氧化应激与缺血性脑血管疾病
氧化应激与缺血性脑血管疾病
氧化应激与缺血性脑血管疾病首都医科大学附属北京天坛医院王素香动脉粥样硬化(AS)的发病过程十分复杂,其确切病因至今尚未阐明。
大量研究表明,AS的发生是由多种因素相互作用所致。
动脉粥样硬化斑块形成关于AS的病因存在多种学说,单纯某一种学说并不能完全解释所有疾病的发生与发展。
炎症是目前学术界公认的AS发病机制,而氧化应激在斑块形成与破裂过程中扮演另一重要角色,它与炎症共同促进临床事件的发生。
炎症贯穿于整个AS的发生发展过程AS的发生发展以炎症反应为重要特征。
与炎症相符的AS的基本病理特征包括,组织细胞的变性坏死,单核淋巴细胞的渗出,以及平滑肌细胞的纤维性增殖等。
C反应蛋白(CRP)是重要的炎症标志物,2006年美国学者发现,CRP为五聚体时没有致AS作用,为单体时却有明显的致AS作用。
正常人血管内膜是完整的,血液中流动着适量的炎性细胞。
当内皮功能受损时,炎性细胞被激活,黏附于受损的血管内皮细胞,导致血管内膜局部炎症反应。
炎性细胞浸润是AS发生的启动机制之一,血液中的炎性细胞浸润到血管内皮下,吞噬脂质并沉积到内膜下形成斑块,即AS斑块。
炎症也是AS相关心脑血管疾病病理生理过程的重要参与者。
氧化应激是炎症过程中的伴随现象,两者互为因果氧化应激是指在遭受各种有害刺激时,机体或细胞内自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡,导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起细胞毒性反应,从而导致组织损伤的过程。
与其他器官相比,脑组织更易产生自由基和脂质过氧化物。
氧化应激不仅是缺血性脑血管疾病的重要病理生理反应,同时又在缺血性脑血管病的各个阶段起着不同程度的作用。
氧化应激可以直接导致血管内膜损伤。
血管组织受到破坏,释放氧自由基,低密度脂蛋白(LDL)进入内皮下,被氧自由基攻击修饰,形成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)。
同时ox-LDL和炎性因子趋化单核细胞进入内皮下激活为巨噬细胞,巨噬细胞大量吞噬具有强细胞毒性的ox-LDL,形成泡沫细胞,泡沫细胞堆积演变成脂核,AS斑块由此而形成。
氧化应激在高血糖加剧脑缺血损伤中的作用
超 过 一定 阈值 后 ， 吸链 中 呼 复合 物 Ⅲ的作 用 被抑 制 ， 辅 酶 Ｑ半 衰 期延 长 ， 促进 了超 氧化 物 生 成 增 多 。 高 血 糖 还可 引起 多元醇通 路活性 增 高 ， Ａ Ｐ ／ Ａ Ｐ 比例 Ｎ Ｄ Ｈ Ｎ Ｄ
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医学 综 述 ２ ０ ｏ ９年 １ 第 ｌ 第 ｌ 月 ５卷 期
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缺血性脑卒中氧化应激生物标志物的研究现状
缺血性脑卒中氧化应激生物标志物的研究现状缺血性脑卒中是由于脑部供血不足导致脑组织功能障碍及坏死所致，目前对其病理机制的研究主要有能量耗竭、氧化应激、兴奋性氨基酸毒性、神经细胞内钙超载、炎症反应等五个方面。
本文针对氧化应激这一病理机制，通过对已有文献报道的一些相关标志物进行分析，从疾病诊断、治疗效果、评估预后等方面进行筛选，从中总结出五种生物标志物，以期为日后临床应用提供理论依据。
[Abstract] Ischemic stroke is the result of a lack of brain blood flow which leads to brain dysfunction and necrosis.Recent research demonstrated that the pathological mechanism of ischemic stroke mainly has five aspects：energy depletion，oxidative stress，excitatory amino acids toxicity，nerve intracellular calcium overload and inflammatory response.According to the pathological mechanism of oxidative stress，in this paper，through the analysis of some of the existing literature，related biomarkers will be screened from disease diagnosis，treatment，assessment of prognosis，which will be summed up the five biomarkers in order to provide a theoretical basis for clinical application in the future.[Key words] Ischemic stroke；Oxidative stress；Biomarker人脑仅占体重的2%，但需20%的总氧气消耗量，抗氧化能力也只及肝脏的10%。
抗氧化应激治疗对缺血性卒中患者颈动脉粥样硬化斑块作用_刘力学
中国卒中杂志 2016年3月 第11卷 第3期抗氧化应激治疗对缺血性卒中患者颈动脉粥样硬化斑块作用作者单位100071 北京军事医学科学院附属医院神经内科通信作者刘力学liulixue7710@【摘要】 氧化应激是动脉粥样硬化形成和发展的重要促进因素，抗氧化应激治疗可能是缺血性卒中患者的重要治疗靶点。
普罗布考是临床上具有较强抗氧化应激作用的药物，研究显示，其可以改善缺血性卒中患者颈动脉粥样硬化斑块的发展、降低缺血性卒中的复发率和死亡率，是临床治疗热点之一。
【关键词】 氧化应激；缺血性卒中；动脉粥样硬化【DOI】 10.3969/j.issn.1673-5765.2016.03.014Effect of Anti-oxidative Stress in Carotid Plaque in Patients with Ischemic Stroke LIU Li-Xue. Department of Neurology, the Af fi liated Hospital of Military Medical Sciences,Beijing 100071, ChinaCorresponding Author:LIU Li-Xue, E-mail:liulixue7710@【Abstract 】 Oxidative stress is the main stimulative factor for formation and progression of atherosclerosis. Anti-oxidative stress treatment might be the key therapeutic target for patients with ischemic stroke. Probucol is the drug that has relatively strong anti-oxidation effect in clinical practice. Study showed that it could delay the progression of plaque of carotid atherosclerosis of patients with ischemic stroke, and reduce the reoccurrence and mortality of ischemic stroke, which is the hot spot topic in clinical treatment.【Key Words 】 Oxidative stress; Ischemic stroke; Atherosclerosis·综述·刘力学颈动脉粥样硬化是全身动脉粥样硬化性疾病的窗口，与心脑血管性疾病密切相关，并且是缺血性脑血管病发生的重要病理生理机制，颈动脉粥样硬化斑块是缺血性卒中发生的独立危险因素。
中药对缺血性脑卒中炎性氧化应激机制的研究
ʌ述评ɔ中药对缺血性脑卒中炎性/氧化应激机制的研究❋吕㊀双1,张敬华2,虞鹤鸣2ә(1.南京中医药大学,南京㊀210029;2.南京中医药大学附属南京中医院,南京㊀210022)㊀㊀摘要:脑血管疾病是神经系统常见病和多发病,是指各种血管源性病变引起的脑功能障碍㊂脑卒中为脑血管疾病的主要临床类型,也是导致成人长期残疾的主因,其中缺血性脑卒中为临床最常见的卒中类型㊂近年来,随着相关基础研究的不断深入,进一步探究缺血性脑卒中的病理发生机制并寻找有效的药物,是目前研究的聚焦点㊂众多研究表明,中医药治疗缺血性脑卒中具有独特的优势,不仅可以改善患者症状,有助于患者后期肢体功能的恢复,而且不良反应较少㊂本文主要从中药对于缺血性脑卒中治疗的现状及相关中医理论进行总结,并从中药对炎性/氧化应激机制调控的研究角度探讨其临床进展并予以综述,以期对缺血性脑卒中的进一步研究及临床治疗提供参考㊂㊀㊀关键词:中药;缺血性脑卒中;研究;炎性;氧化应激㊀㊀中图分类号:R255.2㊀㊀文献标识码:A㊀㊀文章编号:1006-3250(2021)02-0357-05❋基金项目:国家自然科学基金资助项目(81703975)-复方通络饮干预Shh 信号介导内皮祖细胞参与脑梗死后血管新生机制研究;江苏省中医药管理局课题(YB2017039)-缺血性脑卒中恢复期融入 太极步法 改善肢体平衡障碍的临床研究;江苏现代医院管理研究基金(JSY-3-2019-029)-中风多专业一体化管理模式对脑梗死患者疗效及生存质量研究;江苏省中医脑病学重点学科建设项目;南京市卫生健康委员会项目(宁卫中医[2017]8号)-南京市名中医虞鹤鸣工作室作者简介:吕㊀双(1994-),女,江苏徐州人,在读硕士研究生,从事脑血管病的临床与研究㊂ә通讯作者:虞鹤鸣(1965-),男,江苏丹阳人,主任医师,硕士研究生导师,从事失眠㊁治未病的中西医结合临床与研究,Tel :189****5111,E-mail :njyhm6502@ ㊂㊀㊀脑卒中为脑血管疾病的主要临床类型,以疾病突然发作㊁迅速发生局限性或弥散性的脑功能缺损症状为临床特征,分为缺血性脑卒中与出血性脑卒中两大类㊂目前来看,卒中已成为继缺血性心脏病之后的第二大死因,并且成为现在第三大致残因素[1]㊂其中缺血性脑卒中为临床中最常见的卒中类型,约占卒中总数的70%~80%[2]㊂缺血性脑卒中是指各种原因导致脑部血液供应不足,局部脑组织因缺血㊁缺氧引起坏死或软化,并出现相应的神经系统症状的一种疾病[3],主要是由于动脉阻塞所引起㊂这种阻塞会导致多种病理生理过程,形成中心坏死区和周围脑缺血半暗带,引起炎症㊁氧化应激反应和细胞凋亡,使神经退行性改变[4],从而影响神经功能并造成机体损伤㊂缺血性脑卒中属于中医学 中风 范畴,本病病机为本虚标实,主要是由于气血不足或肝肾阴虚㊁痰火气血逆行㊁阻络闭窍所引起,故可以采用补益气血㊁滋补肝肾㊁潜阳息风㊁豁痰祛瘀的治疗原则㊂中医经过数千年临床实践积累,在此方面积累了大量的用药经验,有助于帮助患者症状的改善与机体的恢复㊂随着相关实验研究的不断深入,中药治疗缺血性脑卒中的相关研究也日益增多㊂1㊀中药在缺血性脑卒中的应用1.1㊀中药单体中药单体指的是中药中化学成分单一的有效成分,具有成分明确㊁便于研究其药理作用的优点㊂近年的研究结果表明,中药单体对神经细胞具有较好的保护作用㊂陈修园曰: 肝为风脏,中风而言其筋,则为瘈疭;中风而乱其魂则为惊痫,丹皮得金味以平肝㊂[5] 牡丹皮具有清热凉血㊁活血散瘀的功效,现代研究发现丹皮酚是牡丹根皮中起主要治疗作用的活性成分㊂Zhao B 等[6]发现,丹皮酚可以改善再灌注后72h 缺血核心区和边界区以及再灌注后28d 边界区的神经元损伤,并可减少边界区星形胶质细胞的增殖,使缺血核心区与边界区的小胶质细胞活化被抑制,表明丹皮酚可以抑制亚急性及慢性缺血性脑卒中所产生的损伤,并对损伤区域具有保护作用㊂银杏叶是1味用药历史悠久的传统中药,具有活血化瘀㊁通络止痛等功效㊂银杏内酯是银杏叶中一类重要的活性成分,对血小板活化因子受体有强大的特异性抑制作用,有利于抑制缺血性脑卒中病程进展㊂孙毅[7]等收集多中心缺血性脑卒中患者,并将其分为治疗组与对照组,治疗组患者在常规治疗基础上加用银杏内酯注射液,对照组可使用其他活血化瘀类药物加以常规治疗㊂研究结果说明,银杏内酯注射液较其他活血化瘀类药物临床效果更佳㊂中药一般由多种药物协同起效,单行的配伍方法使用较少,但中药单体治疗缺血性脑卒中的相关研究证明其疗效确切,不良反应较少,同时因成分单一,也易于研究其作用机制,临床易于推广,故值得研究相关作用机制㊂从以上研究可以看出,用于治疗缺血性脑卒中中药单体多提取于具有活血化瘀功效的中药㊂从中医理论来说,中风虽有多种病因,但最后多归结于各种病因导致的气机郁结㊁血行不畅,使用活血类中药有利于行气活血化瘀,改善患者症状,对缺血性脑卒中的治疗有着极其重要的作用㊂1.2㊀中药复方中药复方是指在辨证分型基础上,按照君臣佐使的组成原则,选择合适的药物及用量,并将其配伍成一组药物㊂其具有所含化学成分复杂㊁药理作用较多㊁注重整体性的特点,并且可以根据病情的变化随证加减㊂缺血性脑卒中急性期以痰热腑实证较为多见㊂星蒌承气汤为化痰通腑法的代表方,用于治疗痰热腑实型脑卒中㊂陈沛[8]等针对缺血性中风病急性期痰热腑实证患者,随机分为治疗组及对照组,在西医常规治疗基础上,治疗组加服星蒌承气汤,对照组采用杜密克口服和(或)开塞露灌肠,治疗组的疗效优于对照组(P<0.05)㊂涤痰汤用于治疗中风痰迷心窍证,证因气虚痰盛㊁痰湿上犯㊁蒙蔽清窍而成㊂卢巧喜等[9]将60例患者随机分为2组,观察组在发病48h后即开始加用涤痰汤,2组患者疗程均为2周,观察组患者的评分改善更明显(P< 0.05)㊂补阳还五汤用于治疗气虚血瘀之中风,补气而不瘀滞,活血而不伤正㊂嵇远洋等[10]将经治的缺血性脑卒中急性期患者随机分为2组,对照组给予奥扎格雷及依达拉奉等常规治疗,治疗组基于对照组辅以补阳还五汤加味治疗,结果显示治疗组的疗效较对照组更优(P<0.05),说明补阳还五汤对于缺血性脑卒中有较好的治疗作用㊂尽管中药复方有多种剂型,因丸散剂等剂型现多应用于中成药,临床目前所用剂型多为汤剂,尽管存在口感欠佳㊁难以携带及保存等问题,但正如李东垣所说 汤者荡也,去大病用之 [11],故目前中药复方多用于缺血性脑卒中急性期,对于合并存在意识障碍㊁大便难解等兼证的患者更为合适㊂1.3㊀中成药中成药是指在中医理论的指导下,以中药材为原料,预防及治疗疾病为目的,按规定的处方和炮制工艺,将其加工成为某种剂型的中药制品,如口服丸剂㊁散剂㊁注射用针剂等㊂醒脑静注射液是一种中药注射剂,采用天然麝香㊁冰片等中药,经过科学提取和精制而成,可用于缺血性脑卒中的治疗㊂单丽佳[12]选取86例缺血性脑卒中患者随机分为2组,研究组使用醒脑静联合依达拉奉的方法进行治疗,常规组单纯给予依达拉奉进行干预,研究组临床总有效率明显高于常规组(P<0.05)㊂华佗再造丸为吴茱萸㊁川芎㊁冰片等中药制成的水蜜丸,具有活血化瘀止痛㊁化痰行气通络的作用,用于治疗痰瘀阻络之中风恢复期㊂钟志俊[13]将40例中风患者随机分为对照组及研究组,对照组给予临床常规治疗,研究组在其治疗基础上加服华佗再造丸,治疗后研究组患者治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05),说明中成药在治疗缺血性脑卒中方面有一定的疗效㊂中成药具有多种剂型,对于缺血性脑卒中急性期及恢复期都有较多的应用,并具有药效稳定㊁易于使用㊁患者依从性好等优点㊂研制出疗效确切㊁副作用少的中成药,有利于中医药的普及与应用,是未来中药发展的方向㊂2㊀中药对缺血性脑卒中炎症/氧化应激基础研究缺血性脑卒中后炎症/氧化应激反应是一种多环节㊁多途径㊁多因素的损伤过程㊂目前中医认为,中风是因风火相扇㊁挟瘀挟痰㊁气血逆乱㊁阻塞脑络所引起㊂脑络阻塞不通是中风的关键环节,有研究通过对古今医案的数据挖掘,发现痰湿㊁瘀血在古今医案中出现的频率较高,说明痰瘀是导致中风的主要病理因素[14]㊂ 痰㊁瘀 在中医病因学中,有着致病因素及病理产物的双重身份,同时也是中风发病及病情进展的核心,并贯穿于疾病的整个过程㊂痰乃津液停聚而生,瘀为血液停滞而成,痰瘀停于经脉则经络气血运行不畅,脉络空虚,筋脉失养,可见语言謇涩㊁肢体麻木等症状;若痰瘀久留经脉,郁闭不通,迁延不愈,则会遗留半身不遂㊁舌强语謇等后遗症;痰瘀滞于脏腑则脏腑气血运行紊乱,脏腑功能异常,如蒙闭清窍则头痛㊁头晕㊂痰瘀日久必将影响气血化生㊁脑神失养,导致意识障碍㊁痴呆㊁昏迷等㊂同时由于津血同源,痰瘀二者又相互影响,阻塞脉络,脑络不通,这与现代医学的血性脑卒中发病时脑部微血管阻塞的理论不谋而合㊂近现代学者的研究成果表明,化痰活血药具有改善血液流变学㊁降低血脂等作用[15],痰瘀共治具有抑制血小板聚集㊁保护缺血脑细胞㊁改善神经功能损伤等作用㊂但除了痰瘀之外,中风病因中仍有其他的致病因素,为此,以中国中医科学院王永炎院士为代表的学者们主张把 毒邪 作为一个中风的重要致病因素来研究[16]㊂ 毒 泛指对机体有不利影响的物质,它是风火痰瘀等诸邪的复合体,由诸邪蕴化而成,是对致病原因的一种高度统括,是导致中风发病的一类特殊致病因素㊂毒邪有内外之分,中风毒邪就其属性而言属内生之毒,现代医学认为内毒的主要来源有三,一是机体在代谢过程中产生的各种代谢废物,如炎性介质㊁毒性氧自由基㊁微小血栓等均可看作为中医的毒邪;二是指本来为生理性物质,由于改变了其所存在的部位而成毒(如脑出血等);三是人体正常所需的生理物质,由于代谢障碍超出其生理需要量也可转化为致病物质形成毒[17]㊂现代医学的脑血管病缺血级联反应㊁能量代谢学说以及自由基学说等理论,均很好地说明和诠释了中风毒邪,为中风毒邪学说提供了充足的理论依据[18]㊂因为 痰㊁瘀㊁毒 是导致中风的主要病因,故中药对于缺血性脑卒中的主要治则为活血化瘀㊁化痰开窍㊁补虚解毒等㊂同时现代研究发现,此类中药改善患者脑卒中的症状,主要是通过调控炎性/氧化应激机制所起效,以下将对这2个机制进行介绍㊂2.1㊀中药对缺血性脑卒中炎性机制调控缺血性脑卒中导致或继发的炎症反应是目前治疗的焦点,炎症是机体对各种炎症因子导致的损伤,而产生的一种以防御为主的局部组织反应,包括局部组织的变性㊁充血㊁坏死㊁体液及细胞的渗出与组织和细胞的增生[19]㊂缺血性脑卒中发生时,脑血管阻塞后骤然中断脑血流或致使组织处于缺氧缺血状态,局部闭塞和灌注不足的血管与缺血的脑实质产生的炎症介质在整个机体传播,进而启动一系列的应激性炎性反应并影响至全身,此为脑血管疾病主要病理基础[20]㊂越来越多的研究表明,缺血性脑卒中炎症反应的程度是影响病人预后的主要因素,在缺血性脑卒中的治疗中抗炎策略是十分有益的,因为比起目前主要基于再灌注原则的治疗方法,具有更宽的治疗窗口[21]㊂动物卒中模型的研究也表明,使用一些减少某些白细胞浸润的干预措施,可能有益于改善缺血性脑损伤[22]㊂同时临床研究亦表明,炎症标志物水平与缺血性中风的危险度密切相关[23],且炎症标志物也参与缺血性脑卒中继发性损害,加重卒中后的脑损伤㊂目前来说,促炎性细胞因子主要有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)㊁白介素-1β(IL-1β)与白介素-6(IL-6)㊂抗炎性细胞因子主要有白介素-10(IL-10)和转化生长因子-β(TGF-β)等,他们都具有神经保护作用[24]㊂桂千等[25]将收集发病时间小于24h的脑梗死急性期患者作为脑梗死组,并根据计算其脑梗死体积将其分为3组,分别为大㊁中㊁小体积梗死组,结果显示与其小㊁中体积梗死组比较,大体积梗死组血清IL-6㊁TNF-α水平均显著增高(P<0.01),说明两者变化与脑梗死的体积大小呈正相关性㊂近年来研究发现,传统中药㊁中药配方以及中药有效成分等,通过下调促炎性细胞因子,减少促炎酶类产生,抑制转录因子的激活起到神经保护作用㊂中药也有助于上调抗炎细胞因子表达和促进神经保护性转录因子激活,改善炎症性病变中的缺血性病变[26]㊂朱凯等[27]选取140例脑梗死急性期患者,对照组采用西医治疗,观察组在其基础上加用息风平肝汤联合治疗,观察组有效率高于对照组并有显著差异(P<0.05),2组治疗后IL-6与TNF-α水平均低于治疗前,但观察组的效果较对照组更好㊂结果表明,息风平肝汤可以治疗脑梗死急性期,有助于降低IL-6和TNF-α水平,可以有效控制病情进展㊂曲艺等[28]将纳入研究的缺血性脑卒中患者分组,治疗组在常规治疗基础上给予祛风化痰活血中药治疗,结果显示治疗组TNF-α㊁IL-6均较治疗前明显下降,说明对于缺血性脑卒中,祛风化痰活血中药有抑制炎症反应的作用㊂红景天苷是大株红景天的主要有效成分,Wei Y[29]等研究红景天苷对大鼠的抗炎作用机制后发现,红景天苷可以增加神经元的神经元核蛋白,降低缺血性脑卒中周围区域小胶质和巨噬细胞的标记物,对抗炎症机制有介导作用㊂以上说明,炎症反应水平与患者病情转归息息相关,降低促炎性细胞因子,提高抗炎性细胞因子水平,是基于此种机制治疗的主要方法㊂目前研究对于中药抑制缺血性脑卒中所引起的炎症反应持肯定态度,但是重点多集中于研究某些中药能否改善炎症反应,降低何种炎症标志物,但对于中药降低炎症因子的机制研究较少㊂未来研究可以在改善患者症状的基础上,把更多的精力放在中药对于抗炎反应的具体机制上,使结果更加具有说服力㊂2.2㊀中药对缺血性脑卒中氧化应激调控氧化应激反应也是缺血性脑卒中常见的继发性损害机制之一,并可以通过各种机制影响缺血性脑卒中损伤的各个阶段㊂氧化应激反应是指机体在遭受各种有害因素的刺激时,体内活性氧产生过多,氧化程度超出细胞对于氧化物清除的能力,或是因为清除能力降低使得体内氧自由基发生堆积,氧化和抗氧化系统失衡,导致组织损伤的机制[30]㊂脑组织内由于氧化代谢率较高,不饱和脂肪酸含量丰富,导致其抗氧化能力相对来说较低,修复功能差,所以氧化应激损伤对大脑影响严重,因此研究使氧化损伤减少的抗氧化策略至关重要[31]㊂生物体内,发生缺血性脑卒中时,由于体内自由基水平的不断增加,作用于脂质发生过氧化反应,造成氧损伤㊂氧化终产物为丙二醛(MDA),其可以直接反映体内过氧化程度,间接反映细胞损伤程度㊂超氧化物歧化酶(SOD)可以清除超氧阴离子自由基对细胞的氧化损伤,SOD常用于对缺血性脑卒中引发的过氧化损伤的程度评估㊁自由基继发损伤病情的诊断与自由基清除的疗效跟踪等㊂黄攀[32]选取急性缺血性脑卒中的患者,观察组加用灯盏生脉胶囊,结果显示观察组SOD水平显著高于对照组,同时MDA㊁谷胱甘肽过氧化物酶活性显著低于对照组,说明灯盏生脉胶囊可以通过调控氧化应激反应治疗急性缺血性脑卒中且效果较好㊂杜小青等[33]选取180例急性缺血性脑卒中患者,将其随机分为实验组与对照组㊂实验组在对照组治疗的基础上加用红花黄色素注射液治疗,结果实验组治疗后SOD显著高于对照组,MDA显著低于对照组,实验组治疗后NIHSS评分显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),说明红花黄色素可有效提升急性缺血性脑卒中患者抗氧化能力,减少神经功能损伤㊂Nabavi SF等[34]认为,人参皂苷Rd可以抑制氧化应激反应,改善缺血性脑卒中所致的损害,通过上调内源性抗氧化系统延长神经细胞的存活,在缺血性脑卒中的神经保护作用中发挥关键作用㊂Zhang Q等[35]研究黄连素㊁黄芩苷㊁茉莉啶对大脑中动脉闭塞模型(MCAO)大鼠的缺血性脑卒中治疗作用,综合结果表明,黄连素㊁黄芩苷和茉莉花素通过改善代谢异常和调节氧化应激等机制,对缺血性卒中的治疗起到一定的促进作用㊂目前评估氧化应激的方法多依赖于检测氧化损伤的单个副产物水平,或通过测定单个抗氧化酶的总水平或活性[36],但是使用单一或者是少量标记物评价生物体内氧化应激反应各个环节的变化并不准确,应努力找寻更为精准的氧化应激反应评价体系,这样对于中药的疗效也更具有说服力㊂另外也有研究表明,部分抗氧化剂使用不当,可能增加对机体的伤害[37],故临床中评价中药治疗缺血性脑卒中氧化应激反应疗效的时候,不应仅仅关注对于氧化应激标记物的降低情况,应结合患者症状改善情况全面分析,更为客观和全面的评价药物㊂2.3㊀缺血性脑卒中与其他相关机制参与脑卒中损伤不仅包括上述所提到的炎症反应㊁氧化应激等机制,另外还包括细胞凋亡㊁Ca2+超载㊁兴奋性氨基酸过度释放等㊂细胞凋亡是指由基因控制细胞自主有序地死亡,此种机制的存在主要是为了维持内环境稳定㊂而缺血性脑卒中所引起的细胞凋亡,是一种由于外界环境发生变化而产生的病理性细胞凋亡,是机体为实现自我保护而进行的细胞自杀过程㊂该过程最大限度地减少了细胞死亡引发的组织炎性反应[38]㊂Zhou[39]等研究表明,黄芩苷对新生大鼠缺氧缺血性脑病模型中表现出的神经保护作用,能有效降低脑梗死体积和神经元丢失,抑制凋亡,并通过调节PI3K/AKT通路保护新生大鼠缺氧缺血性脑病模型免于损伤㊂地黄和葛根是2种常用于治疗脑缺血的中药材,梓醇和葛根素是其2个单体㊂Liu Y等[40]采用MCAO模型大鼠,研究梓醇和葛根素对神经功能缺损㊁局部脑血流和梗死体积的改善作用,采用免疫组化方法观察和检测血管形态和脑血管内皮细胞凋亡,结果表明梓醇和葛根素可增加局部脑血流,降低梗死体积,保护血管完整性,抑制内皮细胞凋亡,保护大脑免受缺血损伤㊂Ca2+可以参与机体内多种活动,维持细胞正常生理功能,帮助细胞增殖分化以及促进神经递质的分泌等㊂缺血导致细胞钙离子升高与功能障碍,胞质中Ca2+升高会损伤这些神经元中动作电位的产生与传递㊂缺血时的钙毒性会损害神经元的功能,导致神经兴奋性毒性,促使神经缺血死亡[41]㊂杜培坤[42]研究脑心通对缺血再灌注导致神经细胞损伤的保护机制,发现脑心通可以减少脑缺血再灌注损伤后细胞外Ca2+进入细胞内,从而可以防止因细胞内Ca2+超载所引起的损伤,起到保护神经细胞及使脑组织免受损伤的作用㊂与脑缺血损伤有关的兴奋性氨基酸(EAA)主要为谷氨酸,在脑缺血的病理情况下,谷氨酸释放过多使EAA受体被过度刺激,而引起兴奋毒性,谷氨酸兴奋性毒性是缺血性神经元死亡的主要原因[43]㊂李豪[44]等采用微透析技术收集给药前后脑缺血大鼠的脑脊液,应用液质联用技术动态监测黄芩苷㊁栀子苷及兴奋性氨基酸的含量变化规律,发现黄芩苷㊁栀子苷(7ʒ3)配伍可能通过抑制兴奋性氨基酸的释放而发挥脑保护作用㊂3 总结缺血性脑卒中产生的生物标志物的研究,为评价治疗药物提供了依据㊂鉴于缺血性脑卒中发病机制的复杂性与关联性,单一的生物标记物检查可能无法体现发病时的机体内不同机制作用㊂因此,同时采用多种生物标记物评估各种脑卒中相关机制的作用和变化是十分重要的[45]㊂所以评价中药治疗效果时,也不能只注意单一指标变化的意义,应该系统全面地研究缺血性脑卒中发生发展中各个阶段对应机制中的不同作用,更好地帮助临床准确选择药物与用药时机㊂关于缺血性脑卒中神经保护的临床前研究有很多,然而有些很难证明其临床益处㊂相关的高质量临床前研究必须进展到随机临床试验[46],同样中药对于缺血性脑卒中的分子机制研究也应该落实到临床上,研究的注意点不仅在临床症状是否好转,而应分析药物在机体中的作用机理与相关分子标志物的变化㊂缺血性脑卒中发生后神经保护相关研究仍然很有前景,有许多可以发现和改善的途径㊂尽管中医药仍存在一些局限性,如中医理论对于非中医来说可能是难以理解的,但研究者们不应忽视中医的价值,应积极开展国际合作与对话,挖掘中医药衍生制剂的潜力,为缺血性脑卒中患者带来益处[47]㊂对于中药分子机制的研究,有利于为中药治疗缺血性脑卒中提供更为科学㊁可靠的依据,增加社会对中药的认可度,使中药走向更国际化的舞台㊂参考文献:[1]㊀HANKEY G J.Stroke[J].Lancet,2017,389(10069):641-654.[2]㊀MESCHIA J F,BROTT T.Ischaemic stroke[J].Eur J Neurol,2018,25(1):35-40.[3]㊀高长玉,吴成翰,赵建国,等.中国脑梗死中西医结合诊治指南(2017)[J].中国中西医结合杂志,2018,38(2):136-144.[4]㊀FAROOQUI A A.Chapter2-Molecular Aspects of IschemicInjury[M].Elsevier Inc.:27.[5]㊀林慧光.陈修园医学全书[M].北京:中国中医药出版社,1999:794.[6]㊀ZHAO B,SHI Q J,ZHANG Z Z,et al.Protective effects ofpaeonol on subacute/chronic brain injury during cerebralischemia in rats[J].Exp Ther Med,2018,15(4):3836-3846.[7]㊀孙毅,李慧琴.多中心评价银杏内酯注射液治疗缺血性脑卒中药物经济学[J].药物评价研究,2017,40(6):759-763.[8]㊀陈沛,江澜,韩笑,等.星蒌承气汤治疗急性缺血性中风病痰。
氧化应激与缺血性脑血管病
中国卒中杂志 2008年3月 第3卷 第3期・述评・氧化应激与缺血性脑血管病王拥军【关键词】 脑缺血；氧化性应激作者单位100050 北京市首都医科大学附属北京天坛医院神经内科通信作者王拥军yongjunwang111@氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，机体或细胞内自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起细胞毒性反应，从而导致组织损伤的过程[1]。
与其他器官相比，脑组织更易产生自由基和脂质过氧化物。
氧化应激不仅是缺血性脑血管病的重要病理生理反应[2]，同时又在缺血性脑血管病的各个阶段起着不同程度的作用。
1 血管内皮损伤血管内皮损伤是动脉粥样硬化的始动因素，由于血压、血糖、血脂、感染、过劳等多种危险因素的刺激，造成血管内皮功能的受损，发生氧化应激和炎症反应，诱发各种炎性因子如单核细胞趋化蛋白－1（MCP-1）、血管细胞黏附分子（VCA M）的分泌，启动了动脉粥样硬化的病理过程。
而氧化应激和炎症反应相互促进，反过来又会进一步加剧内皮功能的损伤。
2 动脉粥样硬化斑块形成血管内皮功能受损，使低密度脂蛋白（LDL）进入内皮下，被氧自由基攻击修饰，形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）。
同时ox-LDL和炎性因子趋化单核细胞进入内皮下并激活为巨噬细胞[3]，巨噬细胞大量吞噬ox-LDL，形成泡沫细胞，泡沫细胞堆积演变成脂核，动脉粥样硬化斑块由此而形成。
由于巨噬细胞通过LDL受体摄取天然LDL存在负反馈调节，不易使胞内大量堆积脂质而形成泡沫细胞[4]。
而LDL被氧化修饰后不再被LDL受体识别，转而被巨噬细胞清道夫受体A1（SR-A1）识别和吞噬，这种摄取过程缺乏负反馈抑制，巨噬细胞大量吞噬ox-LDL转化为泡沫细胞。
由此可知，氧化应激反应与动脉粥样硬化斑块的形成和进展密切相关。
3 不稳定斑块破裂并发血栓导致缺血性脑血管病（卒中或TIA）不稳定斑块破裂并发血栓形成是动脉粥样硬化性疾病事件的主要诱发因素。
氧化应激及炎性反应与缺血性脑卒中的关系
ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｒ ａ ｌ Ｍｉ ｌ ｉ ｔ ａ ｒ ｙ Ｃ ｏ ｍ ｍｉ ｓ ｉ ｏ ｎ ， Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ０ ８ １ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｉ ｆ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｔ ｉ ｃ ｖ ａ ｌ ｕ ｅ ｏ ｆ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｓ ｏ ｆ Ｔ Ａ Ｃ ， Ｏ ｘ — Ｌ Ｄ Ｌ ， Ｓ Ｏ Ｄ ａ ｎ ｄ Ｈ ｓ — Ｃ Ｒ Ｐ ｏ ｆ ｓ ｅ ｒ ｕ ｍ ｆ ｏ ｒ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ
ｄ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｙ ｌ ｉ ｐ ｏ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｃ ｈ ｏ ｌ ｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｏ ｌ ， Ｈ Ｄ Ｌ － Ｃ ） 、 Ｓ Ｏ Ｄ的水平有所下 降（ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） ； （ ２ ） Ｈ ｓ — Ｃ Ｒ Ｐ、 Ｏ ｘ — Ｌ Ｄ Ｌ 、 低 密度脂蛋 白胆固醇 （ １ ｏ ｗ ｄ ｅ ｎ ｓ ｉ －
ＨＥ Ｊ ｕ ｆ ａ ｎ ｇ ，Ｌ Ｉ Ｔ ｉ ｎ ｇ ｔ ｉ ｎ ｇ ，Ｓ ＵＮ Ｘｉ ａ ｏ ｙ ｕ ｎ ３，ＤＯＮ Ｇ Ｍｅ ｉ ， Ｌ Ｉ Ｋａ ｎ ｇ ， ＢＡＩ Ｇｕ ａ ｎ ｇ ｌ ｉ ａ ｎ ｇ ， Ｚ ＨＡＮＧ Ｌ ｉ ｎ ａ ， ＭＥ Ｉ Ｘｕ ｅ ， ａ ｎ ｄ Ｗ ＡＮＧ Ｒｕ ．
检测缺血性脑卒 中（ ｉ ｓ ｃ ｈ ｅ ｍ ｉ ｃ ｓ ｔ ｒ ｏ ｋ ｅ ，
【 摘要 】 目的 探讨 氧化应 激及炎性反应指标在缺血性脑卒 中的临床意义。方法
Ｉ ｓ ） 患者和健康对照组血清 中总抗氧化能力 （ ｔ ｏ ｔ ａ ｌ ａ ｎ ｔ ｉ ｏ ｘ ｉ ｄ ａ ｎ ｔ ｃ ａ ｐ ａ ｃ ｉ ｔ ｙ ， Ｔ ＡＣ ） 、 氧化 型低密度脂 蛋 白（ ｏ ｘ ｉ ｄ ｉ ｚ ｅ ｄ ｌ ｏ ｗ ｄ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｙ ｌ ｉ ｐ ｏ ｐ ｒ ｏ — ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｏ ｘ — Ｌ Ｄ Ｌ ） 、 超氧化物歧化酶 （ ｓ ｕ ｐ ｅ ｒ ｏ ｘ ｉ ｄ ｅ ｄ ｉ ｓ ｍ ｕ ｔ ａ ｓ ｅ， Ｓ Ｏ Ｄ ） 、 超 敏 Ｃ反应蛋 白（ ｈ ｉ ｇ ｈ ｓ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ Ｃ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｈ ｓ — Ｃ Ｒ Ｐ ） 等指
氧化应激引起的疾病
氧化应激引起的疾病氧化应激是指由于过度产生自由基或过度消耗抗氧化物质而导致的细胞内外环境的不平衡状态。
自由基指的是具有非常活跃的氧化或还原性的分子，它们在细胞内外广泛存在。
在正常生理状态下，细胞内有一定量的自由基，它们的产生和清除达到了平衡状态。
但是，在某些情况下，如果自由基产生过多，而人体内的抗氧化物质则不能很好的清除自由基，就会发生氧化应激。
氧化应激会对细胞膜、细胞核及其质膜、线粒体、溶酶体等细胞组成部分的结构和功能产生不同程度的影响，从而引起多种疾病。
1.心血管疾病氧化应激在心血管疾病的发病过程中起着重要作用。
高血压、冠心病、动脉硬化等心血管疾病均与氧化应激有关。
长期的动脉血管内皮细胞氧化应激会导致血管内皮细胞损伤、功能障碍，从而使血管产生炎症反应和血栓形成。
此外，氧化应激还与心肌损伤和心力衰竭的发生密切相关。
2.神经系统疾病神经系统疾病的发生也与氧化应激有关。
如老年痴呆症、阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血等疾病都与氧化应激过程有关。
神经系统的异常氧化应激可损伤和杀死脑神经细胞，破坏神经细胞的正常代谢和功能，从而导致神经系统疾病的发生。
3.代谢性疾病氧化应激还与一些代谢性疾病如糖尿病、脂肪肝、肥胖等有关，这些疾病的发生主要是因为氧化应激对胰岛细胞、肝细胞和脂肪细胞造成了损伤，从而导致代谢功能异常。
此外，氧化应激还会导致肝脏、胰岛细胞和脂肪细胞中脂质过度积累，导致肝功能障碍、胰岛功能异常和脂肪细胞功能紊乱等。
4.炎症反应和肿瘤氧化应激过程能够激活多种炎症细胞和导致炎症性细胞因子的产生，从而引起炎症反应，影响到机体的免疫功能。
研究表明，氧化应激还能促进肿瘤的发生，增加肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，影响肿瘤细胞的转移和侵袭能力。
5.其他疾病氧化应激还与许多其他疾病有密切关系，如肾脏病、食管癌、肠粘连、阴道炎等。
这些疾病的发生与氧化应激引起的细胞膜结构紊乱、蛋白质损伤、基因表达异常等都有关。
综上，氧化应激对人体健康的影响非常广泛，与多种疾病的发生有密切关系。
缺血性脑血管疾病治疗的抗氧化应激策略
易质子化生 成 过 氧 亚 硝 酸 & ! 继而分解成 XAXXU’ )XU 和 AX 产 生 神 经 毒 性 #+ AX Y 产 生 AX 可 %! 以 扩 张 血 管! 抗 血 小 板 聚 集! 有 神 经 元 保 护 作 用# AX 也 能通过 降低 U%X % 毒性 而发 挥神经 元保护 作 用 # 缺血早期 AX 主 要 由 + 它对维持血 AX Y 合 成! 管内皮功能 ( 抗白 细 胞 黏 附 和 维 持 脑 微 循 环 畅 通 有 益! 并由此促进脑血流的恢复 ! 减少缺血和 & 或’ 再灌 流脑组织内炎性细胞浸润 ! 减轻脑组织损伤 ! 过早抑 制+ 脑缺血和 AX Y 合 成 AX 可 加 重 缺 血 性 损 伤 $ & 或’ 再灌流 ! 时 脑 组 织 主 要 由2 %7$.N AX AX Y 合成 ! 它对 脑 血 流 和 白 细 胞 浸 润 无 明 显 影 响 ! 应用 2 AX Y 抑制剂可明显减轻脑损伤 # 因此 ! AX 具有两 面性 ! 效应 取 决 于 AX Y组织分布以及组织中与其
氧化酶 ! 后者进一步 催 化 黄 嘌 呤 转 变 为 次 黄 嘌 呤 和
P ) %L 尿酸 ! 同时产生 X 激活一氧化氮合酶 1 % # .D & ’ ! 不 同 类 型 的 AX AX Y Y 产 生 的 AX 对 神 经 细 胞 P ) 影响复 杂 #+ AX Y 和2 AX Y 产 生 的 AX 能 与 X % 作 P P 用生成过 氧 亚 硝 酸 盐 & ! XAXX ’ XAXX 不 稳 定 !
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相互联系 $ 甚至相互加强 $ 它们可能是导致神经损伤 的两个相互交叉的最终共同通路
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浅论缺血性脑血管病中氧化损伤研究进展
浅论缺血性脑血管病中氧化损伤研究进展【关键词】脑缺血 ;氧化应激 ;活性氧族 ;细胞凋亡缺血性脑卒中是一种临床常见疾病，发病急，致残率、死亡率均较高。
由于脑组织对缺氧极为敏感，且其含有大量铁及不饱和脂肪酸，缺血缺氧后，局部产生的氧化应激反应较为剧烈;另由于脑组织自身抗氧化酶缺乏，其抗氧化损伤能力较低。
因此，在脑缺血发生后，氧化应激会导致脑组织严重损伤。
此过程中，氧化应激反应及其产物，一方面直接破坏细胞蛋白质、脂类及DNA，造成细胞损伤及坏死;另一方面，也会通过多种途径细胞内凋亡信号通路，导致细胞凋亡。
近年来，针对脑缺血后氧化应激损伤的研究，主要集中在损伤机制的研究，包括直接损伤(坏死)及间接损伤(凋亡及其他途径)。
本文就以上相关研究做综合回顾，并据此提出进一步的研究思路和假设。
任何损伤最坏结果都是导致细胞死亡，从细胞的形态学和生物化学特性上可以把细胞死亡分为坏死和凋亡[1]。
脑缺血发生凋亡和坏死取决于缺血持续时间和缺血程度，轻度缺血主要引起细胞凋亡，严重缺血主要引起细胞坏死。
在缺血性脑损伤中，氧化应激不但可以直接损伤细胞，导致细胞坏死，它还可以通过介导线粒体途径、内质网途径及其他途径等间接导致细胞凋亡[2,3]。
1 直接损伤(坏死)脑缺血导致线粒体过度产生氧自由基(oxygen free radical OFR)，消耗了大量的内源性抗氧化剂。
已经有研究证实这些活性氧簇(reactive oxygen species ROS)直接影响细胞内大分子物质如：脂质、蛋白、核酸等，使膜结构遭到破坏、蛋白降解、核酸主链断裂、透明质酸解聚、细胞崩解、细胞发生不可逆改变，最终导致神经元死亡。
同时，线粒体应激导致Cyt C释放，能量衰竭进而ROS上调，引起神经元坏死。
近年来，有研究者提出在脑缺血再灌中ROS的间接信号通路同样能引起细胞损伤和死亡。
脑缺血发生时许多促氧化剂能参与氧化应激诱导的信号转递，并最终引起神经元坏死。
大脑缺血缺氧后发生的病理变化
大脑缺血缺氧后发生的病理变化
大脑缺血缺氧是一种严重的临床症状,可导致脑组织出现不可逆转的损害。
当大脑供血不足或氧气供应不足时,就会发生缺血缺氧。
这可能是由于各种原因引起的,如脑血管意外(如中风)、创伤性脑损伤、窒息等。
大脑缺血缺氧后会发生一系列病理变化:
1. 能量衰竭:由于缺氧,大脑无法有效利用葡萄糖产生ATP,细胞失去能量来源,导致离子泵失调。
2. 兴奋性氨基酸释放增加:缺氧会刺激神经元释放过量的谷氨酸等兴奋性氨基酸,引起神经元过度兴奋。
3. 钙超载:离子泵失调导致细胞内钙Ion大量流入,活化多种破坏性酶类,引发级联反应。
4. 氧化应激:缺氧重新复氧会产生大量自由基,损伤细胞膜、蛋白质和DNA。
5. 炎症反应:缺血区及其周围会出现炎症细胞浸润、细胞因子释放,加重损伤。
6. 细胞凋亡:受损神经元经过一段时间后将发生程序性死亡。
7. 坏死:严重缺血缺氧区的细胞会直接发生坏死性死亡。
这些病理变化的发生是级联式的,若不及时恢复血液和氧气供应,将导致不可逆转的脑损伤。
因此,对于缺血缺氧性脑损伤的防治十分重要。
《2024年尿酸、氧化应激与缺血性脑卒中的相关性》范文
《尿酸、氧化应激与缺血性脑卒中的相关性》篇一一、引言尿酸（UA）是人体内一种重要的嘌呤代谢产物，其在体内具有一定的生理功能。
然而，近年来研究发现，高尿酸水平与多种疾病的发生、发展密切相关。
氧化应激和缺血性脑卒中是两种常见的疾病，它们之间存在着密切的联系。
本文旨在探讨尿酸、氧化应激与缺血性脑卒中之间的相关性。
二、尿酸与氧化应激尿酸在体内具有一定的抗氧化作用，但过高的尿酸水平可能导致氧化应激的发生。
氧化应激是指体内活性氧（ROS）产生过多或清除不足，导致细胞内氧化还原平衡失调。
尿酸可以与ROS 发生反应，减轻氧化应激对机体的损害。
然而，当尿酸水平过高时，可能会抑制抗氧化酶的活性，从而加重氧化应激的程度。
三、尿酸与缺血性脑卒中缺血性脑卒中是一种常见的脑血管疾病，其发病机制与脑部血管的缺血、缺氧有关。
研究表明，高尿酸水平可能是缺血性脑卒中的危险因素之一。
一方面，高尿酸水平可能通过促进动脉粥样硬化的形成和发展，导致血管狭窄和阻塞；另一方面，高尿酸水平可能加重缺血区域的氧化应激程度，进一步损害脑组织。
四、氧化应激在尿酸与缺血性脑卒中之间的作用氧化应激在尿酸与缺血性脑卒中之间起着重要的桥梁作用。
一方面，高尿酸水平可能通过促进氧化应激的发生和发展，加重缺血区域的损害；另一方面，缺血性脑卒中后，脑组织会产生大量的ROS，进一步加重氧化应激的程度。
此时，降低尿酸水平可能有助于减轻氧化应激的程度，从而保护脑组织免受进一步损害。
五、研究方法与结果为探讨尿酸、氧化应激与缺血性脑卒中之间的关系，我们进行了一项关于XX例缺血性脑卒中患者的研究。
研究结果显示，缺血性脑卒中患者的高尿酸水平与病情严重程度及预后不良密切相关。
此外，我们发现高尿酸水平患者体内的氧化应激程度也较重。
通过对这些患者进行降尿酸治疗，我们发现治疗后患者的病情得到了一定程度的改善，且氧化应激程度也有所降低。
六、结论综上所述，尿酸、氧化应激与缺血性脑卒中之间存在着密切的相关性。
铁氧化应激与脑血管病的研究进展
㊃综㊀述㊃铁氧化应激与脑血管病的研究进展王丽娇,范鹰∗(哈尔滨医科大学附属第二医院老年病科,哈尔滨150001)ʌ摘㊀要ɔ㊀血清铁蛋白可作为炎症㊁贫血及肿瘤的标志性指标,是体内铁代谢及铁储存的重要指标㊂铁超载后,体内血清铁蛋白水平相应升高,过多的铁可以通过Fenton 反应产生过多自由基,后者可通过氧化应激及脂质代谢㊁动脉粥样硬化等过程引起相关血管性疾病㊂本文对脑梗死㊁脑出血及脑白质疏松3种类型脑血管病中铁氧化应激的研究现状进行综述,以期从铁氧化应激的角度,寻求防治脑血管疾病的办法㊂ʌ关键词ɔ㊀脑白质疏松症;脑梗死;脑出血;脑血管病;铁超载;血清铁蛋白;氧化应激ʌ中图分类号ɔ㊀R743㊀㊀㊀㊀㊀ʌ文献标志码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀ʌDOI ɔ㊀10.11915/j.issn.1671-5403.2019.01.018收稿日期:2018-05-02;接受日期:2018-07-16基金项目:哈尔滨市科技局青年后备人才项目(2014RFQGJ042)通信作者:范鹰,E-mail:fanyingyan@Research progress in relation of iron oxidative stress and cerebrovascular diseasesWANG Li-Jiao,FAN Ying ∗(Department of Geriatrics,Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001,China)ʌAbstract ɔ㊀Serum ferritin,an important indicator of iron metabolism and iron storage in the body,can be used as a marker forinflammation,anemia and tumor.Iron overload results in increased serum ferritin,and excessive iron can generate excessive free radicals through Fenton reaction,which can contribute to occurrence of vascular diseases through oxidative stress,lipid metabolism and atherosclerosis.In this paper,we reviewed the status quo of the research on iron oxidative stress in cerebral infarction,cerebral hemor-rhage and leukoaraiosis in a view to finding a way to prevent and treat cerebrovascular diseases in consideration of oxidative stress of iron.ʌKey words ɔ㊀leukoaraiosis;cerebral infarction;cerebral hemorrhage;cerebrovascular diseases;iron overload;serum ferritin;oxidative tressThis work was supported by Projects for Youth Reserve Talents of Science and Technology Bureau of Harbin Municipality(2014RFQGJ042).Corresponding author :FAN Ying ,E-mail :fanyingyan@㊀㊀氧化应激是指机体受各种内外环境有害刺激时,机体或细胞内氧自由基的产生与清除失衡,细胞内活性氧生成速度大于清除速度,致使活性氧在体内大量蓄积,从而打破了氧化与抗氧化平衡,对核酸㊁蛋白质和脂质产生损伤,破坏了细胞的正常功能㊂铁作为人体必需的一种微量元素,可作为催化剂参与机体活性氧的产生,使机体处于氧化应激状态,并参与癌症㊁炎症㊁动脉硬化等多种疾病的发生[1]㊂1㊀铁氧化应激㊀㊀铁主要通过胃肠道吸收,并在十二指肠上皮细胞中以3种形式存在,即游离二价铁㊁三价铁及血红素铁㊂三价铁首先由十二指肠细胞色素b 还原为二价铁,然后通过二价金属转运体-1转运至肠细胞的顶膜㊂血红素铁通过血红素载体蛋白1被吸收,随后被血红素氧合酶1降解以释放出铁㊂所吸收的铁构成肠细胞的不稳定铁池,既可以储存在铁蛋白中,也可以借助铁转运蛋白穿过基底外侧膜运输,通过铜蓝蛋白将二价铁氧化成三价铁㊂三价铁最终与血浆转铁蛋白结合,在血浆转铁蛋白与转铁蛋白受体1复合物结合后,传递到不同的组织[2]㊂当体内铁超载时,过多的铁一部分可生成铁蛋白(重链铁蛋白和轻链铁蛋白),另一部分可通过Fenton 反应产生大量的活性氧(超氧阴离子㊁羟自由基及过氧化氢),其中羟自由基的活性最强,可使机体处于氧化应激状态,并可能参与动脉硬化[3]㊁脂质过氧化㊁蛋白质破坏及内皮细胞凋亡的产生和进展㊂研究发现,动脉粥样硬化斑块中氧化还原型铁的出现及斑块中重链铁蛋白和轻链铁蛋白的高水平表达间接证明了动脉硬化与铁超载有关[4]㊂同时研究表明,糖尿病患者的铁蛋白水平存在明显升高现象[5],而在慢性并发症(心脏血管㊁脑血管㊁肾脏血管及视网膜血管病变等)患者中升高的现象最为明显[4],证实铁超载时对血管性疾病有一定危害㊂2㊀颅脑铁代谢㊀㊀正常情况下,铁进入颅脑是通过循环中的转铁蛋白与位于脑内皮细胞顶膜的转铁蛋白受体1结合后以细胞溶胶或受体介导的内吞模型进入大脑㊂靠近脑内皮细胞顶膜的星形胶质细胞可释放低分子化合物,如抗坏血酸盐㊁柠檬酸等,结合从脑内皮细胞顶膜释放出来的铁,增加大脑的非转铁结合铁池㊂颅内的铁既可以储存在铁蛋白中,也可以通过膜铁转运蛋白1和循环中的铜蓝蛋白从星形胶质细胞中输出㊂但铁从颅内输出过程中需要淀粉样前体蛋白对膜铁转运蛋白1的稳固,并通过微管相关蛋白转运到细胞膜上㊂在核内酸化时,三价铁从转铁蛋白或铁蛋白中释放出来,被还原成二价铁,通过二价金属转运体-1进入神经元细胞质中,而适量的铁可参与髓鞘的合成及神经传递过程[6]㊂铜蓝蛋白缺乏症患者铁输出减少,导致颅脑内铁增多,过多的铁产生自由基,使氧化应激标志物升高,说明铁超载时颅脑内存在氧化应激㊂铁超载时产生的大量自由基,可增加活性氧的浓度和脂质过氧化,从而引起血-脑屏障破坏㊁动脉硬化和神经元死亡[7]㊂当组织存在缺血㊁出血等血管损伤时,可进一步加重缺血/再灌注损伤[8]㊂3㊀铁氧化应激和脑血管病3.1㊀铁氧化应激和脑梗死㊀㊀高素玲等[9]发现血清铁蛋白水平升高是缺血性脑卒中进展的重要危险因素㊂Dávalos等[10]研究了100例发病在24h内的急性脑梗死患者,发现此类患者血清铁蛋白及脑脊液铁蛋白浓度均明显增高,提示早期血清铁蛋白升高与脑梗死进展明显相关,血清铁蛋白>275g/L是脑卒中进展的危险因素㊂有文献报道,大脑内皮细胞中铁含量的增加会导致脑卒中患者病情进展和预后恶化,同时在某些类型(脑出血㊁脑梗死)的卒中发生后,使用螯合剂去除多余的铁元素可对机体产生治疗效应[11]㊂国外一项动物实验显示,铁超载与小鼠脑梗死体积增加呈正相关,血清铁蛋白在铁超载组小鼠中明显高于对照组,表明铁超载可能加速受损脑组织死亡[12]㊂另有研究发现,缺血再灌注增加了铁调素和白细胞介素-6的表达,铁调素诱导膜铁转运蛋白1内化降解,减少铁的流出,从而导致铁的积累;其次,缺血再灌注可上调重组人缺氧诱导因子-1α水平,进而上调转铁蛋白受体1表达,最终加速缺血组织中铁的积累[13]㊂3.2㊀铁氧化应激和脑出血㊀㊀临床研究发现,脑出血患者72h内的脑血肿体积与高血清铁蛋白有显著相关性[14]㊂Yang等[15]在100例脑出血患者和75例对照组中亦测得预后较差的患者血清铁蛋白明显升高,血清铁蛋白与第1天和第3天的相对水肿量(或比值)及第1天的血肿量显著正相关㊂动物实验研究表明,与健康组比较,脑出血小鼠模型在14d和1个月后脑血肿周围铁沉积显著增多[16]㊂脑出血后,脑内的铁超负荷产生大量的活性氧,导致神经毒性,此时丙二醛的水平在脑出血后亦出现升高,这与神经细胞凋亡相关,表明铁氧化应激参与了脑出血诱导的脑损伤㊂㊀㊀二价铁螯合剂能够结合铁,改善脑出血后的神经系统,减轻脑水肿㊂铁超载引起的活性氧生成增加在脑出血后继发性脑损伤中起关键作用,应用铁螯合剂后减少血肿面积,减轻脑损伤[17]㊂动物研究表明,大鼠脑出血模型1~28d内颅周血肿中铁离子浓度均明显高于对照组,但给予铁螯合剂后,铁离子的浓度明显减少,同时小胶质细胞分泌的神经毒性因子如肿瘤坏死因子的数量亦明显减少,血肿周围组织神经元的丢失显著减少,神经系统的缺陷分数显著降低㊂分析认为脑出血后血肿的红细胞开始溶解,释放大量的血红蛋白,铁从血红蛋白中降解,进而铁在血肿及周围脑组织中不断聚集,导致铁超载,异常升高的铁离子可以作用于神经小胶质细胞和神经元,诱导脂质氧化和自由基形成,进一步引起局部神经元的氧化损伤,在应用铁螯合剂后通过清除血肿周围脑组织的铁离子,抑制了小胶质细胞的过度活化,减少了脑出血的神经元死亡,从而改善了继发性神经功能障碍[18]㊂此外,脑出血后应用二价铁螯合剂能够使二价金属转运体-1下调㊁膜铁转运蛋白1表达增加,减少颅内铁摄入,增加铁输出,从而减轻颅内铁超载,减轻脑水肿和活性氧的产生,改善神经系统[19]㊂3.3㊀铁氧化应激和脑白质疏松㊀㊀脑白质疏松(leukoaraiosis)由Hachinski等在1986年首次提出,指脑室周围及皮质下(半卵圆中心)在CT上的低密度带或磁共振成像T2加权像上的高信号区,病变呈弥漫的斑点或斑片状,边缘模糊不清,也被称为白质高信号(white matter hyperinten-sities,WMH)㊁白质脑病或白质疾病等㊂脑白质疏松与腔隙性脑梗死㊁脑微出血共同组成脑小血管病,其患病率是脑卒中的5倍,临床症状通常隐匿,如认知障碍㊁损伤㊁痴呆和抑郁,同时使卒中的风险增加3倍,痴呆的风险增加2倍,并且死亡风险也随之增加[20]㊂脑白质疏松的高危因素包括年龄㊁高血压㊁高盐饮食㊁吸烟㊁颅外血管狭窄㊁高同型半胱氨酸㊁血小板平均体积㊁血脂异常㊁颈动脉内膜中层厚度增加(即颈动脉粥样硬化)等[21-23]㊂脑白质疏松可见于正常老年人,但其发病机制尚不明确㊂大量研究认为内皮功能障碍㊁氧化应激㊁血-脑屏障损伤㊁炎性反应㊁低灌注㊁β淀粉样蛋白沉积以及遗传因素等参与脑白质疏松的发病[24]㊂铁氧化应激参与动脉粥样硬化[3]和血-脑屏障损伤[8],故也可能参与脑白质疏松的发病㊂而脑白质疏松是否存在铁沉积㊁铁超载是脑白质疏松的结果还是原因,需进一步研究并探讨相关机制㊂㊀㊀超敏核磁共振成像技术测量颅脑铁含量发现,大脑白质中的铁沉积增加[25]㊂有研究认为,铁沉积可能是一种小血管疾病的指标,会导致白质损伤,进而影响认知功能,分析可能原因为脑白质疏松患者因脱髓鞘改变,导致脑组织对铁的需求减少,使颅内处于相对铁沉积状态[26]㊂铁染色病理研究显示,与正常对照组比较,脑白质疏松组织弥漫性铁染色增加,推测铁的增多促进了自由基的产生,这可能是脑白质疏松发展的一个潜在因素[27]㊂分析其机制可能为:脑白质疏松组织中沉积的铁可能来源于髓磷脂或少突胶质细胞碎片及巨噬细胞中的浓缩铁,同时脑白质疏松慢性缺血状态可能导致自由基的积累和酸中毒,这均有利于铁的沉积㊂此外,铁的大量沉积是一种强大的趋化刺激,会吸引大量储存铁的巨噬细胞,通过触发免疫级联,增加活性氧生成,引起氧化应激,加速髓磷脂的破坏,从而破坏大脑白质区域的髓鞘㊂然而近来有研究者分析核磁共振成像R2∗(有效横向弛豫率,用来反映该处的铁含量)检查结果,发现重度脑白质疏松患者苍白球中的R2∗较低,脑白质疏松体积与R2∗水平没有相关性,因此提出脑白质疏松疾病本身导致了脱髓鞘改变而苍白球中铁沉积并没有增加的观点,推测在缺血性小血管疾病发病机制中没有铁积累的作用[28]㊂笔者分析出现上述文献结论不一致的原因可能有以下几方面:(1)纳入标准不一致;(2)颅内测量铁沉积方法之间存在一定差异;(3)可能与患者病情程度有一定关系,即轻中度脑白质疏松患者表现为铁沉积,当患者处于重度脑白质疏松时,体内处于铁耗竭状态㊂总之,有待于综合更多研究进行证实㊂4 小结与展望㊀㊀脑大血管疾病中铁氧化应激的本质是铁超载,而在脑白质疏松时铁沉积的意义尚需进一步探讨㊂临床上存在脑血管疾病风险者可检测血清铁蛋白,指导铁蛋白升高者应用铁螯合剂,减轻铁超载,同时发挥其抗凋亡㊁抗氧化应激㊁抗吞噬㊁抗炎作用,预防及治疗脑血管疾病㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Runge MS,Molnar K,Madamanchi NR. Old hearts andarteries:the role of oxidative stress[J].Trans Am Clin Climatol Assoc,2010,121(1):52-58.[2]㊀Belaidi AA,Bush AI.Iron neurochemistry in Alzheimerᶄs diseaseand Parkinsonᶄs disease:targets for therapeutics[J].J Neuro-chem,2016,139(1):179-197.DOI:10.1111/jnc.13425.[3]㊀徐伟伟,王晓晶,魏晓慧.铁超载致动脉粥样硬化的研究进展[J].中国老年学杂志,2016,1(36):238-240.DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.108.Xu WW,Wang XJ,Wei XH.Advances in atherosclerosis caused by iron overload[J].Chin J Geriatr,2016,1(36):238-240.DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.108.[4]㊀王晶,刘哲.血清铁蛋白在2型糖尿病及其慢性并发症病人中的变化及临床意义[J].中西医结合心脑血管病杂志, 2016,14(22):2693-2694.DOI:10.3969/j.issn.1672-1349.2016.22.035.Wang J,Liu Z.Changes and clinical significance of serum ferritin in patients with type2diabetes and its chronic complications[J].Chin J Integr Med Cardio/Cerebrovasc Dis,2016,14(22): 2693-2694.DOI:10.3969/j.issn.1672-1349.2016.22.035.[5]㊀Guo LN,Yang YZ,Feng YZ.Serum and salivary ferritin andHepcidin levels in patients with chronic periodontitis and type2 diabetes mellitus[J].BMC Oral Health,2018,18(1):63.DOI:10.1186/s12903-018-0524-4.[6]㊀Kuhn LC.Iron regulatory proteins and their role in controlling ironmetabolism[J].Metallomics,2015,7(2):232-243.DOI:10.1039/c4mt00164h.[7]㊀Ding R,Chen Y,Yang S,et al.Blood-brain barrier disruptioninduced by hemoglobin in vivo:involvement of up-regulation of nitric oxide synthase and peroxynitrite formation[J].Brain Res, 2014,1571:25-38.DOI:10.1016/j.brainres.2014.04.042.[8]㊀Wang W,Knovich MA,Coffman LG,et al.Serum ferritin:past,present and future[J].Biochim Biophys Acta,2010,1800(8): 760-769.DOI:10.1016/j.bbagen.2010.03.011. 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氧化应激与脑缺血再灌注损伤
中国卒中杂志 2008年3月 第3卷 第3期氧化应激与脑缺血再灌注损伤徐运【关键词】 氧化性应激；脑缺血；再灌注损伤；抗氧化剂作者单位210008 江苏省南京市南京大学医学院附属鼓楼医院神经科通信作者徐运xuyunz@随着人口逐渐老龄化，缺血性卒中的发病率逐年升高，其居高不下的致死率及致残率给社会和家庭造成严重威胁，现已成为现代医学研究的热点课题。
大量研究表明，氧化应激损伤在缺血性脑损害中起关键作用，是造成脑缺血/再灌注不可逆损伤的主要因素。
本文拟对脑缺血时氧化应激造成脑组织损伤的机制以及抗氧化治疗作一综述。
1 氧化应激及脑缺血损伤机制1.1 氧化应激 机体在进行有氧代谢时可产生活性氧。
正常情况下，体内氧自由基的产生和清除是平衡的。
当自由基产生过多或体内抗氧化系统出现故障，体内氧自由基代谢就会出现失衡，自由基蓄积过多，攻击机体，即为氧化应激。
自由基是指电子轨道上有不配对电子的原子、分子或基因，包括氧自由基（OFR）系列[超氧阴离子（O 2－）、羟自由基（OH －）、过羟自由基等]和脂质自由基系列（烷自由基、烷氧自由基、脂质过氧化物自由基等）。
其中O 2－在生物体内广泛存在，是诱发自由基连锁反应的启动环节，其性质极不稳定，可以不断生成新的活性氧；OH －则是危害最大的自由基，它具有较高的反应性，半衰期短，扩散能力差[1]。
自由基可以和各种细胞成分发生不可逆反应，改变它们的结构和功能。
1.2 氧化应激与缺血半暗带 脑是人体对缺氧最为敏感的器官，脑组织缺血将会导致局部脑组织及其功能的损害，其损害程度与缺血时间长短及残存血流量多少有关[2]。
局灶性脑缺血发生后，在缺血中心不可逆坏死区与正常脑组织之间，存在处于低灌注状态的缺血半暗带，随着时间推移缺血半暗带处于动态变化过程，在有利的条件下半暗带可转化为正常灌注区，在不利的情况下转化为梗死区。
因此，在局灶性脑缺血损伤机制及其临床治疗的研究中，缺血半暗带是一个焦点和治疗针对的靶点[3]。
缺血性脑血管疾病治疗的抗氧化应激策略
缺血性脑血管疾病治疗的抗氧化应激策略
洪浩;刘国卿
【期刊名称】《中国药理学通报》
【年(卷),期】2004(20)1
【摘要】自由基是细胞呼吸及正常代谢过程中产生的高活性分子,氧化应激(OS)是细胞内自由基生成和清除能力失衡,是缺血性脑血管疾病重要病理反应过程.缺血性脑损伤后,活性氧自由基(ROS)增加,以不同的细胞分子机制引起组织损伤.自由基可以损伤细胞内脂质、蛋白质、核酸等重要物质,继而通过坏死或凋亡的方式引起细胞死亡.抗氧化剂可防止脑组织损伤,改善神经细胞存活率及功能.本文就治疗缺血性脑血管疾病的抗氧化剂作一综述,并分析动物与临床试验结果不一致的原因,提出缺血性脑血管疾病治疗的抗氧化应激策略.
【总页数】6页(P19-24)
【作者】洪浩;刘国卿
【作者单位】中国药科大学药理学教研室,南京,210009;中国药科大学药理学教研室,南京,210009
【正文语种】中文
【中图分类】R-05;R329.25;R340.5;R743.305;R743.310.5
【相关文献】
1.他汀类药物对缺血性脑血管疾病治疗和二级预防的疗效探索 [J], 高处;韩笑
2.大剂量辛伐他汀对缺血性脑血管疾病治疗和二级预防的临床观察 [J], 周杭丽
3.不同脑血管重建术在缺血性脑血管疾病治疗中的应用效果 [J], 滑修之
4.他汀类药物对缺血性脑血管疾病治疗和二级预防的疗效探索 [J], 曹兰芳;李昊元;王建林;罗丽华
5.内皮祖细胞在缺血性脑血管疾病治疗中的研究进展 [J], 龚如;江基尧
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缺血性脑血管疾病治疗的抗氧化应激策略
缺血性脑血管疾病治疗的抗氧化应激策略摘要】在人体细胞的正常呼吸和新陈代谢的过程中所生成的活性较高的分子就是自由基，而细胞内的自由基的生成和清除能力失去平衡的现象就是氧化应激，氧化应激在缺血性脑血管疾病中是一个极为明显和突出的病理现象。
由于自由基会导致人体细胞内所含蛋白质、核酸及脂质等元素受损从而逐渐走向细胞衰亡，因此抗氧化剂能够很好地控制细胞受损时对脑组织造成的伤害，同时使神经细胞的存活率和各种功能增加。
本文通过对缺血性脑血管疾病的抗氧化治疗进行了深入的探讨和分析，并对其间存在的问题给予解决方法，为今后的医学治疗中提供有效的借鉴。
【关键词】缺铁性脑血管疾病自由基氧化应激策略【中图分类号】R743 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）09-0062-02缺血性脑血管疾病就是日常生活中常说的中风，此病在临床上是经常出现的一种死亡率和残疾率都极高的疾病，其可按照患者患病的原因不同而分为缺血性中风和出血性中风两种。
缺血性中风的发病率远高于出血性中风的发病率，由于缺血性中风的发病机制极为复杂，其病理现象多包括脑组织能量代谢不规律、各种炎症同时存在、神经细胞死亡、体细胞内含钙量超过正常范围、自由基受损、兴奋性氨基酸毒性等。
1、氧化应激及其作用机制的分析氧化应激是指细胞内的自由基的生成和清除能力失去平衡的现象，氧化应激系是指机体内存在的氧化物和抗氧化物之间所形成的系统的不平衡状态，从而导致体细胞毒性效应的发生。
活性氧簇是人体内自由基的重要成分，其包括一氧化碳、过氧化氢、超氧阴离子、羧自由基、烷自由基、烷氧基和烷过氧基、脂质过氧化物等物质。
超氧阴离子在生物体中是普遍存在的并不稀有的成分，在引发自由基连锁反应中起到启动作用，因其存在较不稳定，因此会不断的生成新的活性氧。
而羧自由基是自由基中危害最大的物质，其反应性极高且半衰期较短，同时扩散能力也不强。
在一定条件下，上述自由基都可以对细胞的分裂以及集体的免疫能力进行调控，同时还有杀菌的功效。
氧化应激与缺血性脑血管疾病共58页
氧化应激与缺血性脑血管疾病
11、用道德的示范来造就一个人，显然比用法律来约束他更有价值。—— 希腊
12、法律是无私的，对谁都一视同仁。在每件事上，她都不徇私情。— 托马斯
13、公正的法律限制不了好的自由，因为好人不会去做法律不允许的事 情。——弗劳德
14、法律是为了保护无辜而制定的。——爱略特 15、像房子一样，法律和法律都是相互依存的。——伯克
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71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
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O2- 氧化 多不饱和脂肪酸
O2-
双链断裂
ApoB
交联 共轭 双烯
LDL表层
LDL不再被LDL-R识别 转而被SR-AI受体识别
修改LDL表面结构
J. Clin. Invest 1991; 88:1785-1792.
原型LDL与ox-LDL对巨噬细胞作用的比较
氧化应激
产生
内皮 平滑肌 单核 细胞 细胞 细胞
动脉粥样硬化占所有卒中60%
卒中发生数
动脉粥样硬化性梗塞
心源性栓塞性脑梗 蛛网膜下腔出血 颅内出血
所有卒中
女性
男性
638
498
367（58%）
310（62%）
170（27%）
116（23%）
33（5%）
21（4%）
59（9%）
46（9%）
Rodica E. Stroke. 2009;40:1032-1037.
氧化应激与缺血性脑血管疾病
聂志余 上海同济大学附属同济医院
缺血性脑血管疾病年发生率不断上升
10 卒 中8 发6 病 率4 年2 增
加0
值 -2
-4
卒中 缺血性卒中 出血性卒中
3.5 1.2
-1.8
1984 ~1993
4.3 1.0
-3.2
1994 ~2004
Dong Zhao et al.Stroke 2008;39:1668-1674.
缺血性血管疾病降脂治疗临床循证众多
单纯调脂治疗
Circulation 2008; 117:560-8.
常规治疗结果难以令人满意
降脂达标患者发生血管事件比例
发生事件 未发生事件 70%
30%
降脂达标患者中仍有70%
发生血管事件——剩留血管风险
Atherosclerosis 2009.04.002. Circulation 2008;117:560-8.
动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象
1 LDL-R缺乏FH患者或动物模型，
LDL无法被巨噬细胞摄取 但该群体动脉粥样硬化发病率约为100%
?
FH：家族性纯合子型高胆固醇血症
动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象
2
单核-巨噬细胞
平滑肌细胞
共培养
?
不能诱导胆固醇 在细胞内的聚积
极高浓度LDL
研究表明，高浓度天然LDL与巨噬细胞孵育并不使细胞内大量 脂质堆积诱发泡沫细胞形成。这是由于LDL通过LDLR进入细胞后水解 产生的游离胆固醇可介导负反馈机制，抑制细胞内胆固醇吸收。
非传统风险因素揭示心血管风险未解之谜
氧化应激
慢性炎症
Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6): 637-649.
氧化应激
ROS physiological levels
氧化应激：机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间 严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起的细胞毒性，从而导致 组织损伤的过程。
氧化应激的检测指标
• 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）
• 磷脂酶A2（PLA2） • 髓过氧化物酶（MPO） • 丙二醛（MDA） • 过氧化氢脂质 • F(2)-异前列烷
1. Am J Cardiol 2008;101[suppl]:34D– 42D 2. Journal of the American College of Cardiology, 2003: 41(3): 360-370. 3. 杨永宗. IAS中国行-2006: 动脉粥样硬化病理生理学研究百年回顾.
激活核转录因子(NF-κB)
诱导基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表达
文献
Watson, A.D. et al.J.Biol. Chem. 272, 13597-13607 (1997) Marathe, G.K. et al.J.Biol. Chem. 274, 28395-28404 (1999) Marathe, G.K. et al.J.Biol. Chem. 274, 28395-28404 (1999) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 2039-2046 (1991) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 2039-2046 (1991)
TIA病因与动脉粥样硬化密切相关
1. 微栓子栓塞(Fisher, 1954)
➢ 微栓子主要来源：颈内动脉起始部的动脉粥样硬化斑块 及其发生溃疡时附壁血栓的碎屑
2.颅内、外动脉狭窄或慢性闭塞
➢ TIA血管狭窄者占85%，狭窄程度≥70%的占35% ➢ 狭窄部位有粥样斑块占狭窄动脉的73.5% ➢ 频发TIA患者血管多为重度狭窄(76%)，且多数有粥样硬
Native LDL
Cu2+,Fe2+,氧化酶催化
结合慢
LDL-R 表达减少 功能下调
巨噬细胞
ox-LDL
结合快
SR-A 表达增加 功能上调
吸烟 运动 饮食 药物 血压
Nature Medicine 2002; 8:1211-7
ox-LDL在动脉粥样硬化的危害作用
ox-LDL作用
诱导单核细胞绑定粘附到内皮细胞 仿血小板活化因子(PAF)作用 增强组织因子(TF)活性 增强巨噬细胞集落刺激因子(M-SCF)基因表达 增强单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因表达 增强血管粘附分子-1(VCSM-1)基因表达 诱导脂肪合成酶(FAS)介导的细胞凋亡 诱导IL-1，IL-8表达 抑制一氧化氮NO释放及其保护内皮功能 增加平滑肌细胞内胶原蛋白的合成 促进Ca++细胞内流
动脉粥样硬化与ox-LDL
动脉粥样硬化的发生： 与原型LDL (Native LDL)通过巨噬细 胞 LDL-R的摄取无明显相关关系 与氧化修饰LDL(ox-LDL)通过清道夫 受体(SR-A)途径的摄取呈明显正相关
N Engl J Med 1997;337:365-72.
什么是ox-LDL?
动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象
3 动脉粥样硬化患者中
合并高胆固醇血症：<60% 血脂正常者：>40%
?
传统风险因素并不足以解释心血管风险的增加
传统风险因素并不能完全解释超出的风险，而其 他的非传统风险因素可能发挥了更重要的作用!
A
Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6): 637-649.
化斑块。
3.血液成分改变
Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211.
动脉粥样硬化—缺血性脑血管病主要原因
缺血性卒中
TIA
Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211. Rodica E. Stroke. 2009;40:1032-1037.