分子病理学-细胞增殖异常与疾病课件
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细胞增殖分化异常与疾病
的CDI主要包括Ink4 Inhibitor of cdk4 和Kip kinase inhibition protein,Kip 等，
当出现某种应激或损伤时,Kip和/或Ink4发挥 作用, 使带有某种类型损伤的细胞阻滞在G1期，
Ink是一组CDK4的抑制蛋白,分子量15~20KD ,
含有一个重复的结构域ankyrin,可特异性地与
CDK4/6结合,防止其与cyclin再结合或降低
cyclin/CDK复合物的稳定性,以抑制其激酶活性,间接
抑制mRNA的合成而抑制细胞（ZHOU）期，
Ink4的成员包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、
P19Ink4d，P16 Ink4a,在S期达高峰,对G1/S限制点起负 调控作用，
-
G1
H
CDK7
G1,S,G2,M
-
--
-
CDK1,4,6 -
cyclin 在细胞（ZHOU）期中以恒定的速度 产生，
有丝分裂时因降解大于合成而消失,在间 期时合成大于降解而积累，
⑵（ZHOU）期素依赖性激酶 cyclin dependent kinase,CDK
CDK 对细胞周期的调节方式
有序地磷酸化和去磷酸化来调节细胞
③CDK的活性还受其上游的CDK活化激酶 CDK-activating kinase,CAK 的影响，CAK是通过使CDK分子中的活化部位的 氨基酸残基磷酸化来参与调控CDK的活性，
CDK的灭活 CDK的灭活,泛酸 ubiquitin 介导的蛋白水解 酶系外；CDI可特异性抑制CDK的活性，
CDK的组成及家族成员 CDK是一组丝氨酸/苏氨酸 serine/threonine 蛋白激酶,已发现有9种成员 CDK1~ 9 ，
当出现某种应激或损伤时,Kip和/或Ink4发挥 作用, 使带有某种类型损伤的细胞阻滞在G1期，
Ink是一组CDK4的抑制蛋白,分子量15~20KD ,
含有一个重复的结构域ankyrin,可特异性地与
CDK4/6结合,防止其与cyclin再结合或降低
cyclin/CDK复合物的稳定性,以抑制其激酶活性,间接
抑制mRNA的合成而抑制细胞（ZHOU）期，
Ink4的成员包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、
P19Ink4d，P16 Ink4a,在S期达高峰,对G1/S限制点起负 调控作用，
-
G1
H
CDK7
G1,S,G2,M
-
--
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CDK1,4,6 -
cyclin 在细胞（ZHOU）期中以恒定的速度 产生，
有丝分裂时因降解大于合成而消失,在间 期时合成大于降解而积累，
⑵（ZHOU）期素依赖性激酶 cyclin dependent kinase,CDK
CDK 对细胞周期的调节方式
有序地磷酸化和去磷酸化来调节细胞
③CDK的活性还受其上游的CDK活化激酶 CDK-activating kinase,CAK 的影响，CAK是通过使CDK分子中的活化部位的 氨基酸残基磷酸化来参与调控CDK的活性，
CDK的灭活 CDK的灭活,泛酸 ubiquitin 介导的蛋白水解 酶系外；CDI可特异性抑制CDK的活性，
CDK的组成及家族成员 CDK是一组丝氨酸/苏氨酸 serine/threonine 蛋白激酶,已发现有9种成员 CDK1~ 9 ，
病理生理学-细胞增殖分化异常与异常PPT课件
• 肿瘤的发生与cyclin（主要是cyclinD,E )过 量表达有关。
• 原癌基因产物CyclinD 1（Bcl-1）过量表达， 是因为：①基因扩增，为其过量表达的主要机 制；②染色体倒位；③染色体易位。
• 过量表达的CyclinD 1需与其他癌基因协同作 用，才能使细胞发生转化。
2020年10月2日
• 2.细胞分化(cell differentitation)：指 在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理 功能上产生差异的过程，其本质是细胞发生基 因差别表达。
2020年10月2日
2
二、细胞增殖的调控异常与疾 病
• （一）细胞周期的概念、分期和特点
• 细胞周期(cell cycle): 指增殖细胞从上一次 分裂结束到下一次分裂结束，所经历的时间-顺 序性变化过程。分为四期，即G1期、S期、 G2期和M期。其中，S期细胞进行DNA倍增
2020年10月2日
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（4） 泛素依赖的蛋白水解系 统：
• 泛素（ubquitin）为小分子蛋白，由76 个氨基酸组成。它有两种不同的蛋白水 解途径：CDC34途径和后期促进复合体 (APC)途径。
2020年10月2日
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（5） 抑癌基因产物P53和 pRb蛋白：
• 均作用于G1期, 阻止G1-S期过渡。
2020年10月2日
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三.细胞周期的调控异常与疾 病
• 细胞周期的调控异常可导致细胞的增殖过度或 不足，主要表现在两方面：细胞周期的驱动力 改变（cyclin, CDK或CDI表达过高或过低） 和检查机制障碍。
• 这些方面异常可导致相关疾病的发生，增殖过 度的疾病如肿瘤、前列腺肥大等；增殖缺陷的 疾病，如再生障碍性贫血、基因缺陷无汗腺症 等。
细胞增殖细胞生物学课件(共99张PPT)
芽殖酵母中S-Cdk抑制蛋白Sic1的水解控制G1期向S期转换
只复制一次
S-Cdk
触 发
DNA
复
制
S-Cdk
触发S开始
DNA复制 完成
复制起始点识别复合物（ORC） ORC结合位点
前复制复合物（pre-RC）
3.M-Cdk（即MPF）促进细胞进入M期
M -C dk 的 作 用 底 物
M 期激酶的 作用底物 H1 组 蛋 白 核纤层蛋白 核仁蛋白 肌球蛋白
•因此cyclin-Cdk复合物被称为驱动细胞周期 进程的引擎。
思考题
解释下列名词：
细胞增殖周期 细胞周期检查点
有丝分裂 纺锤体 动粒
细胞周期蛋白 周期蛋白依赖性激酶
回答下列问题：
1.在动物胚胎早期发育中，有些细胞分裂周期极短 ，你认为可能是哪些时期缩短了，哪些没变，为什 么？
2.比较一下在细菌分裂和真核细胞分裂中，下列各 项过程的异同:
染色体凝集的物质，称为M期促进因子
MPF（M-phase-Promoting Factor ） 。
1971年:发现成熟卵细胞的细胞质
能诱导卵母细胞分裂，变为成熟卵细胞。
注射M期
细胞的
细胞质
注射间期
细胞的
细胞质
卵母细胞被 驱动进入M期
卵母细胞仍然 停滞在G2期
此现象提示在成熟卵细胞的细胞质中存在
中心体
纺锤体（spindle）是细胞分裂过 程中出现的一种与染色体分离相 关的临时性细胞器。
纺锤体有三种类型的微管：
星体微管
动粒微管
重叠微管
星体微管
动粒微管
重叠微管
染色体凝集程度最高
染色体排列在细胞中央
细胞增殖分化异常与疾病详解演示文稿
丧失分
▪ 细胞周期的特点：
1单向性 ：G1
S
G2 M
2阶段性：细胞可因某种原因在某时相停下来
3检查点：检查点决定细胞增殖分化趋向
4细胞微环境影响：细胞外信号条件
（二）细胞周期的调控 一、研究背景 Rao和Johnson发现早熟染色体凝集(premature chromosome condensation,PCC) 见图1 G1期PCC为单线状，因DNA未复制。 S期PCC为粉末状，因DNA由多个部位开始复制。 G2期PCC为双线染色体，说明DNA复制已完成。
▪ 细胞分化(cell differentiation):指在细胞增殖 时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生 差异的过程。其本质是基因差别表达。
▪ 增殖和分化的关系： 增殖中分化，分化离不开增殖。
细胞增殖低下，分化不良可导致组织器官发育不全 细胞增殖过度，分化不全可导致恶性肿瘤
第一节细胞增殖的调控异常与疾病
图1 不同形态的PCC
• 1960s Leland Hartwell分离出了细胞分裂 有关的基因(cell division cycle gene，CDC)
•提出了checkpoint（细胞周期检验点）的概念
图2 裂殖酵母细胞周期
• 1970s Paul Nurse发现了裂殖酵母的细胞周期 调控基因，如cdc2、cdc25、 wee1
• cdc2和cdc28都编码一个34KD的蛋白激酶，促 进细胞周期的进行（CDK1）
图3 芽殖酵母细胞周期
图4 Cdc25表达不足，细胞长得过长而不分裂； Wee1表达不足，细胞很小就开始分裂了
1983年Timothy Hunt首次发现海胆卵受精卵 裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期剧烈振荡， 在每一轮间期开始合成，G2/M时达到高峰，M结 束后突然消失，下轮间期又重新合成，故命名为周 期蛋白(cyclin)。
《细胞增殖异常与疾病》课件
周期性细胞(连续分裂细胞): 表皮、骨髓 ( 洗发水广告→去头屑？减少头屑！）稳态更新
G0期细胞 (休眠细胞):肝、肾：条件更新
(“暴走妈妈”献肝救子→肝细胞总数？重量？功能？形态？)
终端分化细胞(不分裂细胞): 神经、心肌 特定条件？
细胞增殖异常与疾病
细胞周期的四个连续阶段及其与G0期的关系 间期(interphase)：Ｇ1，Ｓ，Ｇ2
单抗→EGF↓→乳腺Ca增殖↓/ NGF→神经C增殖↑
➢ 调控cyclin 或和 CDK 的表达和活性
单抗/RNAi/反义寡核苷酸→cyclin/CDK↓-Ca 基因转染/激活剂→ cyclin/CDK↑-神经退行性变
➢ 调控CKI的表达或和活性
基因转染/放疗/化疗→ CKI↑-Ca 单抗/RNAi/反义寡核苷酸→ CKI↓-神经退行性变
细胞增殖异常与疾病
细胞周期的调控
细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控 ➢ 诱导增殖信号：
GF → cyclin/CDK↑，CKI↓ →细胞增殖↑ ➢ 抑制增殖信号：
TGF-β→cyclin/CDK↓,CKI↑→细胞增殖↓
细胞增殖异常与疾病
细胞周期的自身调控
细胞增殖异常与疾病
细胞周期的自身调控
周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点
细胞增殖异常与疾病
周期素(cyclin)
B
E
A
D
G0
G1
S G2 M
G1
S
G2 M
G0
各时相cyclin的表达和相对浓度
细胞增殖异常与疾病
调节亚单位
cyclin CDK
Cyclin－CDK
催化亚单位
G0期细胞 (休眠细胞):肝、肾：条件更新
(“暴走妈妈”献肝救子→肝细胞总数？重量？功能？形态？)
终端分化细胞(不分裂细胞): 神经、心肌 特定条件？
细胞增殖异常与疾病
细胞周期的四个连续阶段及其与G0期的关系 间期(interphase)：Ｇ1，Ｓ，Ｇ2
单抗→EGF↓→乳腺Ca增殖↓/ NGF→神经C增殖↑
➢ 调控cyclin 或和 CDK 的表达和活性
单抗/RNAi/反义寡核苷酸→cyclin/CDK↓-Ca 基因转染/激活剂→ cyclin/CDK↑-神经退行性变
➢ 调控CKI的表达或和活性
基因转染/放疗/化疗→ CKI↑-Ca 单抗/RNAi/反义寡核苷酸→ CKI↓-神经退行性变
细胞增殖异常与疾病
细胞周期的调控
细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控 ➢ 诱导增殖信号：
GF → cyclin/CDK↑，CKI↓ →细胞增殖↑ ➢ 抑制增殖信号：
TGF-β→cyclin/CDK↓,CKI↑→细胞增殖↓
细胞增殖异常与疾病
细胞周期的自身调控
细胞增殖异常与疾病
细胞周期的自身调控
周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点
细胞增殖异常与疾病
周期素(cyclin)
B
E
A
D
G0
G1
S G2 M
G1
S
G2 M
G0
各时相cyclin的表达和相对浓度
细胞增殖异常与疾病
调节亚单位
cyclin CDK
Cyclin－CDK
催化亚单位
第十一章-细胞增殖和凋亡异常与疾病PPT课件
5. 炎症反应
6. 凋亡小体 7. 生化特点
8. DNA电泳
坏死
凋亡
病理性,非特异性 强烈刺激,随机发生
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生
无
有
细胞结构全面溶解、破坏、细 胞膜及细胞器相对完整细胞
胞肿胀
皱缩，核固缩
溶酶体破裂，局部炎症反应
溶酶体相对完整，局部无炎 症反应
无
有
被动过程,无新蛋白合成,不耗 主动过程，有新蛋白合成，
第十一章
细胞增殖和凋亡 异常与疾病
施海燕
-
1
第一节 细胞增殖异常与疾病 第二节 细胞凋亡异常与疾病
-
2
细胞增殖、分化和凋亡
✓正常情况下，多细胞生物的细胞有序进行 着增殖、分化或凋亡过程。
✓在增殖、分化或凋亡的任一环节发生障碍， 将使机体内特定的细胞、组织乃至器官产 生结构、功能或代谢的异常，导致疾病发 生。
-
21
细胞凋亡的过程与调控
1、 凋亡信号 2、 凋亡信号转导 3、 细胞凋亡的执行 4、 细胞凋亡的基因调控 5、 吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬
-
22
细胞凋亡的调控
1、 细胞凋亡调控相关的信号 2、 细胞凋亡调控相关的信号转导通路 3、 细胞凋亡调控相关的基因 4、 细胞凋亡调控相关的酶 5、 吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬
-
6
细胞凋亡的生理意义
确保正发育、生长 维持机体内环境稳定
发挥积极的防御功能
-
7
细胞凋亡的病理意义
凋亡不足——该“死”的细胞未死
❖肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等
凋亡过度——不该“死”的细胞死了
❖爱滋病（淋巴细胞）、老年性痴呆（神经元）、心肌 缺血/再灌注损伤等
6. 凋亡小体 7. 生化特点
8. DNA电泳
坏死
凋亡
病理性,非特异性 强烈刺激,随机发生
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生
无
有
细胞结构全面溶解、破坏、细 胞膜及细胞器相对完整细胞
胞肿胀
皱缩，核固缩
溶酶体破裂，局部炎症反应
溶酶体相对完整，局部无炎 症反应
无
有
被动过程,无新蛋白合成,不耗 主动过程，有新蛋白合成，
第十一章
细胞增殖和凋亡 异常与疾病
施海燕
-
1
第一节 细胞增殖异常与疾病 第二节 细胞凋亡异常与疾病
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2
细胞增殖、分化和凋亡
✓正常情况下，多细胞生物的细胞有序进行 着增殖、分化或凋亡过程。
✓在增殖、分化或凋亡的任一环节发生障碍， 将使机体内特定的细胞、组织乃至器官产 生结构、功能或代谢的异常，导致疾病发 生。
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21
细胞凋亡的过程与调控
1、 凋亡信号 2、 凋亡信号转导 3、 细胞凋亡的执行 4、 细胞凋亡的基因调控 5、 吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬
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22
细胞凋亡的调控
1、 细胞凋亡调控相关的信号 2、 细胞凋亡调控相关的信号转导通路 3、 细胞凋亡调控相关的基因 4、 细胞凋亡调控相关的酶 5、 吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬
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6
细胞凋亡的生理意义
确保正发育、生长 维持机体内环境稳定
发挥积极的防御功能
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7
细胞凋亡的病理意义
凋亡不足——该“死”的细胞未死
❖肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等
凋亡过度——不该“死”的细胞死了
❖爱滋病（淋巴细胞）、老年性痴呆（神经元）、心肌 缺血/再灌注损伤等
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S
复制后DNA是否损伤 G2/M
纺锤体组装校验点
--校验点系统通过促进抑制通路或抑制激活通路使细胞周 期停止
--校验点丢失可导致基因组的不稳定 → 正常细胞转化为 肿瘤细胞
【Check mechanism】
• G1/S期：P53
DNA损伤→P53水平上调， 磷酸化P53上调 p21Cipl基因 转录，P21Cipl能与多种 CDK-cyclin复合物结合，抑 制CDKs的激活，阻滞G1/S 的过渡，为DNA修复提供足 够时间
肿瘤细胞，表皮，呼吸、消化、生殖道粘膜上皮，淋巴 造血细胞、间皮细胞
不分裂细胞 ( nondividing cell)：
神经元、骨骼肌、心肌细胞
静止细胞 (quiescent cell) （ G0期）
腺体或腺样器官的实质细胞、间叶细胞：肝细胞等
细胞周期的调控 （Regulation of the cell cycle）
Cyclin周期变化图
作用： 激活CDK,决定 CDK何时将何种底物磷 酸化而推动细胞周期进行
Cyclins主要通过泛素化降解
CDK: 一组丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、 CDK6、CDK7
CDK与Cyclin结合形成复合物，磷酸化而激活 控制G1期：CDK4、CDK6、CDK2 控制S和G2期： CDK2 控制M期： CDK1
•CKI
可特异性抑制CDK的活性
▲Ink4（inhibitor of cdk4)： P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d
特异性抑制 CDK4-CyclinD1、CDK6-CyclinD1复合物
▲Cip/Kip： (cyclin inhibition protein/kinase inhibition protein) p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 抑制 多数CDK活性
细胞周期分期 G1→S→G2→M
Interphase M phase
G1期：DNA合成前蛋白和非组蛋白合成）
G2期：分裂前期（微丝、微管蛋白，成熟因子等合成） M期：分裂期
三类细胞： 持续分裂细胞(continuously dividing cell)：
• G2期：Cdc25(P80)
一个蛋白激酶结合在损 伤的DNA上，激活Chk1 （checkpoint kinase）,
Chk1使Cdc25失活，使 其不能活化cdc2，导致 细胞周期中断。
CDC25为一种磷酸酶 Cdc2基因的产物为CDK1 ， Cdc2为启动有丝分裂所必 须
MPF：mitosis promoting factor
启动G1期 启动S期
促进S期
启动M期
【CDKs活化部位与抑制部位】
Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化
Cyclin B与CDK1结合、磷酸化 CDK1活化
CAK对CDK1活化部位的磷酸化
Cell cycle
CAK： CDK活化激酶（CDK activation kinase）
使 CDK1的Thr161部位磷酸化
2 影响细胞周期的细胞外因素
G1期存在一个“限定点”（restriction point），决定细 胞是否进入周期。这“限定点”主要受细胞外信号的调控。
■ 刺激信号（生长因子 ） EGF、IGF、IL
生长因子通过ras途 径，激活MAPK， MAPK进入细胞核
细胞周期素（Cyclin）
细胞周期素依赖性激酶（Cyclin-dependent kinase, CDK) 细胞周期调控机制的核心
细胞周期素依赖性激酶抑制剂（CDK inhibitor, CKI)
• Cyclin
Cyclin A 、Cyclin B、Cyclin C、Cyclin E、 Cyclin D1, D2, D3、 Cyclin H
细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子 代，保持物种的延续和数量增多
细胞增殖↓、分化不良→ 组织器官发育不全
细胞增殖↑、分化不全(低分化、去分化或逆分化) → 肿瘤发生
【细胞增殖过程】
细胞生长
细胞
DNA复制
周期
细胞分裂
【 细胞周期】（ Cell cycle）
Cell cycle is defined as a period from the end of one division to the beginning of next division of a proliferative cell.
细胞增殖异常与疾病
细胞增殖异常与疾病
概述 细胞周期调控 细胞周期相关的癌基因和抑癌基
因 细胞增殖异常与疾病 细胞增殖活性的检测方法
概述：
细胞是机体内最基本的结构和功能单位 细胞的生长和增殖形成了生物体的生长繁衍 细胞的异常增殖可能导致机体的疾病
【 细胞增殖】 细胞分裂和生长的过程
Regulation of the cell cycle
Regulation of the cell cycle
by intracellular signals
Regulation of the cell cycle by extracellular signals
1 、细胞周期自身调控机制
Key spot：Cyclin、 CDKs、 CKI、Checkpoint of cell cycle
【CDK活化与调控细胞周期】
▲ CDK2与cyclin E结合， CDK4、CDK6与cyclin D1、D2、D3结合
pRb磷酸化
游离E2F释放↑
DNA合成
▲CDK2与cyclin E和A结合后
识别染色体ARS
▲CDK1与cyclin A结合
启动G2期
▲CDK1与cyclin B1结合+ MPF（Mitosis promoting factor)
【抑制途径】
▲ CKIs通过直接结合CDK-cyclin复 合物的磷酸化活化部位，抑制CDK 的激酶活性。 ▲ P16INK4a通过结合CDK4单体， 阻断它与cyclins的结合。
■细胞周期校验点（Checkpoint ）
细胞内存在监控机制—校验点
DNA 损伤校验点
G1/S
Checkpoint DNA复制校验点