 多不饱和脂肪酸
Fra Baidu bibliotekO2-
双链断裂
ApoB
交联 共轭 双烯
LDL表层
LDL不再被LDL-R识别 转而被SR-AI受体识别
修改LDL表面结构
J. Clin. Invest 1991; 88:1785-1792.
原型LDL与ox-LDL对巨噬细胞作用的比较
氧化应激
产生
内皮 平滑肌 单核 细胞 细胞 细胞
动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象
1 LDL-R缺乏FH患者或动物模型，
LDL无法被巨噬细胞摄取 但该群体动脉粥样硬化发病率约为100%
?
FH：家族性纯合子型高胆固醇血症
动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象
2
单核-巨噬细胞
平滑肌细胞
共培养
?
不能诱导胆固醇 在细胞内的聚积
极高浓度LDL
研究表明，高浓度天然LDL与巨噬细胞孵育并不能使细胞内大量 脂质堆积诱发泡沫细胞形成。这是由于LDL通过LDLR进入细胞后水解 产生的游离胆固醇可介导负反馈机制，抑制细胞内胆固醇吸收。
非传统风险因素揭示心血管风险未解之谜
氧化应激
慢性炎症
Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6): 637-649.
氧化应激
ROS physiological levels
氧化应激：机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间 严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起的细胞毒性，从而导致 组织损伤的过程。
TIA病因与动脉粥样硬化密切相关
1. 微栓子栓塞(Fisher, 1954)
➢ 微栓子主要来源：颈内动脉起始部的动脉粥样硬化斑块 及其发生溃疡时附壁血栓的碎屑
2.颅内、外动脉狭窄或慢性闭塞
➢ TIA血管狭窄者占85%，狭窄程度≥70%的占35% ➢ 狭窄部位有粥样斑块占狭窄动脉的73.5% ➢ 频发TIA患者血管多为重度狭窄(76%)，且多数有粥样硬
激活核转录因子(NF-κB)
诱导基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表达
文献
Watson, A.D. et al.J.Biol. Chem. 272, 13597-13607 (1997) Marathe, G.K. et al.J.Biol. Chem. 274, 28395-28404 (1999) Marathe, G.K. et al.J.Biol. Chem. 274, 28395-28404 (1999) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 2039-2046 (1991) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 2039-2046 (1991)
动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象
3 动脉粥样硬化患者中
合并高胆固醇血症：<60% 血脂正常者：>40%
?
传统风险因素并不足以解释心血管风险的增加
传统风险因素并不能完全解释超出的风险，而其 他的非传统风险因素可能发挥了更重要的作用!
A
Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6): 637-649.
Native LDL
Cu2+,Fe2+,氧化酶催化
结合慢
LDL-R 表达减少 功能下调
巨噬细胞
ox-LDL
结合快
SR-A 表达增加 功能上调
吸烟 运动 饮食 药物 血压
Nature Medicine 2002; 8:1211-7
ox-LDL在动脉粥样硬化的危害作用
ox-LDL作用
诱导单核细胞绑定粘附到内皮细胞 仿血小板活化因子(PAF)作用 增强组织因子(TF)活性 增强巨噬细胞集落刺激因子(M-SCF)基因表达 增强单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因表达 增强血管粘附分子-1(VCSM-1)基因表达 诱导脂肪合成酶(FAS)介导的细胞凋亡 诱导IL-1，IL-8表达 抑制一氧化氮NO释放及其保护内皮功能 增加平滑肌细胞内胶原蛋白的合成 促进Ca++细胞内流
缺血性血管疾病降脂治疗临床循证众多
单纯调脂治疗
Circulation 2008; 117:560-8.
常规治疗结果难以令人满意
降脂达标患者发生血管事件比例
发生事件 未发生事件 70%
30%
降脂达标患者中仍有70%
发生血管事件——剩留血管风险
Atherosclerosis 2009.04.002. Circulation 2008;117:560-8.
氧化应激的检测指标
• 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）
• 磷脂酶A2（PLA2） • 髓过氧化物酶（MPO） • 丙二醛（MDA） • 过氧化氢脂质 • F(2)-异前列烷
1. Am J Cardiol 2008;101[suppl]:34D– 42D 2. Journal of the American College of Cardiology, 2003: 41(3): 360-370. 3. 杨永宗. IAS中国行-2006: 动脉粥样硬化病理生理学研究百年回顾.
动脉粥样硬化占所有卒中60%
卒中发生数
动脉粥样硬化性梗塞
心源性栓塞性脑梗 蛛网膜下腔出血 颅内出血
所有卒中
女性
男性
638
498
367（58%）
310（62%）
170（27%）
116（23%）
33（5%）
21（4%）
59（9%）
46（9%）
Rodica E. Stroke. 2009;40:1032-1037.
3.血液成分改变
Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211.
动脉粥样硬化—缺血性脑血管病主要原因
缺血性卒中
TIA
Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211. Rodica E. Stroke. 2009;40:1032-1037.
动脉粥样硬化与ox-LDL
动脉粥样硬化的发生： 与原型LDL (Native LDL)通过巨噬细 胞 LDL-R的摄取无明显相关关系 与氧化修饰LDL(ox-LDL)通过清道夫 受体(SR-A)途径的摄取呈明显正相关
N Engl J Med 1997;337:365-72.
什么是ox-LDL?
氧化应激与缺血性脑血管疾病
聂志余 上海同济大学附属同济医院
缺血性脑血管疾病年发生率不断上升
10 卒 中8 发6 病 率4 年2 增
加0
值 -2
-4
卒中 缺血性卒中 出血性卒中
3.5 1.2
-1.8
1984 ~1993
4.3 1.0
-3.2
1994 ~2004
Dong Zhao et al.Stroke 2008;39:1668-1674.
O2- 氧化 多不饱和脂肪酸
Fra Baidu bibliotekO2-
双链断裂
ApoB
交联 共轭 双烯
LDL表层
LDL不再被LDL-R识别 转而被SR-AI受体识别
修改LDL表面结构
J. Clin. Invest 1991; 88:1785-1792.
原型LDL与ox-LDL对巨噬细胞作用的比较
氧化应激
产生
内皮 平滑肌 单核 细胞 细胞 细胞
动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象
1 LDL-R缺乏FH患者或动物模型，
LDL无法被巨噬细胞摄取 但该群体动脉粥样硬化发病率约为100%
?
FH：家族性纯合子型高胆固醇血症
动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象
2
单核-巨噬细胞
平滑肌细胞
共培养
?
不能诱导胆固醇 在细胞内的聚积
极高浓度LDL
研究表明，高浓度天然LDL与巨噬细胞孵育并不能使细胞内大量 脂质堆积诱发泡沫细胞形成。这是由于LDL通过LDLR进入细胞后水解 产生的游离胆固醇可介导负反馈机制，抑制细胞内胆固醇吸收。
非传统风险因素揭示心血管风险未解之谜
氧化应激
慢性炎症
Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6): 637-649.
氧化应激
ROS physiological levels
氧化应激：机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间 严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起的细胞毒性，从而导致 组织损伤的过程。
TIA病因与动脉粥样硬化密切相关
1. 微栓子栓塞(Fisher, 1954)
➢ 微栓子主要来源：颈内动脉起始部的动脉粥样硬化斑块 及其发生溃疡时附壁血栓的碎屑
2.颅内、外动脉狭窄或慢性闭塞
➢ TIA血管狭窄者占85%，狭窄程度≥70%的占35% ➢ 狭窄部位有粥样斑块占狭窄动脉的73.5% ➢ 频发TIA患者血管多为重度狭窄(76%)，且多数有粥样硬
激活核转录因子(NF-κB)
诱导基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表达
文献
Watson, A.D. et al.J.Biol. Chem. 272, 13597-13607 (1997) Marathe, G.K. et al.J.Biol. Chem. 274, 28395-28404 (1999) Marathe, G.K. et al.J.Biol. Chem. 274, 28395-28404 (1999) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 2039-2046 (1991) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 2039-2046 (1991)
动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象
3 动脉粥样硬化患者中
合并高胆固醇血症：<60% 血脂正常者：>40%
?
传统风险因素并不足以解释心血管风险的增加
传统风险因素并不能完全解释超出的风险，而其 他的非传统风险因素可能发挥了更重要的作用!
A
Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6): 637-649.
Native LDL
Cu2+,Fe2+,氧化酶催化
结合慢
LDL-R 表达减少 功能下调
巨噬细胞
ox-LDL
结合快
SR-A 表达增加 功能上调
吸烟 运动 饮食 药物 血压
Nature Medicine 2002; 8:1211-7
ox-LDL在动脉粥样硬化的危害作用
ox-LDL作用
诱导单核细胞绑定粘附到内皮细胞 仿血小板活化因子(PAF)作用 增强组织因子(TF)活性 增强巨噬细胞集落刺激因子(M-SCF)基因表达 增强单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因表达 增强血管粘附分子-1(VCSM-1)基因表达 诱导脂肪合成酶(FAS)介导的细胞凋亡 诱导IL-1，IL-8表达 抑制一氧化氮NO释放及其保护内皮功能 增加平滑肌细胞内胶原蛋白的合成 促进Ca++细胞内流
缺血性血管疾病降脂治疗临床循证众多
单纯调脂治疗
Circulation 2008; 117:560-8.
常规治疗结果难以令人满意
降脂达标患者发生血管事件比例
发生事件 未发生事件 70%
30%
降脂达标患者中仍有70%
发生血管事件——剩留血管风险
Atherosclerosis 2009.04.002. Circulation 2008;117:560-8.
氧化应激的检测指标
• 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）
• 磷脂酶A2（PLA2） • 髓过氧化物酶（MPO） • 丙二醛（MDA） • 过氧化氢脂质 • F(2)-异前列烷
1. Am J Cardiol 2008;101[suppl]:34D– 42D 2. Journal of the American College of Cardiology, 2003: 41(3): 360-370. 3. 杨永宗. IAS中国行-2006: 动脉粥样硬化病理生理学研究百年回顾.
动脉粥样硬化占所有卒中60%
卒中发生数
动脉粥样硬化性梗塞
心源性栓塞性脑梗 蛛网膜下腔出血 颅内出血
所有卒中
女性
男性
638
498
367（58%）
310（62%）
170（27%）
116（23%）
33（5%）
21（4%）
59（9%）
46（9%）
Rodica E. Stroke. 2009;40:1032-1037.