自身免疫性胰腺炎

自身免疫性胰腺炎

百科名片

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)，是胰腺对自身成分作为抗原由CD4阳性的辅助细胞的识别产生免疫应答的结果而造成胰腺的炎症性病变。无胰腺管特异抗体的客观诊断，影像学和非特异抗体的诊断占很大的比重。显示胰管弥漫性狭窄的影像为胰管狭窄性慢性胰腺炎，但是不能否定无胰管狭窄影像而与自身免疫疾患相关的胰腺炎(自身免疫疾病合并的胰腺炎)。

发病机制

自身免疫性胰腺炎

胆道疾病和嗜酒是慢性胰腺炎最常见的病因，但仍有约30％～40％的慢性胰腺炎患者病因不明。AIP 曾被命名为原发感染性硬化性胰腺炎（primaryinflammatorysclerosisofpancreas）、硬化性胰腺炎（sclerosingpancreatitis）等。AIP 的发病率约占慢性胰腺炎的1.86%，随着对AIP认识的深入，自身免疫机制在慢性胰腺炎发病中的作用逐渐受到重视。由于AIP的症状和检查缺乏特征性的表现，所以诊断AIP十分困难。

AIP无明确的病因，约60％的AIP患者同时合并其他自身免疫性疾病，常见的伴发疾病有Sjogren 综合征（SS）、炎症性肠病（IBD）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、自身免疫性肝炎和2型糖尿病等。实验表明幽门螺杆菌（HelicobacterPylor）可以引起肝胆和（或）肝外系统类似的纤维化和T细胞功能异常的淋巴细胞浸润，考虑HP可能在AIP的发生和发展中起到一定作用。

病理生理

分类

(1)胰管狭窄型慢性胰腺炎：主胰管经过的全部胰腺管变细，不规整并伴有胰腺明显肿大，胰腺弥漫性炎症。高γ球蛋白血症和自身抗体阳性，胰腺内淋巴细胞浸润伴有高度的纤维化，类固醇激素治疗有显著的疗效。也称为胰管狭窄型自身免疫相关联胰腺炎(duct-narrowingautoimmun erelatedpancreatitis，DNAIP)。

自身免疫性胰腺炎

(2)局限性胰管狭窄型慢性胰腺炎：与弥漫性狭窄性胰腺炎相对应的，胰管的非狭窄部位或是分支部分的不规则炎症的变化。胰管狭窄型慢性胰腺炎和局限性胰管狭窄型慢性胰腺炎是相互关联的，局限型可能是弥漫型的初期或是治愈过程的某一时期，弥漫型是局限型加重的病变期。因此，胰管狭窄长度在2/3以上认为是弥漫狭窄型，在2/3以下

认为是局限型。这是诊断弥漫狭窄胰腺炎的基础，要除外短的狭窄像显示的局限性病变和肿瘤性病变。

病理

(1)胰腺：胰腺肿大，变硬，无明确的肿瘤形成，断面上可见纤维化，腺体保持原有的小叶结构，胰腺被膜纤维性肥厚，特别门静脉侧有较厚的纤维化。组织学上，明显的淋巴细胞浸润和纤维化及胰腺小叶间质扩大，淋巴滤泡形成，纤维化可波及胰小叶内，可有腺体的萎缩。胰管周围的纤维化比腺胞炎症明显，胰管周围原来的弹性纤维松懈、增生，近管腔侧淋巴细胞和炎症性细胞浸润或胶原纤维增生，胰管内腔变小。淋巴结肿大，明显的淋巴滤泡增生，类上皮细胞形成小集簇巢。腺管周围T细胞的浸润比B细胞浸润更显著。T细胞亚群以CD4阳性为主,也可有CD8阳性。明显可见嗜酸性粒细胞浸润的胆管炎和胰周围的纤维化。纤维化和炎症细胞浸润累及胰腺实质周围的脂肪组织和结缔组织，胰腹侧超过弹力纤维，背侧累及门静脉，达到从胰乳头到胰断端的广泛范围。胰腺内外的静脉因炎性细胞浸润发生闭塞，呈闭塞性静脉炎改变，动脉无特异

性变化，小动脉周围有纤维化，由于内膜的肥厚内腔变狭小。

(2)胆管、胆囊病变：胰腺内胆管壁肥厚变小，狭窄部胆管黏膜面平滑，原有被覆的胆管黏膜弥漫性增生，胆总管中上部管壁肥厚，胰腺外胆管比胰腺内胆管改变明显。全部胆管壁淋巴细胞浸润和纤维化，水肿伴肥厚，累及胆管、导管和腺管及十二指肠壁。胆囊壁肥厚，但组织学上胆管壁无变化。

临床症状

AIP患者患病平均年龄在59至61岁，临床上多无明显或仅有轻微症状，可有轻微腹痛，周身不适、乏力、恶心等非特异性症状。阻塞性黄疸可以是其常见表现，通常占到AIP患者的40％，大多是因为胰腺头部炎症导致远端胆管狭窄所致。体检多无阳性体征。化验提示约有半数AIP患者的肿瘤标记物（例如CA19-9）水平可升高，但通常低于胰腺癌的患者，另外可有高丙种球蛋白血症和IgG升高，特别IgG4的升高，IgG4通常只占到人IgG的3%～6%，是人IgG中最少的一种亚型，在用于诊断

自身免疫性胰腺炎

AIP之前通常用于诊断如天疱疮等自身免疫性皮肤病。AIP患者还可有自身抗体阳性和其他免疫学检查异常。通常认为碳酸酐酶（CA）II抗体在AIP患者中多见，但经过研究发现其低于SS中出现的频率。但如果IgG4和CAII抗体均明显升高，则支持AIP 的诊断。另外还发现CAIV抗体和AIP有显著的相关性，可能是其特异性抗原。此外AIP的胰腺内分泌和外分泌功能经常减低，经治疗后可以部分恢复功能。AIP患者中甲状腺功能减低症和抗甲状腺球蛋白抗体出现的频率明显高于其他慢性胰腺炎患者，但其出现的频率和HLA抗原和IgG浓度没有明显关系。

疾病检查

在腹部超声、CT和MRI检查中AIP可表现为胰腺局限或弥漫性增大。通常腹痛和阻塞性黄疸患者检查首选是腹部超声，AIP表现为胰腺弥漫性低回声

肿大（呈所谓“腊肠样”改变）或局限类似于胰腺肿瘤的表现，并且可以有肝外胆管的扩张。内镜超声（EUS）易于将AIP与胰腺恶性肿瘤相混淆，但可通过彩色多普勒检查发现AIP肿大的胰腺内血供丰富。超声检查局限是过于依赖于检查者的经验并且对于肥胖和腹部积气的患者诊断价值有限。近年来增强超声（contrastenhanced-ultrasonography，CEUS）的应用逐渐广泛。在AIP中可以见到特征性的均匀增强的胆管壁，并且还可见到远端胆管壁均

自身免疫性胰腺炎

匀增厚而导致胆道梗阻，CEUS还可以实时评价胰腺内血管的情况，经激素治疗后AIP在CEUS上可有明显的好转，它的应用还能在诊断和鉴别胰腺肿瘤中起到重要作用。在胰腺炎症和肿瘤的鉴别中，CEUS 的灵敏度和准确度可以达到98%和95%。遇到弥漫性肿大且低回声的胰腺，应考虑诊断AIP的可能。AIP

在CT和MRI上表现为胰腺增大，胰腺增强程度减弱并且没有钙化，呈“腊肠样”改变，和超声检查结果类似。胰周可有包膜样环状影，考虑为炎症、周围液体积聚或胰周脂肪组织纤维化所致，在CT影像上该包膜样环状影表现低密度，在MRI表现为T2加权低信号强度动态扫描表现为延迟强化。少数患者可有胰周淋巴结肿大和胰腺假性囊肿的形成。没有钙化是诊断AIP的基本条件。CT对于诊断AIP的灵敏度和特异性可以达到86%和95%。但是如果炎症比较局限，就很难和胰腺肿瘤相区别，如果胰腺弥漫性增大，还要注意和胰腺淋巴瘤相鉴别。所以组织病理学检查对于诊断AIP是必要的。逆行性胰胆管造影（ERCP）表现为主胰管节段性或弥漫性狭窄，狭窄较胰腺癌更长，并且管壁不规则是AIP的特征性表现。胰管的狭窄部分与胰腺的肿胀部分相一致，但经过激素治疗后可恢复正常。AIP常累及胆管，胆管改变常在胰管改变同时或之后出现，可以表现为节段性狭窄和肝内胆管扩张，通过胆管造影可以与原发性硬化性胆管炎（PSC）相区别。磁共振胰胆管成像（MRCP）中胰胆管的表现与ERCP类似。正电子放射断层摄影术（PET）于1990年首先应用于诊断胰腺癌，对于AIP患者使用氟-18荧光脱氧葡萄糖

（FDG）PET时，部分AIP可有整个胰腺的FDG浓聚，并可随时间的延长而增强，但也可有少数患者为胰头部局限的FDG浓聚，并随时间的延长而减弱，经治疗后PET可无明显异常。AIP有时也可出现FDG

聚集和胰腺癌的表现类似。Ga-67浓聚于淋巴细胞，所以是诊断AIP较有效地方法。但有时使用Ga-67时AIP和胰腺癌也难以区分，但AIP可同时有Ga-67在肺门的聚集，这是其相对特异的表现。

病理检查

组织病理学检查对于AIP的诊断具有重要价值。通常是通过超声内镜经胃针吸穿刺活检取得病理组织，组织学可见胰腺弥漫性间质纤维化，累及门静脉的闭塞性静脉炎，腺泡细胞萎缩和以T淋巴细胞为主的慢性炎性细胞浸润。因周围纤维化则可引起胰腺腺管的狭窄和胆管壁的增厚，周围淋巴结可因大量浆细胞浸润而呈滤泡样增生，唾液腺则可表现为腺细胞因纤维化和淋巴细胞浸润而萎缩。AIP在免疫组织化学检查方面的特征表现为胰腺弥漫性CD4和CD8阳性T淋巴细胞与IgG4阳性浆细胞浸润，在胆管也可有同样的发现。在胰腺导管及腺泡细胞可

有HLA－DR抗原表达并被HLA－DR阳性T淋巴细胞所包绕。

自身免疫性胰腺炎

如经激素治疗后，纤维化和炎性细胞可以减少，腺泡细胞的数量明显增加，组织学较前有明显的好转。少数AIP患者可以合并胰腺囊肿，胰腺囊肿壁经各种亚型的IgG免疫组织化学染色示IgG4阳性浆细胞明显浸润，经过治疗后可以明显减小。AIP患者中胃溃疡（GU）的发病率较高，虽然溃疡的组织病理学检查如炎症萎缩和HP感染等未见明显不同，但是GU 的活动度积分明显低于无AIP组。

鉴别诊断

AIP的诊断较为困难，下列临床特征有助于AIP 的诊断：①多见于老年患者以男性居多，症状轻微，可有无痛性黄疸，伴或不伴轻微腹痛；

②有高淀粉酶血症，高丙种球蛋白血症和IgG 水平升高，特别是IgG4；

③自身抗体阳性，尤其是CAII抗体阳性；

④胰腺外分泌功能可逆性受损，胰液分泌量、碳酸盐分泌最大浓度发病时下降；

⑤B超显示胰腺肿胀低回声改变，CT显示胰腺肿胀，边缘呈直线、包膜样改变；

⑥ERCP显示胰管不规则狭窄伴胆总管下段狭窄（狭窄超过胰管总长度的1/3)）其中胰管弥漫性狭窄；

⑦组织学检查显示，纤维化伴显著的淋巴细胞、IgG4阳性浆细胞浸润和阻塞性静脉炎；

⑧胰外损害包括泪腺、下颌腺损害、硬化性胆管炎、胆总管下段狭窄、肺门淋巴结肿大、甲状腺功能减低和腹膜后纤维变性，可同时伴发其它自身免疫性疾病；

⑨皮质激素治疗有效，表现为症状、血清学检查、影像学表现和组织学特征明显改善。

鉴别诊断中应特别注意与胰腺癌相鉴别，两者可通过自身抗体，ERCP表现，组织活检及对激素治疗反应等进行鉴别。与酒精性胰腺炎相比，AIP较少出现胰石、胰腺钙化及胰腺囊肿，但应注意两者同时存在的可能。

治疗方法

AIP通过使用激素治疗从临床和影像学判断都极为有效。但在未除外恶性肿瘤时，使用激素应十分小心。AIP 使用激素的剂量和使用时间并没有明确的方案和指南，通常强的松的初始剂量是30～

40mg/d，每1～2周减5mg，激素剂量至维持量5mg/d，一般治疗1个月后胰腺形态可恢复正常。在症状消失和化验检查正常后可以考虑将激素停用，疗程在2个月左右。但有研究结果表明，尽管激素治疗AIP 在形态学和血清学方面是有效的，然而许多患者仍存在胰胆管造影异常。激素治疗后胰胆管造影形态学改善以及血清IgG4恢复正常可能是AIP中止治疗的良好指标，但经治疗后IgG4水平不能恢复正常则预后不佳。利用熊去氧胆酸（UDCA）治疗AIP也较为有效，有望成为激素的替代品，为我们治疗AIP 提供了更好的选择。

对于激素治疗无效或怀疑恶性肿瘤时，就必须进行外科手术治疗。对有梗阻性黄疸、感染等合并症的患者，在使用激素之前可行胆汁引流术并使用抗生素治疗。AIP的远期预后尚不清楚，其预后可能主要与伴发疾病如其他自身免疫性疾病或糖尿病的严重程度有关。

总而言之，AIP是一类表现类似于胰腺肿瘤但使用激素治疗有效的疾病，由于AIP是可以治愈，所以如果患者表现为轻微腹痛，影像学提示胰腺弥漫性肿大并且有高丙种球蛋白血症和其他自身免疫性疾病应考虑到AIP的可能，以避免不必要的手术治疗

疾病治疗

外科治疗

胰腺结石病例和难治性疼痛及合并假性囊肿时进行手术治疗，此外肿瘤形成性胰腺炎和胰腺癌不能鉴别时也要进行手术治疗。肿瘤形成性胰腺炎中含有自身免疫性胰腺炎，这个类型的胰腺炎多，明显的胆管狭窄，不能抑制的黄疸，胰腺无法切除时，可行胆管空肠吻合术。

内镜治疗

急性期由于胰腺炎症末端胆管变细，胆汁流出不畅，在内镜下进行内造瘘术和外造瘘术，改善肿大的胰腺。

药物治疗

急性期对急性胰腺炎要给予治疗，禁食，高热量静脉输液，抗胰酶制剂治疗。在缓解期，药物可静脉和口服交替使用，如出现腹痛等临床症状可应用镇静药。胰腺进行性萎缩时胰腺的外分泌功能低下，可给消化酶治疗。慢性胰腺炎一般不用类固醇激素治疗，但是，当有其他自身免疫性疾病和自身免疫性胰腺炎时，类固醇治疗是有效的。一般经口服给药，从每天30～40mg开始，观察治疗症状反应，每间隔2周左右逐渐减量到每天5mg为适当。40mg 开始时，初次可减10mg。疗效是腹痛的减轻和胰酶的降低，逐渐减量和低剂量维持是为了防止再燃和复发。在AIP的组织形态改变中，从高度的淋巴细胞浸润的角度考虑，如果确诊，常在抗胰酶剂治疗的同时给类固醇激素治疗。也有不使用类固醇激素而自行改善的病例。因此，不是所有病例都一律使用类固醇激素治疗，有症状的比较短期的治疗是有效的，也有经过长时间胰腺正常状态的病例，但是临床经验以胰腺萎缩病例多。

AIP是以高度的淋巴细胞浸润和纤维化为特征改变的，急性期可见胰腺肿大，最终胰腺胞进行性破坏，细胞脱落而导致萎缩凹陷，可在比较短的时间发生萎缩，不萎缩的病例与病期和病情有关。因

此，在非萎缩期应有预防的措施。为抑制胰腺内的免疫反应连续使用类固醇激素治疗。究竟能否阻止萎缩，需要累积更多的病例才能得出正确的评价。

并发症

自身免疫性胰腺炎时80%糖耐量异常，治疗前存在的糖尿病症状，在类固醇激素治疗时有糖耐量恶化，也有糖耐量改善的。80%的外分泌功能低下，经类固醇激素治疗有半数正常化。糖耐量异常的机制认为是急剧的炎症细胞浸润及纤维化伴有的胰腺外分泌血流障碍，引起胰岛血流障碍