多吉美治疗肝癌和肾癌PPT课件

多吉美（索拉非尼）治疗 日本HCC的Ⅰ期临床研究
HCC I期临床研究：研究目的与入选标准
➢ 主要目的 ➢ 索拉非尼在HCC患者体内的药代动力学； ➢ 次要目的 ➢ 索拉非尼在HCC患者体内的安全性与耐受性。 研究人群 不能切除和标准治疗无法治愈； 既往未接受系统化疗； Child-Pugh分级为A或B级； 年龄≥18岁 ECOG 体力状态评分为 0或1； 预期寿命 ≥ 12周； 造血系统、肝脏以及肾脏功能系统。
HCC I期药代动力学研究—多吉美400mg Bid
非HCC vs HCC ,非日本人 vs 日本人
无显著种族间差异或无显著肝功能差异
谷浓度,ss(mg/L)
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
晚期实体瘤患者
HCC 患者
(Child- Pugh A)
非日本晚期实体瘤患者 非日本HCC患者(Child-Pugh A) 非日本HCC患者(Child-Pugh B) 日本晚期实体瘤患者 日本HCC患者(Child-Pugh A) 日本HCC患者(Child-Pugh B)
(64.3%)
2
(15.4%)
1
(7.1%)
0
(0.0%)
1
(7.1%)
0
(0.0%)
1
(7.1%)
0
(0.0%)
0
(0.0%)
0
(0.0%)
0
(0.0%)
1
(7.7%)
2
(14.3%)
0
(0.0%)
1
(7.1%)
所有级别
Child-Pugh A
Child-Pugh B
12 (92.3%) 11 (78.6%)
多吉美: HCC—研究背景
肝癌的临床特点：由于起病隐袭、往往具有病毒性肝炎和肝硬 变基础，进展迅速，因此早期诊断率低，大多数患者在确诊时 已经达到中晚期，仅10%-15%具有根治性手术的机会。不能手术 的晚期HCC预后很差,自症状发作后单纯支持治疗的MST仅3～4个 月左右。
多吉美: HCC—研究背景
8
(61.5%)
6
(42.9%)
5
(38.5%)
6
(42.9%)
4
(30.8%)
5
(35.7%)
3
(23.1%)
3
(21.4%)
3
(23.1%)
3
(21.4%)
1
(7.7%)
3
(21.4%)
2
(15.4%)
4
(28.6%)
HCC I期临床研究:疗效数据
wenku.baidu.com
治疗 HCC的疗效: SDs and 1 PR (RECIST评价：肿瘤缩小54% )
➢推荐：多吉美治疗日本HCC患者的Ⅱ/Ⅲ临床研究 的剂量为400mg po Bid .
多吉美（索拉非尼）治疗 HCC的Ⅱ期临床研究
Abou-alfa GK, et. JCO,2006, 24(26):4293-4300
HCCⅡ期临床试验：设计与目的
设计： ➢ 国际、多中心、非对照的Ⅱ期临床试验； ➢ 参加的中心来自保加利亚, 法国, 意大利, 以色列和美国 目的： ➢ 评估Sorafenib治疗晚期难治性肝癌患者的有效性、安全性、
多吉美: HCC—研究背景
多吉美的作用机制与肝癌： ➢ 实验研究发现Raf/MEK/ERK 信号传导通路在肝癌细胞的生存 和增殖中发挥了重要的作用； ➢ 肿瘤ERK在93%的原发性肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激 活状态和过表达； ➢ 多吉美在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信号转导途径，同时 抑制VEGFR 和 PDGFR,可以双通路抑制肿瘤细胞新生血管的 生成。
66例（48%）； ➢ TNM 分期：II 期 4例（3 %），IIIA/IIIB期 42 例（31%），
IV 期91例（66 %）； ➢ AFP 阳性104例（76 %），阴性 33例（ 24 %）。
HCCⅡ期临床试验 ：治疗
➢ 2002 年8月至2003年6月,共入组147例，137例可以评价； ➢ 其中，男性97例（71%），女性40例（29%）；年龄28～86岁
(平均69岁)； ➢ 肝功能分级Child-Pugh A 98例（72%）,Child-Pugh B 38例
（28%），不明1例（1%）； ➢ 肝炎病史：Hepatitis B 有23例（17 %），Hepatitis C 有
对于不能手术的晚期HCC，药物治疗是其主要治疗方式。然而， 迄今系统化疗仍然没有高效的化疗药物或方案，单药的客观缓 解率大多＜10%，仅有姑息效果，且缺乏相关的大规模Ⅲ期临 床试验的数据以供参考。
阿霉素是传统的用于肝癌治疗的药物，但是客观缓解率仅为 10%～15%，且不能延长患者生存期。
可是，原发性肝癌是高血供的富血管肿瘤，已经证明VEGF在肝 癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用。
HCC 患者 (Child- Pugh B)
HCC I期临床研究: 药物不良反应
脂肪酶 (%) 淀粉酶 (%) 皮疹/脱皮 (%) 手足皮肤反应 (%) 腹泻 (%) 体重减轻 (%) 高血压 (%) 淋巴细胞减少症 (%)
3/4级
Child-Pugh A
Child-Pugh B
7
(53.8%)
9
药代动力学（PK）和药效动力学（PD）。
HCCⅡ期临床试验：入组标准
入组标准： ➢ 不能手术的 HCC患者,没有进行过系统化疗； ➢ ECOG评分为0或1级； ➢ Child-Pugh肝功能分级：A级或B级； ➢ 血清学检查显示存在HBV或HCV感染，或甲胎蛋白浓度异常。
HCCⅡ期临床试验 ：病例情况
40.0 20.0
0.0 -20.0 -40.0 -60.0 -80.0
缩小的最大程度
Screenin g
Cycle 1
HCC I期临床研究: 结论
• 种族间无显著药代动力学差异； • Child-Pugh A 级和 B级间无显著药代动力学差异； • 200 mg bid 和400 mg bid 在HCC患者体内耐受性均良好； • 临床疗效的证据(SDs, 1例经证实为PR)。
多吉美（索拉非尼）治疗原发 性肝细胞肝癌的研究进展
多吉美: HCC—研究背景
肝癌的流行病学：原发性肝癌(PHC)是临床上常见的恶性肿瘤。 目前，全球发病率呈上升趋势，占居恶性肿瘤的第5位，每年 近50万新病人。高发于非洲东南部、地中海沿岸、东南亚和 我国。
PHC中的90%为肝细胞性肝癌(HCC)。患者的中位年龄40～60岁, 男：女=4：1。