药品包装密封完整性检查方法
化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南的起草与考虑
密封性检查方法分为确定性方法和概率性方法两大类。 • 确定性方法：真空衰减法、高压放电法和激光顶空法等。 • 概率性检测方法：微生物挑战法、色水法等 。
确定性方法 可重复的 灵敏的
高度仪器化的 定量测试结果 最小的测试样品和准备 错误风险低
概率性方法 不可重复的 不灵敏的 很少或无需仪器 定性的，解释的结果 大量的测试样品和准备 错误风险高
主要适用于液体制剂。
定性或定量
具有顶空气，必须能够承受潮湿或浸没，体积较小，小于几升
气泡释放法
4级
的包装
定性
产品具有一定导电性，而包装组件相对不导电，且产品不易燃
3级
高压放电法
透明包装：需要低氧或低二氧化碳顶空含量的产品；需要低水
激光顶空分析法
1级
确定性
汽含量的产品；内部包装压力低的产品
方法
质量提取法
• 采用弹性件或螺纹盖封闭的瓶子 • 塑料或玻璃安瓿 • 注射器或预灌封注射器 • 软袋 • 药械组合产品….
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三、包装系统密封性研究验证及生命周期的管理
• 包装的设计选择应基于注射剂的质量需求（如产品的无菌性和顶 空气体维持等），考虑产品内容物、生产工艺、稳定性需求、储 存和分发环境、产品最终使用方式等。
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背景
1990年之前 放行前无菌检查就满足密封性要求
1998年 2008年 2014年
PDA TR27：药品包装完整性的指南，重点为无菌产品 FDA指南：稳定性考察中可采用密封性检测替代无菌检查 USP<1207>系列：无菌药品包装系统密封性评估
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背景
• 我国GMP 2010 修订版明确规定，无菌药品包装容器的密封性应当经过验 证，避免产品遭受污染。
安瓿瓶密封完整性测试方法
安瓿瓶密封完整性测试方法安瓿瓶泄露的影响安瓿瓶作为医药常用的包装形式之一，安瓿瓶密封性检测项目是需要重点关注的。
安瓿瓶包含塑料安瓿瓶和玻璃安瓿瓶，里面一般填充无菌液体制剂。
安瓿瓶可能会填充无菌空气或氮气。
采用充氮工艺的目的是一方面可以抑制好氧细菌的生长，另一方面也可以防止氧敏感产品被氧化。
安瓿瓶一旦泄漏，空气中的氧气和微生物会侵入容器内，使得内部填充的产品可能被氧化，影响了产品的稳定性；且微生物侵入后，假如填充的产品适合微生物的生长，微生物会快速繁殖，进而给病人的生命安全埋下隐患。
安瓿瓶检漏方法选择容器密封完整性（ container—closure integrity，CCI）是无菌制剂研究和评价的一项重点关注内容，是其在整个生命周期内保证产品质量并保持无菌的关键因素。
2024年6月CDE发布的《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（征求看法稿）》明确了始终以来注射剂行业所存在包装系统是否要进行密封性测试的疑虑。
提及了进行注射剂包装密封性测试的几种测试方法。
明确了包装完整性泄漏测试技术（容器密闭完整性测试技术（CCIT））将检漏方法分类为确定性的方法和概率性的方法，其中真空衰减法、压力衰减法、高压放电法和激光顶空分析方法是确定性的方法，而传统的微生物侵入法和色水法是概率性的方法。
安瓿瓶密封完整性检测方法有很多种，认真研读国内外标准，我们给出制药企业常用的几种方法：方法方法灵敏度适用性局限性真空衰减法1.0um—5.0um是目前应用范围较广确实定性检测方法，可用于各种液体、固体，负压、常压，有颜色无颜色包装系统，非破坏性。
不适用于混悬液、乳状液（如蛋白质）、高粘度物质（如糖浆）等容易堵塞泄漏通道的产品。
无法区分泄漏位置及多个泄漏孔还是单个。
高压放电法1.0um—5.0um适用于混悬液、乳状液、黏稠液体、蛋白质等各类制品测试。
检测速度块，可准确找到泄漏位置。
不适用于粉针等固体产品。
内容物必需是导电的液体。
制药行业容器密封性完整性测试的简介及选择
制药行业容器密封性完整性测试的简介及选择1 概述近年来，国外开发了真空衰减法等无损定量的测试方法，并且出台了相应的测试标准和法规。
美国药典USP 1207 提出多种确定性的检测方法：真空衰减法、高压放电法和激光法等，将传统的微生物挑战法、色水法等归类为概率性的检测方法。
尤其是国外，对药品质量控制设定的技术门槛越来越高，部分FDA及欧盟审计官甚至明确推荐采用国际先进的无损测试技术替代传统的破坏性测试技术。
针对美国药典USP 1207 常见的3大确定性的检测方法：真空衰减法、高压放电法和激光法做详细阐述，并且根据一些典型的应用推荐了最佳的测试方法。
2 真空衰减法美国材料试验学会(ASTM)于2009年推出了真空衰减法作为包装无损检漏的测试标准A STM F2338-09，该测试标准后来又得到了美国FDA的批准和认可。
国内暂时还没有相关的测试标准出台。
真空衰减法的原理是将包装容器置于专门的测试腔体中，对测试腔体抽真空，容器内外压差使得容器内部气体通过漏孔泄漏进入测试腔体，主机压力传感器监测到压力的变化，将压力变化值和参考值做比较，以判定容器是否合格。
下图是真空衰减法设备主机和西林瓶测试腔体。
真空衰减法的测试步骤主要包括：抽真空、保压和测试，见图2。
1) 抽真空：在抽真空阶段，如果在指定的抽真空时间内，实际真空度无法达到参考真空度，那么包装有大漏。
2) 保压：在保压阶段，如果在指定的保压时间内，实际真空度无法达到参考真空度，那么包装有中漏。
3) 测试：在测试阶段，如果实际dp值大于参考dp值，那么包装有小漏。
通过上述3个步骤，可以将不同程度的泄漏分别识别出来。
从而保证了该方法既能测大漏，又能测微漏。
真空衰减法分为只有绝压传感器的单传感器和具有绝压和差压传感器的双传感器技术，单传感器的技术通常精度为15-25um，双传感器技术的精度一般为1.5-10um。
绝压传感器和差压传感器可以看做是两把具有不同分辨率的标尺，绝压传感器的分辨率低，差压传感器的分辨率高，因而，单传感器的精度要比双传感器的精度差。
药品包装材料检验标准
药品包装材料检验标准药品包装材料是与药品直接接触的重要部分，其质量直接关系到药品的安全性和有效性。
因此，对药品包装材料进行检验是非常必要的。
药品包装材料的检验标准主要包括以下几个方面：一、外观质量检验。
药品包装材料的外观质量是直接影响药品包装完整性和美观度的重要因素。
在外观质量检验中，需要检查包装材料表面是否平整，无明显的破损、污染和气泡等缺陷；颜色是否均匀，无色差；印刷文字、标识是否清晰、完整。
此外，还需要检查包装材料的尺寸、厚度等是否符合规定要求。
二、物理性能检验。
物理性能检验是指对药品包装材料的强度、密封性、透光性等物理性能进行检验。
其中，强度是指包装材料在使用过程中能否承受一定的拉伸、压缩、冲击等力量而不破损；密封性是指包装材料在密封状态下能否有效阻隔外界空气和水分的侵入；透光性是指包装材料透明度是否符合要求。
三、化学性能检验。
化学性能检验是指对药品包装材料的化学稳定性进行检验。
包括检验包装材料在与药品接触时是否会产生化学反应，导致药品变质；是否会释放有害物质，对药品产生污染等。
四、生物相容性检验。
生物相容性检验是指对药品包装材料与生物体接触时是否会引起不良反应的检验。
这包括了对包装材料中可能存在的有害物质进行检测，以及对材料与生物体接触后的生物相容性进行评估。
五、其他特殊要求检验。
根据不同类型的药品和包装材料的特殊要求，还需要进行其他特殊要求的检验。
比如，对于注射用药品的包装材料，需要进行渗透性、抗菌性等特殊性能的检验。
在进行药品包装材料的检验时，需要严格按照相关的国家标准和药典要求进行，确保检验结果的准确性和可靠性。
同时，也需要不断更新检验方法和标准，以适应不断变化的药品包装材料的需求。
总之，药品包装材料的检验标准是保障药品质量和安全的重要环节，只有严格按照标准进行检验，才能确保药品包装材料的质量达到要求，为药品的安全使用提供保障。
包装密封性测试
包装密封性测试简介包装密封性测试是指对包装容器的密封性能进行评估和验证的过程。
密封性是指包装容器有效地阻止外部物质进入或内部物质泄漏的能力。
在许多行业中，如食品、药品、化工等，保持产品的完整性和质量至关重要，因此包装密封性测试成为了确保产品质量和安全性的重要步骤。
目的包装密封性测试的主要目的是评估包装容器的密封性能，确保其有效地防止外界物质进入包装，同时阻止包装内的物质泄漏。
密封性测试还有助于检测包装容器的结构缺陷和制造问题，提前发现潜在的质量问题，以便及时修正。
测试方法1. 水浴法（Bubble test）水浴法是一种常见且简便的包装密封性测试方法。
将已封好的包装容器完全浸入水槽中，观察是否有气泡冒出。
如果密封性良好，就不应该有气泡冒出。
这个方法比较适用于包装容器的小样本测试，但不适用于需要长时间浸泡的情况。
2. 气密性测试气密性测试是基于包装容器的气密性能进行评估的方法。
常见的气密性测试设备包括渗透压仪、气密性检测设备等。
通过在包装容器内施加一定的气体或真空，然后观察压力变化来评估包装容器的气密性能。
3. 压缩测试压缩测试主要用于评估包装容器的承载能力和密封性能。
将已封好的包装容器置于特定的压力设备中，施加一定的压力，并观察是否有气体泄漏或容器变形等情况发生。
这种测试方法可以模拟包装容器在运输和储存过程中的压力情况，以评估其密封性能。
重要性包装密封性测试对于许多行业来说至关重要。
以下是一些重要性的例子：1. 保持产品完整性包装密封性测试可以确保产品在运输和储存过程中不受外界物质的污染。
对于食品和药品行业来说，确保产品的完整性对于保持其质量和安全性至关重要。
密封性测试可以帮助检测容器中是否有空气、水分、微生物或其他污染物质进入，从而保证产品的新鲜度和有效期。
2. 避免泄漏对于液体或气体产品的包装，密封性是防止泄漏的关键。
如果包装容器的密封性能不好，汁液或气体可能会从容器中泄漏出来，导致不必要的损失和浪费。
药品包装密封完整性检测方法概述
药品包装密封完整性检测方法概述药品包装密封完整性是指药品包装密封系统能够提供的保护药品的能力。
它通过确保药品在生产、储存和运输过程中免受污染或损坏，从而确保药品的有效性和安全性。
药品包装的密封完整性是确保药品质量和安全的重要因素。
药品包装密封完整性测试通过物理化学或是微生物方法直接或是间接地证明包装密封完整性。
《药品生产质量管理规范》2010 年修订版明确规定，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
2020 年 5 月国家药品监督管理局药品审评中心发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》已明确密封性检测方法需经适当的验证; 在稳定性考察部分中明确稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装密封完整性替代。
包装密封完整性可采用物理完整性测试方法( 如压力/真空衰减等)进行检测，并进行方法学验证。
《美国药典》 USP1207系列指导原则对于包装系统密封性相关研究和评价工作具有较高的借鉴意义，其对无菌药品包装系统密封性的概念，范围，检验等主要包括三个章节：USP1207.1产品生命周期的包装系统密封性检查-检测方法的选择与验证，USP1207.2密封性泄漏检测技术，USP1207.3包装密封质量检测技术。
本文参考该系列指导原则，对药品包装密封完整性的检测方法关内容进行介绍和梳理。
药品包装密封完整性检测，即包装泄漏检测，理想状况下，应能够检测到给定包装产品所不能接受的最小泄漏。
换言之，包装产品所能接受的最大泄漏水平应在检测范围内。
美国药典USP1207对于包装系统完整性检验的方法：主要由传统的微生物挑战法、色水法、气泡释放法、无损定量测试法（真空衰减）、高压放电法、激光法。
并将微生物挑战法与色水法定性为概率性的检测方法，真空衰减法、高压放电法、激光法定性为确定性检测方法。
微生物挑战法实施相对容易，在仪器投入方面成本不高，但其属于破坏性测试方法，对原料损耗相对偏大，无法定量漏孔级别；尤其在当泄漏通道为曲折路径时，漏检率较高。
无菌药品包装密封完整性验证研究
无菌药品包装密封完整性验证研究
许 凯
哈药集团制药总厂
【 摘 要】密封 的包装是保证 药品无菌的重要 手段之一， 本文针对无菌 原料药企业常用的包装一一 １ ０ Ｋ ｇ 装铝瓶进行论证 ， 并设计了 完整 的验证步 骤， 对药用铝瓶的包装密封 完整性进行针对性验证。 【 关键 词 】 无菌原料药； 药品包装 ； 完整性； 验证 １ 目的 用微生物 挑战 试验一 一 液体浸没 法， 检 测瓶 装无菌产 品密 封系统
中。如 下 图所 示 ：
２ ． 适 用范 围 本验证适 用于检 测１ 生 产厂 家及批号 （ 略） ５ ． ５ ． ３ 在常温常压 下将铝瓶倒置在菌悬液 中持 续不少于４ 小时。 试 验 每 个厂家 的铝 瓶都应取至 少３ 个批次进行试 验， 以充分证明该厂家 结 束后 ， 取敞 口容器中的菌悬液 ， 按５ ． ４ ． ４ 进行菌液浓度以及细 菌细胞的 生产 铝瓶的密封性 。
活 动状态的测定 。 ４ ． 概 述 ５ ． ５ ． ４ 从菌悬液 中取出铝瓶 ， 擦 净瓶 外 的残 留菌液 ， 然 后用无菌注 ４ ． １ 试验原理 向无菌产 品铝 瓶 中灌装 无菌 培 养基 并在 正常生 产线 上加 塞 和压 射用水将 铝瓶外表面冲洗 干净。 ５ ． ５ ． ５ 将 冲洗 干净 的铝瓶 放 在塑料 袋中， 置３ ０ － ３ ５ ￣培 养 ｌ ４ 天， 按 盖， 将铝瓶 封 口 端 浸在含有 高浓度的细菌悬液 中， 培 养这些铝 瓶并检查 ５ ． ４ ． １ 的方法检 查瓶内是否有微生物 生长 ， 有生长记作 “ ＋ ” ， 无 生长记作 是 否有挑战微生物侵入 。
４ ． ２ 试验 中的关键控制点
ａ ） 挑战 用培 养基的配方； ｂ ）挑战用微生物细 胞的大小 ； Ｃ ） 挑战用菌悬液的浓度要足够高 （ 不得低于 １ Ｏ ５ ｃ Ｆ ｕ ／ ｍ１ ） ； ｄ ） 样品浸入菌悬液的时 间； ｅ ） 无菌培养基对挑战微生物 的灵敏 度。
荧光剂–示踪液体法检查滴眼剂包装密封完整性
第44卷 第11期 包 装 工 程2023年6月PACKAGING ENGINEERING ·293·收稿日期：2022−09−08基金项目：四川省科技重点研发项目（2021YFG0089）作者简介：江燕（1981—），女，硕士，副主任药师，主要研究方向为药品、药包材质量控制。
荧光剂–示踪液体法检查滴眼剂包装密封完整性江燕1，任锟1，冯霞兰1，张莞英1，郭宏伟2，赵代国1（1.四川省药品检验研究院（四川省医疗器械检测中心），成都 611731；2.成都市金鼓药用包装有限公司，成都 611530）摘要：目的 建立一种荧光剂–示踪液体法检查利巴韦林滴眼液包装系统的密封完整性，为滴眼剂产品包装密封完整性验证提供通用廉价的方案。
方法 以罗丹明B 为示踪剂，采用高效液相色谱–荧光检测器法进行检测，评价利巴韦林滴眼液货架期的密封性，以及模拟临床开启后的密封性。
结果 此方法可准确检测包装材料中发生的5 μm 孔径泄漏，检测限级别达到《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南》（试行）中的3级，能有效评价利巴韦林滴眼液包装系统的密封完整性。
结论 该方法的通用性强、灵敏度高，可为滴眼剂产品包装系统密封完整性检查提供技术支持。
关键词：荧光剂；示踪液体法；滴眼剂；密封完整性中图分类号：TB484 文献标识码：A 文章编号：1001-3563(2023)11-0293-06 DOI ：10.19554/ki.1001-3563.2023.11.034Closure Integrity of Eye Drops Packaging System by the Fluorescence-TracerLiquid MethodJIANG Yan 1, REN Kun 1, FENG Xia-lan 1, ZHANG Wan-ying 1, GUO Hong-wei 2, ZHAO Dai-guo 1(1. Sichuan Institute for Drug Control (Sichuan Testing Center for Medical Devices), Chengdu 611731, China;2. Chengdu Jingu Pharma-Pack Co., Ltd., Chengdu 611530, China) ABSTRACT: The work aims to establish a fluorescence-tracer liquid method to test the closure integrity of ribavirin eye drops packaging system, and provide a universal and cheap scheme for the closure integrity verification of eye drops packaging. With Rhodamine B as the tracer, high performance liquid chromatography-fluorescence detector was used to test and evaluate the sealability of ribavirin eye drops during shelf life and after simulated clinical opening. The method could accurately detect 5 μm aperture leakage in packaging materials, and the detection limit level was up to level 3 in "Technical Guide for Sealing Research of Packaging System for Chemical Injection" (For Trial Implementation), and ef-fectively evaluate the closure integrity of packaging system for ribavirin eye drops. The method has strong versatility and high sensitivity, which can provide technical support for testing the closure integrity of eye drops packaging. KEY WORDS: fluorescence; tracer liquid method; eye drops; closure integrity药品包装系统密封完整性是一项涉及药品质量的重要物理监测指标，良好的包装形式能够防止药品内容物的损失，阻止微生物和有害物质的进入，从而保证药品安全、稳定[1]。
[自然科学]利乐包装完整性检查手册
![[自然科学]利乐包装完整性检查手册](https://img.taocdn.com/s3/m/6a2dc407f08583d049649b6648d7c1c708a10b61.png)
文件号：PIQM-81865-0101包装完整性检查手册----利乐无菌包装利 乐 ，保 护 好 品 质 TM前言本书为利乐现场服务工程师而编写，目的是为利乐工程师提供明确的评估利乐无菌包装完整性的方法。
书中有些内容不适合在生产现场操作，在将本书推荐给客户前应做适当删减。
利乐无菌包装可以对包装内容物加以有效的保护，使其在常温下也能长时间保鲜；无菌包装泄漏通常会引起坏包，明显泄漏的包装，我们是很容易检出的，而细小的泄漏只有通过本书中介绍的正确的检查方法才能有效地检出。
包装完整性检查是一个由一系列检查方法组成的系统，是非常精确的同时也是破坏性的，经过检查的样品已被破坏，已不能再进行销售，所以正确地使用各种包装完整性检查方法是平衡生产过程中质量与成本的关键。
包装完整性检查必须在生产过程中及生产结束后按照一定时间规律进行操作，以此来监控包装的质量及灌裝机的生产表现。
对于一些特殊产品的生产，如灌装含纤维产品，我们需要进行特殊的检查；对于不同的包装开启方式，如易拉贴，易拉盖，我们也应有相应的检查。
坏包的形成需要以下两个因素同时存在：在包装周围应有微生物存在。
要有足够的时间使微生物生长繁殖，引起产品变质。
这两个因素同时存在是比较容易的，所以包装完整性不良在大多数情况下都会形成坏包，具体的坏包形式取决于污染菌的种类；但在极个别情况下上述两个因素不能同时存在，包装即使有泄漏也不会坏包；例如在个别案例中会出现保温室中从不坏包，但仓库及市场上会出现坏包的情况。
包装完整性的检查由以下几种检查方法组成，按照生产过程中实际的需要，选择适宜的检查方法。
下面介绍的流程图列出了包装完整性的具体检查步骤。
生产过程中的品保检查这些检查需要操作人员在生产过程中进行；这些检查的目的是评估包装的外在表现，如：包装的形状，图案校正，折角的封合及表面是否有刮伤等，还有法律法规规定的内容，如：日期打印，包装重量等；还有涉及到包装封合质量的评估，如：横封，纵封的撕拉检查。
药品密封性检测的检测流程
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以下是一般的药品密封性检测流程：1. 样品准备：从生产批次中随机抽取一定数量的药品样品。
药液容器的密封性测
引言化学药品注射剂仿制药质量与疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）中，稳定性研究技术要求中提到：“稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其它时间点可采用容器密封性替代。
容器密封性可采用物理完整性方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。
”1、常见的容器密封完整性验证方法主要有如下几种1.1 微生物侵入实验法验证密封完整性：往产品容器内灌入培养基并按常规方式压塞，轧盖，灭菌后冷却备用。
将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度的运动菌液中，如大肠埃希菌，铜绿假单胞菌或粘质沙雷菌，4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。
1.2 饱和盐水法测试密封性：有些产品可以做盐水渗入试验：在玻璃瓶灌入注射用水，并按常规方法密封（压塞、轧盖），此后，将其倒置于一盛有饱和盐水的托盘内，是胶塞及铝盖全部进入饱和盐水中。
将其放入灭菌设备并按常规的灭菌程序灭菌，分析瓶中内容物是否含氯化钠检查密封完整性。
1.3 亚甲基蓝溶液法：取适当数量的玻璃瓶，在玻璃瓶中灌入注射用水，按常规方法压塞、轧盖。
胶塞及样品的处理最好模拟实际生产工艺。
将样品倒置，放入装有一定浓度亚甲基蓝溶液的容器中，使其完全浸没。
将容器放入真空箱中抽真空，维持一段时间，真空箱恢复至常压，继续维持一段时间。
取出，用水冲洗瓶外，目检。
亚甲基蓝溶液不得渗入瓶内。
开发阶段的容器密封完整验证方法有时也用于生产过程中的检测。
2、常见的密封完整性检查方法主要有如下几种2.1 利用染色浴测试密封性：在高温灭菌箱灭菌之后，染色浴的测试可以在灭菌腔室内进行（如果技术条件允许的话），也可在另一个可以调整压力的容器中进行。
将容器完全浸没在染色浴，并且存在负压的环境中。
如果该容器有裂缝，空气就会从瓶中溢出，当容器表面有正压时，染色溶液会从裂缝进入瓶内部。
通过目检剔除变色的容器。
对于小批量产品，染色浴是一个相对经济的做法，不需要很多技术仪器，而且可以检出较大的泄漏。
药品包装材料检验流程
药品包装材料检验流程英文回答：Packaging material inspection is an essential part of the pharmaceutical industry to ensure the quality and safety of drugs. The inspection process involves several steps to verify the integrity and suitability of the packaging materials.Firstly, visual inspection is conducted to check for any physical defects such as cracks, scratches, or dents on the packaging materials. This is done to ensure that the materials are free from any visible damages that could compromise the quality of the drugs. For example, if I find a bottle with a crack, I would reject it as it may lead to contamination or leakage of the medication.Next, the packaging materials are tested for their compatibility with the drugs. This is done by conducting various tests to assess the interaction between the drugand the packaging material. For instance, if I am inspecting blister packs, I would perform a chemical compatibility test to ensure that the drug does not react with the packaging material and cause any degradation or leaching of harmful substances.In addition, the packaging materials are evaluated for their barrier properties. This is important to prevent moisture, light, and oxygen from affecting the stability and efficacy of the drugs. For example, if I am inspecting a bottle for a light-sensitive medication, I would check if the bottle is opaque or has a UV protective coating to prevent light exposure.Furthermore, the packaging materials are checked for their labeling accuracy. This involves verifying if the labels contain the correct information such as the drug name, dosage, expiry date, and batch number. It is crucial to ensure that the labels are accurate and legible for proper identification and usage of the drugs. For instance, if I come across a bottle with a misprinted expiry date, I would reject it as it may lead to incorrect usage of themedication.Lastly, the packaging materials are inspected for their tamper-evident features. This is done to ensure that the drugs have not been tampered with during storage or transportation. For example, if I am inspecting a blister pack, I would check if the individual blisters are properly sealed and if there are any signs of tampering such as broken seals or missing tablets.Overall, the process of inspecting pharmaceutical packaging materials is crucial to maintain the quality and safety of drugs. By conducting visual inspections, compatibility tests, barrier property evaluations, label accuracy checks, and tamper-evident inspections, we can ensure that the packaging materials meet the necessary standards and regulations.中文回答：药品包装材料的检验是保证药品质量与安全的重要环节。
药用铝箔包装材料的质量及其检验
药用铝箔包装材料的质量及其检验药品的泡罩包装亦称为PTP，它采用的材料主要是药用铝箔、药用聚氯乙烯（PVC）以及印刷材料、保护剂、粘合剂等。
它的生产过程是将药品放在经吸塑成形的塑料硬片凹坑内，再用一张经过凹版印刷并涂有保护剂和粘合剂的铝箔与该塑料硬片压合封口。
铝箔是采用纯度为99%以上的电解铝，经过压延制作而成。
铝具有资源丰富、价格低、容易加工等优点，作为药品包装材料使用时，铝箔是包装材料中唯一的金属材料。
铝箔无毒、无味，具有优良的导电性和遮光性，有极高的防潮性、阻气性和保味性，能最有效地保护被包装物;是一种至今尚未能被代替的包装材料，无论是何种蒸镀金属薄膜，还是涂布的特种薄膜都不能完全取代铝箔。
在现代包装装潢领域中，几乎所有需要不透光或高阻隔的复合软包装材料均采用铝箔做阻隔层。
由于铝箔具有上述优点，且重量轻，具有一定的强度，而且印刷性良好，可以在上面印制各种文字或图案。
当制做成泡罩包装时，用时稍加压力便可将其压破，患者取药便利，携带方便。
因此这种包装形式在医药包装领域得到广泛应用，是当今主要包装潮流之一。
制做药用铝箔包装的方式是将铝箔在专用的机械上进行印刷涂布，在生产过程中，出现了一些质量问题，现进行总结讨论，并且需制定严格的材料检验方法和制度，以利于提高原材料以及产品的质量。
一、铝箔材料质量及其检测方法1·1药用铝箔针孔度及其检测:金属铝具有高度致密的金属晶体结构，理论上完美的铝箔能完全阻隔任何气体、水蒸汽和光线。
但事实上由于铝箔生产采用轧制工艺，轧制油的质量、轧制辊表面的状况、工艺操作技术及生产现场环境等诸多因素的影响，铝箔尤其是薄铝箔不可避免地出现各种缺陷，针孔就是其中最主要的一种。
针孔的大小和数量是衡量铝箔产品质量水平的重要尺度之一。
也正是由于针孔的存在，使得氧气、水蒸汽等对铝箔的透过量并不为零。
铝箔针孔的大小和数量对铝箔及其复合材料的防潮性、阻气性和遮光性有着决定性的影响。
化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南
附件1化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）一、概述包装系统是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件。
本技术指南主要适用于化学药品注射剂包装系统。
注射剂的包装系统应能保持产品内容物完整，同时防止微生物侵入。
包装系统密封性（package integrity），又称容器密封完整性（container–closure integrity），是指包装系统防止内容物损失、微生物侵入以及气体（氧气、空气、水蒸气等）或其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。
包装系统密封性检查（package integrity test），或称为容器密封完整性检查（container–closure integrity test, CCIT），是指检测任何破裂或缝隙的包装泄漏检测（包括理化或微生物检测方法），一些检测可以确定泄漏的尺寸和/或位置。
本技术指南主要参考国内外相关技术指导原则和标准起草制订，重点对注射剂包装系统密封性检查方法的选择和验证进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
本技术指南的起草是基于对该问题的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。
二、总体考虑注射剂包装系统的泄漏类型主要包括：1）微生物的侵入；2）药品逸出或外部液体/固体的侵入；3）顶空气体含量改变，例如，顶空惰性气体损失、真空破坏和/或外部气体进入。
注射剂包装系统密封性质量要求可分为：1）需维持无菌和产品组分含量，无需维持顶空气体；2）需维持无菌、产品组分含量和顶空气体；3）要求维持无菌的多剂量包装，即包装被打开后，防止药品使用过程中微生物侵入和药品的泄漏。
应根据产品特点开展注射剂包装系统密封性的相关研究。
注射剂包装系统密封性符合要求，通常是指包装系统已经通过或能够通过微生物挑战测试。
广泛意义指不存在任何影响药品质量的泄漏。
从最新GMP指南看包装完整性测试的4大方法
上海众林机电设备有限公司从最新GMP指南看包装完整性测试的4大方法目前国家对药品的质量要求越来越高，而检漏要求也越来越高，尤其是针对无菌药品的密封性测试，要求更为严格，从最新的GMP政策很好地体现出来。
GMP指南极大地提高了无菌药品的生产及质量控制水平，制药企业操作更为严谨规范。
在药品包装生产过程各个步骤都可能产生裂痕或裂缝，包装完整性测试是药品最终出厂的一个重要环节。
主要包括检测药品包装瓶有无裂缝，西林瓶胶塞与瓶口的密封效果以及安瓿瓶的熔封是否完好，有无大的漏孔等。
GMP指南提到的包装完整性测试法主要包括：染色法，高压放电法，微生物培养基侵入法。
然而ASTM标准中还有另一种方法----真空衰减法，检漏药品包装变得更加高效、快捷、简便。
真空衰减法可以替代染色法，微生物侵入法以及高压放电法。
相比这些检测方式，真空衰减法拥有高效、灵敏、精度高等优势。
真空衰减法是无损检漏，对包装没有破坏性，给企业节省了很大的成本。
大多药业检漏用水浴染色法，但这种检测方法是有破坏性的，相比真空衰减法更可靠，更灵敏，更精准。
而高压放电但它局限于测试导电的液体介质，而且溶液导电性要大于5μs/cm，真空衰减法则无这一局限性。
微生物侵入的检测方法实验周期长，而买微生物培养的代价高，不利于产品批次检测，且破坏性，而真空衰减法可以解决这一难题，并可最低检测到1.5um的漏孔。
上海众林机电设备有限公司代理的美国PTIVeripac455真空衰减法完整性测试仪，可应用于安瓿瓶/西林瓶/预注射器/输液瓶完整性测试，它具有最高级别的灵敏度、重复性和准确性，符合ASTM测试方法及FDA标准，其检测精度：≥1.5μm.PTI Veripac455完整性测试仪是绝对的无损检测，没有破坏性，且无需样品准备，为企业大大避免浪费节省成本。
药品包装的完整性是关系到病人健康安全的问题，各界务必高度重视。
真空衰减法让包装完整性测试更加变得更加精准、灵敏，可靠。
无菌包装封口过程确认检查要点指南
无菌包装封口过程确认检查要点指南“无菌”这个概念归结起来很简单：确保药品、密封材料和包装材料不会被有害微生物污染，从而保障药品的安全性。
针对这一概念，无菌包装封口过程确认检查要点指南提出的核心是要确保封口工序的准确性与可靠性，以保障药品的安全性。
药品无菌包装封口过程的确认检查要点指南，是对药品无菌包装封口过程中各项管理体系和控制要求的具体性描述，目的在于要确保在无菌包装封口过程中，有效的安全控制和监督机制的建立，从而确保药品的安全性。
一、无菌包装封口过程质量管理：1、设计阶段在设计阶段，重点考虑的是可靠的无菌封口，灭菌的安全性，封口材料应以抗腐蚀、耐热、耐高压的材料作为主要考虑，而且应当考虑封口材料的生物相容性和使用寿命。
2、施工阶段在施工阶段，应考虑一些基本的封口要求，包括生产环境恒温、恒湿度控制，封口材料及粘贴剂恒温保证，以及封口设备的检查等。
3、检验阶段在检验阶段，要确保无菌封口的完整性，应根据产品特性设计检验程序，以确保封口质量。
二、无菌包装封口过程质量控制：1、质量计划应制定全面的质量计划和控制流程，来确保无菌封口过程的安全、有效、可控。
2、针对性检查应对封口过程进行针对性检查，检查内容包括封口设备的状态及其使用条件、封口过程中的灭菌温度、湿度及其稳定性等相关参数的检查。
3、记录分析应对每次无菌封口过程进行记录，并分析封口数据，留存所有的记录，以保证无菌封口的可靠性。
三、总结药品无菌包装封口过程的确认检查要点指南，是确保药品安全性的重要手段，主要包括无菌包装封口过程质量管理和质量控制两个部分。
质量管理主要考虑设计阶段、施工阶段和检验阶段等，质量控制包括制定质量计划、针对性检查以及记录分析等。
这些措施有助于确保药品的安全性，保证使用者的健康。
包材密封完好性试验-陈冲
包材密封完好性试验包材密封完好性试验培训人：陈冲冲Email：*************************法规的要求1.2010GMP ：第七十六条无菌药品包装容器的密封性第十六条无菌药品装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染；熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100% 检漏试验，其他包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
密封性研究资料要求必须有经验证的完整性研究，研究数据需包含在提报资料中；包含在提报资料中试验过程应模拟产品生命周期中的压力变化，包括最大的灭菌次数；除物理或化学方法还需采用传统的微生 除物理或化学方法，还需采用传统的微生物挑战测试；每种无菌包装系统需要单独评估和验证；方法学灵敏度需定义和提供方法学灵敏度需定义和提供；试验应能够证明整个生命周期内微生物的完整性；序号产品原因批量厂家1AMOmultipurposel i少数产品使用的顶盖可能存在泄露风险，虽然不太可能影响产品内在质量但旦无菌可能伤眼睛34224AMO solution质量，但一旦无菌可能伤眼睛Midazolami j i产品放行前为完全履行质量程序，2injection可能存在影响产品无菌的裂瓶840箱HospiraEpinephrinei j i34629Shionoi3injection 可能有少量产品的枕头护帽有破孔369gi4Cancidas for缺少无菌保证（裂瓶）482Merck injection SHarpInvega可能存在无菌风险的裂瓶，破裂部分被标签全部覆盖患者无法发现Johnson&h5Syringe分被标签全部覆盖，患者无法发现70000Johnson序号产品原因批量厂家6GlucagonFor 装配的产品里可能有潜在的裂瓶13698Novo injectionNordisk Enbrel注射阀门稍偏离中线能7sureclickautoinjection注射器阀门稍偏离中心线，可能造成裂瓶2948741Amgen80.9%氯化装载产品的袋有泄露风险518376Hospira 钠Exacta Mix TPNB9TPN Bag 袋由于不合理的密封而泄露液体5513+353Baxa预灌注注射器为例风险识别和控制包材密封性验证风险评估检测方法选择适用预期的使用：微生物侵入不适用于稳定性研究后产品的密封性考察；可多种方法组合；研究后产品的密封性考察可多种方法组合适用于特定包装：药品可能与CCI缺陷作用，进一步影响CCI测试方法有效性；方法评估和证明；检测能力和有效性大规模提取真空 检测能力和有效性：大规模提取、HVLD、真空衰减（5-10μm的缺陷检出）；传统：色水法、微生物侵入测试（10μm以上）；测试产品无损CCI测试：产品100%CCI测试参考：预灌装注射器的容器密封完整性测试方法开发和验证CCI 新开发方法CCI测试优点缺点真空z z /压力衰减；大规模提取无损z 100%测试可行蛋白质产品可能干扰缺陷检测z z 高压泄漏检测在常压下测试z 适用于高浓度的蛋白质产品z 无损的需要灌装导电液体z 可能引起药品退化z 100%测试可行z 高度敏感示踪气体（氦气）泄漏检测；顶空氧测试z 定量泄漏尺寸测定可行z 可以检测过去短暂的CCI 失败（正如检测CCI 失败的积累z 需要含氦气的顶空（用于氦气泄漏检测）或气调（频率调制光谱）效应）z 无损的z 100%测试可行包装（用于顶空氧测试）美国药典是如何测试容器密闭完整性测试的？CCICCI测试优点缺点传统方法染料侵入法z广泛应用数十年z行业和监管熟悉z更不灵敏z小尺寸缺陷的检测是概率性的（如<20um）z破坏性的z广泛应用数十年z更不灵敏z微生物侵入法z行业和监管熟悉z很容易并入介质灌装的样品小尺寸缺陷的检测是概率性的（如<20um）z破坏性的z不适通常使用的CCI 缺陷标准类型优点缺点z 容易样品制备z 易碎、破坏情况不容易检测微量移液器z 样品几何形状保持不z 费用高z “孔”大小的激光钻孔的缺激光钻孔缺陷变z 在玻璃（裂纹）和聚合物（针眼）更好的孔大小的激光钻孔的缺陷需要被校正类似自然缺陷z 容易样品制备z 强z 微型管缺陷的长度通常比典型的“真实世界”缺陷长度微型管壮的、易用型的真实世界缺陷长度更长通过/失败阈值：采用优化的方法来测试多个大量灌装的完整的注射器代表相应的产品变化，包括不同的包装成分来源/份额、药品批次、以及包装地点和包装线。
质量提取法对注射用头孢他啶包装系统的密封完整性研究
第44卷 第21期 包 装 工 程2023年11月PACKAGING ENGINEERING ·273·收稿日期：2023-02-20基金项目：四川省科技厅重点研发项目（2021YFG0089） *通信作者质量提取法对注射用头孢他啶包装系统的密封完整性研究郭燕燕，张莞英，邱怡婷，任锟，王晓兰，江燕*，蒲小聪*（四川省药品检验研究院，成都 611731）摘要：目的 建立一套完整的质量提取方法，对注射用头孢他啶（规格为15 mL ，1.0 g ）的包装系统的密封完整性进行研究。
方法 通过对阴性对照样品、阴性样品以及阳性样品进行测试，进而优化试验参数，完成系统适用性、检出限以及质量提取法的方法学确认，并对在加速条件下存放的0月、3月、6月的6批样品进行测试。
加速条件：温度为（40±2）℃，相对湿度为（75±5）%。
结果 该方法的检测限为2 μm ，检测灵敏便捷，本品的密封完整性符合要求。
结论 质量提取方法可用于顶空无菌包装系统的注射用头孢他啶的密封性研究。
关键词：质量提取法；注射用头孢他啶；密封完整性；顶空无菌包装系统 中图分类号：TB487 文献标识码：A 文章编号：1001-3563(2023)21-0273-06 DOI ：10.19554/ki.1001-3563.2023.21.034Container Closure Integrity of Packaging System of Ceftazidime forInjection by Mass Extraction MethodGUO Yan-yan , ZHANG Wan-ying , QIU Yi-ting , REN Kun , WANG Xiao-lan , JIANG Yan *, PU Xiao-cong *(Sichuan Institute for Drug Control, Chengdu 611731, China)ABSTRACT: The work aims to establish a complete set of mass extraction method to study the container closure integrity of the packaging system of ceftazidime for injection (specification: 15 mL; 1.0 g). The experimental parameters were optimized by testing the negative control samples, negative samples and positive samples to complete system suitability confirmation, detection limit confirmation and methodological confirmation of mass extraction method, and test the 6 batches of samples after storage at acceleration conditions (temperature: 40 ℃±2 ℃ and relative humidity 75%±5%）for 0, 3 and 6 months. This method had a detection limit of 2 μm, which was sensitive and convenient and the container enclosure integrity of the product complied with the requirements. The mass extraction method can be used to study the container closure integrity of ceftazidime for injection in the headspace aseptic packaging system.KEY WORDS: mass extraction method; ceftazidime for injection; container closure integrity; headspace aseptic packag-ing system头孢他啶是第三代头孢菌素类抗生素，是目前对绿脓杆菌作用最强的抗菌药物[1]，并且能抑制转肽酶在细胞壁合成的最后一步交叉连接中的转肽作用，使交叉连接不能形成，从而影响细胞壁合成，导致细菌溶菌死亡[2-4]。
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药品包装密封完整性检查方法药品包装密封完整性检查方法
密封完整性检查方法验证是为了证明针对不同包装形式，选用的试验方法满足相应的检测要求，关注方法灵敏度的考察，明确检测方法的检出能力。
在方法验证时应结合所选择的方法开展方法学的验证，系统的方法学研究可结合检测方法，从以下几方面选择后开展：
1属性
属性指存在可能引起误判的干扰因素时,该方法能准确区分泄漏和非泄漏包装的能力。
例如采用示踪气体（真空模式）氦质谱检测泄漏时，通过包装壁的过量氦气渗透可能掩盖小泄漏，或者可能被误认为本身无密封缺陷包装的泄漏。
2、准确度
对容器密封性测试而言，准确度是正确区分泄漏超过要求检测限的包装与泄漏低于此限的包装（即不泄漏）的能力。
可衡量假阳性和假阴性发生的量度。
对于直接定量测量气体泄漏率(或者气体含量或压力)的方法,准确度是系指该方法产生的结果与真实标准结果接近的程度。
3、精密度
精密度是该方法产生可靠,可重复数据的能力。
在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性。
同一个实验室，考察随机变动因素，如不同日期，不同人员，采用不同仪器测得结果之间的精密度称为中间精密度。
在不同实验室，由不同分析人员测定样品结果之间的精密度称为重现性。
密封性检查方法验证中的精密度通常与可用资源(例如仪器台数)及预期的检查方法应用
有关。
4、检测限
检测限是泄漏检查方法能够检出的小泄漏率(或泄漏大小)，又称检出限。
检测限是检查方法灵敏度的度量。
当使用特定仪器品牌或模型来评估给定的产品包装系统时,泄漏测试的检测限取决于其给定的检查方法。
检测限可通过泄漏检查方法对具有和没有已知缺陷的包装进行挑战来证明。
5、定量限
定量限系指一个泄漏检查方法在规定的试验条件下能确定的泄漏率或泄漏大小，且测定结果符合准确度和精密度要求。
6、线性
线性系指是指方法得出测试结果与泄漏途径大小或泄漏率成正比的能力。
但是容器密封性测试的目的是识别泄漏存在，并且可获取泄漏相对尺寸。
不同的方法其线性要求不同。
真空衰减,压力衰减和质量提取法也会产生与泄漏量或泄漏率相关的结果。
而电导和电容测试以及所有概率性方法都无需对线性进行验证。
7、范围
范围系指特定泄漏检查方法在适当的准确度和精密度水平,可检出漏孔(或泄漏率)的区间。
不同的泄漏检查方法适用的范围不同。
在方法开发中需研究方法的适用范围。
范围的评估通过使用多组阴性对照和适当大小的较大缺陷阳性对照来进行。
大缺陷阳性对照可包括给定产品包装系统可能发生的各种缺陷类型。
8、耐用性
耐用性指在方法参数有刻意的小变化时,该方法能够准确鉴别泄漏与非泄漏包装的能力,显示方法正常使用期间的适用性。
评估耐用
性的一种方法是使用正常测试参数来测试，然后改变对测试结果影响的某项参数，通过结果变化反映仪器性能的准确性。