晚期肠癌化疗药物的合理选择(雷替曲塞20141114)

5-Fu引发心脏毒性后，避免再次使用5-Fu类药物（有风险）
高心脏风险因素患者，避免使用5-Fu类药物
与其亡羊补牢，不如防患未然
雷替曲塞——ESMO结直肠癌治疗指南推荐 ESMO：雷替曲塞可作为心功能不全而不
适合用氟尿嘧啶类药物患者的标准替代物。
一线替代，规避风险
ASCO会议报道： Results of Australasian Gastrointestinal Trials Group (AGITG) Arctic study: An international audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrimidines (FP).
tegafur
N F O
O O NH
1
oral leucovorin
5-MeTHF Anti-tumor Activity↑
CYP-2A6
Liver and Tumor Hand-Foot Syn. Neuro toxicity F--Ala Cardio toxicity
DPD
Tumor
FdUMP
如何克服氟尿嘧啶类耐药？
1.直接增加肿瘤内药物浓度 2.增加血药浓度 3.改变作用靶点部位
11
替吉奥及氟尿嘧啶的作用机制及优势
磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)和三 磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP) 阻断TMP合成。 FdUMP掺入RNA分子破坏 CYP-2A6 P450的主要媒 DPD 二氢嘧啶脱氢酶 OPRT 乳清酸磷酸核糖 基转化酶 CDHP 地美拉嗪 OXO 奥特拉嗪 TS 胸苷酸合成酶
晚期肠癌化疗药物的合理选择
5-Fu类药物心脏毒性和耐药后的治疗策略
上海交通大学医学院附属新华医院 肿瘤科 郑磊贞
20141114
2014年癌症统计数据
2014年癌症统计数据 预计新发病例： 男性：71830 （第3位） 女性：65000 （第3位） 预计死亡病例： 男性：26270 （第4位） 女性：24040 （第4位）
能诱发心脏毒性的比率是没有心脏病史病人的4-10倍。
5-Fu引起的心脏毒性可能的机制
机制尚不明确，可能的机制如下
冠脉痉挛
代谢产物蓄积
内皮损伤
机制
血栓 直接心脏毒性 导致的坏死
自身免疫介导 心肌病
如何避免Байду номын сангаас-Fu引起的心脏毒性[7-8]
降低用药剂量（存争议） 改变用药方案，长期滴注、口服改推注（影响疗效） 服用硝酸甘油或Ca2+拮抗剂等药物（存争议）
卡培他滨为5-FU类药物，目前被广泛应用于胃肠道肿瘤、乳
腺肿瘤等领域。近十年期间，关于其心脏毒性的报道也日益
增多，引起业界一定的关注。
致死性心脏毒性发生率高
Saif M, Shah M, Shah A. Expert Opin Drug Saf, 2009; 8: 191–202.
5-Fu引起心脏毒性的临床表现
FP方案引起心脏毒性
（ 发 生 率 20% ）
N=38
改用雷替曲塞方案
仅有两名患者再 次出现心脏毒性
（ 发 生 率 5.3% ）
（FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持续滴注5Fu，单药卡培他滨）
结论：对于FP引起的心脏毒性患者，改换使用雷替曲塞方 案可以显著降低心脏毒性发生率。
雷替曲塞避免5-Fu引起心脏毒性的机制
Siegel, Rebecca, et al. "Cancer statistics, 2014." CA: a cancer journal for clinicians 64.1 (2014): 9-29.
结直肠癌治疗的原则及基本药物
一、两大指南
NCCN、ESMO
二、 三类化疗药物 奥沙利铂 伊立替康 氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨等） 雷替曲塞
三、 两类靶向药物 抗VEGF---贝伐珠单抗 抗EGFR---西妥昔单抗、帕尼单抗
问题与思考
一、如何综合选择化疗药物 二、如何优化治疗策略
三、 氟尿嘧啶类药物是基石
5-FU、卡培他滨雷替曲塞等 治疗的疗效 治疗的便利性 治疗相关毒性
四、雷替曲塞
肿瘤学
联合化疗的目的
天平
增加疗效
有效性
KO2C N O H N O NH
1
卡培他滨的作用机理和优势
小肠 肝 卡培他滨
CE 5'-DFCR CyD 5'-DFUR 5'-DFCR CyD 5'-DFUR
卡培他滨
肿瘤 >> 正常组织
胸苷磷酸化酶(TP)
肿瘤组织浓度提高 － 最大抗肿瘤活性 5'-DFCR = 5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷; 5'-DFUR = 5-脱氧-5氟嘧啶; CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶
安全性
主要内容 • 雷替曲塞特点与5-FU对比
• 5-FU的耐药性 • 5-FU的心脏毒性 • 雷替曲塞的临床应用
毒性各有千秋
氟尿嘧啶 卡培他滨
7
雷替曲塞与5-FU区别
5-氟尿嘧啶
代谢途径 作用方式 作用部位 半衰期 持续用药时间 DPD酶依赖型 作用于DNA/RNA TS酶嘧啶结合部位 5-10min 110-120h
Thymidine Synthase
5-FU
CDHP
GI tract OPRT
Oxo
Bone marrow
FdUMP
GI toxicity
（ Diarrhea, Stomatitis ）
FdUMP
Myelo toxicity
Catabolism
CDHP
N CI OH OH
Anabolism
0.4
oxo
雷替曲塞与5-FU耐药的差异
9
V308 研究- 耐药分析
研究方案
一线单药5FU/CF患者， 二线单药卡培他滨ORR=0
一线含5FU/CF患者， 二线含5FU/CF患者有效率低
一线单药 5FU/CF Tournigand C et al, J Clin患者， Oncol 2004 二线单药雷替曲塞ORR=18%
叶酸结构类似物抑制剂：雷替曲塞等
DNA合成
雷替曲塞
雷替曲塞谷氨酸盐
雷替曲塞与5Fu不完全交叉耐药
作用的靶酶虽然相同 但作用部位不同
不完全 交叉耐药
互相交叉耐药
氟尿嘧啶类药物
最低耐药可能
雷替曲塞
结论：一线中无论使用什么类型的氟尿嘧啶类药物，二线
推荐使用最低耐药可能的雷替曲塞，更多获益
Efficacy of S-1 in heavily pretreated patients with metastatic breast cancer: cross18 resistance to capecitabine. Breast cancer(2009)16:126-131
目前，对于5-Fu引起心脏毒性的机制尚不明确，而
雷替曲塞能够避免5-Fu引起的心脏毒性的机制可能 与其作用途径不同有关[8-9]。
参考文献
[1]Gaveau T，Banzet P，Marneffe H，et al． Cardiovascular disorders in the course of antimitotic infusions at high doses． 30 clinical cases［J］． Anesth Analg ( Paris) ，1969，26 ( 3) : 311-327 [2]. Kosmas C, Kallistratos M, Kopterides P et al. Cardiotoxicity of fluoropyrimidines in different schedules of administration: A prospective study. J Cancer Res Clin Oncol, 2008; 134: 75–82 [3]. Labianca R, Beretta G, Clerici M, Frascini P, Luporini G. Cardiactoxicity of 5-flurouracil: A study of 1083 patients. Tumori, 1982;68: 505–510. [4].Meydan N, Kundak I, Yavuzsen T et al. Cardiotoxicity of deGramont’s regimen: incidence, clinical characteristics and long-term follow-up. Jpn J Clin Oncol, 2005; 35: 265–270. [5] Schober C, Papageorgiou E, Harstrick A, et al. Cardiotoxicity of 5-fluorouracil in Comblination with Folinic Acid in patients with Gastrointestinal.Cancer,1993,72(7):2242-2247 [6]. Labianca R, Beretta G, Clerici M, Fraschini P, Luporini G. Cardiac toxicity of 5-fluorouracil: a study of 1083 patients. Tumori 1982;68:505–10 [7]. Jensen SA, Sorensen JB. Risk factors and prevention of cardiotoxicity induced by 5-fluorouracil or capecitabine. Cancer Chemother Pharmacol 2006;58:487–93. [8] Guido Deboever, Nick Hiltrop, Mike Cool,1Guy Lambrecht. Alternative Treatment Options in Colorectal Cancer Patients With 5–Fluorouracil- or Capecitabine-Induced Cardiotoxicity. Clinical Colorectal Cancer 2012; [9] Lemaire L, Malet-Martino Mc, De Forni M, Martino R, Lasserre B. Cardiotoxicity of commercial 5fluorouracil viab stems from the alkaline hydrolysis of this drug. Br J Cancer 1992; 66(1):119–27
5-FU
一线单药5FU/CF患者， 二线单药卡培他滨ORR=0
N=22
Phase II Study of Capecitabine in Patients With Phase II Study of raltitrexed(Tomudex) in ChemotherapyFluorouracil-Resistant Metastatic Colorectal Carcinoma. J pretreated patients with advanced colorectal cancer. Anti-cancer Clin Oncol 2004, 22: 2078-2083 Drugs1999, 10: 741-748
S1与卡培他滨的交叉耐药
结论：S1在使用过卡培他滨的患者中耐受性好，但几乎没什么 效果。这说明S1临床中表现出与卡培他滨的交叉耐药性。
氟尿嘧啶类药物 与雷替曲塞 靶点相同，作用机制不同
非叶酸结构类似物抑制剂（嘧啶类）： UFT，S-1，Capecitabine, 5-FU
嘧啶结合部位
胸苷酸合成酶（TS酶） 叶酸结合部位
致
猝死
命
严
重
心绞痛 QT期延长 室性/室上性心动过速
心源性休克
心肌梗死
心律失常 心肌心包炎
充血性心率衰竭
致命性心脏毒性的发生率 2.2-13.3%[7]
5-Fu引起心脏毒性的发生率
1.2-18%
5-Fu[2-7]
快速给药
1.6-3%
长期给药 7.6% - 18%
心脏病史是5-Fu引发心脏毒性的高风险因素之一，其可
雷替曲塞
不依赖DPD酶 特异性作用于DNA TS酶叶酸结合部位 198h 15min
雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于5-FU
IC50长期给药 IC50短期给药 心脏毒性发生率 80nmol/L 150000nmol/L 20%1 1.3～3.9nmol/L 80nmol/L 2.4%2
8
1 Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 2006 2 Annals of Oncology 23(supplement 9):ix 178-ix223, 2012
5-FU的心脏毒性！！
19
5-Fu心脏毒性引关注
５-FU为抗代谢类抗癌药物，在消化道肿瘤领域应用广泛。 它的主要不良反应为胃肠道反应及造血系统毒性，但由其引 起的心脏毒性不容忽视。1969年，Gaveau 等[1]首次报道
了 5-FU 联合化学治疗引发心脏毒性，之后关于5-FU引起心
脏性毒性的报道屡见不鲜。