新药的非临床安全性评价
新药用辅料非临床安全性评价指导原则.
新药用辅料非临床安全性评价指导原则一、概述本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。
本指导原则不具有法律强制性,而是阐述了国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA当前对新药用辅料开发的一些考虑,但文中引用的特定条例或者法规要求除外。
在本指导原则中,“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分,需要注意的是:1尽管它们可能会改善药物输送,如增强药用成分的吸收或者控制释放,但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用;2根据现有的安全性数据,尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。
辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。
在本指导原则中,“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质,如白蛋白,或者氨基酸和糖类等物质,但不包括工艺或者产品相关的杂质(例如降解产物、浸出液、残留溶剂或者外来污染物。
在药物中使用辅料由来已久,伴随药品的产生而产生。
历史使用经验表明,不是所有的辅料都是惰性物质,一些辅料具有潜在的毒性,一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。
二、需要提供安全性数据的范围对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估,建立这些物质可容许的安全限度非常重要,这个过程需要评价整个安全性数据库,应高效、合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。
1申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发,可在安全性试验中增加辅料给药组,以提高辅料的开发效率。
2一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据,而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料,也可不需要进行完整组合的毒理学评价,如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况,或者作为食品添加剂使用的情况(GRAS,Generally recognized as safe。
创新性药物非临床安全性评价的基本要点_彭健
中国新药杂志2010[作者简介] 彭健,男,从事药品审评工作。
联系电话:(010)68585566-531,E m ai:l tl_p @j sina .co m 。
新药申报与审评技术创新性药物非临床安全性评价的基本要点彭 健(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[摘要] 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。
药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。
非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。
任何药物的非临床安全性研究策略(项目和时间安排)、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。
作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。
[关键词] 创新性药物;非临床安全性评价;研究策略;试验设计;结果评价[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)24-2261-06Basic pri nci ples for noncli nical safety eval uati on of the novel drugPENG Jian(C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China )[Abstract] The nove l drug i n cludes the ne w che m icals or b iotechno logy der i v ed phar m aceuticals w ith thene w cli n ica l values .They have been driven by i m prov i n g the currentl y available m ed i c al treat m en t and m eeti n g the unm et cli n ica l need.Noncli n ica l safety evaluati o n is one of t h e pri m ary factors of contr o lli n g the safety risk to sub j e cts i n clinical trails by integrated w ith clinical trail protoco ls .The m ain goa l is to protect the patient benefits and to m eet the clinical needs i n co mp l y w ith eth ica lprinc i p le .The va l u e o f nonc li n ical safety is to support the conduct o f related cli n ica l tra i.l Fo r the strategy of noncli n ica l safety study (content and ti m i n g),study design and result a nalysis for each drug ,researchers should consi d er nat u re o f i n d ications ,cli n ica l needs ,the stage o f cli n ica l deve l opm ent and st u dy protoco ls ,characteristi c s o f phar m aceutica ls and requ ire m ent of regu lation and guidance ,rea l conditi o n and cli n ica l practice i n China .Thus ,it shou l d be sure that the objecti v e for nonclinical ism e,t and safety risk to the sub ject is reasonab l y controlled .A s a techn ica l revie w er ,the eth ica lprinc i p le for protecti n g sub ject ben efits in clinical stud i e s and patients in cli n ica l practice is the priority of standards to conduct nonc li n ical eva l u ation o f nove l dr ugs ,by usi n g the science and regu latory require m ents as supporti n g standards .[K ey w ords] nove l dr ug ;noncli n ica l safety eva l u ation ;study strategy ;study design ;resu lt analysis 创新性药物通常是指可以用来治疗临床疾病的新化合物实体或新的生物技术产品(本文暂不讨论中药和天然植物药),通过非临床药理毒理研究提示其可能带来新的临床价值而进入人体临床试验,并通过临床试验最终证实其价值。
[精选]新药的非临床安全性评价--资料
![[精选]新药的非临床安全性评价--资料](https://img.taocdn.com/s3/m/9a63497a852458fb770b56e9.png)
新药的安全性及有效性
❖药理学研究
主要药效学 一般药理学 药代动力学
❖毒理学研究
2020/10/1
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2020/10/1
3
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时 间、性质、程度及其可逆性
2020/10/1
11
目具 体 研 究 项
2020/10/1
血药浓度－时间曲线
➢ 药代动力学参数的估算（见后）
药物的吸收 药物的分布 药物的排泄
➢ 尿粪排泄 ➢ 胆汁排泄 ❖ 物料平衡（Mass Balance）
药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2） 吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 清除率（CL） 生物利用度（F）
光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
溶血及红细胞凝聚
– 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2020/10/1
23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
2020/10/1
24
过敏性
注射给药
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑
发布日期20111101栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑作者王海学郑杰民尹丽莉闫莉萍王庆利部门药理毒理学部正文内容新药批准上市后可能会因为工艺放大、临床应用存在某些局限性等问题而变更其制剂处方.或者变更为未批准的新给药途径。
国内《药品注册管理办法》附件2中的化学药品注册2类新药、某些注册5类特殊制剂就属于这种情况。
考虑到该类新药与原来处方制剂比较可能会带来药效学和毒理学特性的较大变化.通常需进行系统的临床前药理毒理研究和评价。
就非临床安全性研究而言.该类新药可能需首先关注新制剂与原处方制剂相比的药代动力学变化.然后再考虑开展合适的毒理学研究和评价。
本文主旨介绍了美国FDA起草的关于“改变制剂处方和变更药物给药途径新药的非临床安全性评价”的技术指导原则.以供国内研发者在进行该类新药的非临床安全性研究时参考。
1. 关于“改变制剂处方和变更药物给药途径”的新药适用范围FDA起草的该指导原则是为开发和审评“已批准的药品改变其制剂处方”和“现有处方提出新给药途径的建议”所涉及的个人或组织.以及食品药品监督管理局药品审评和研究中心的审评人员制定的。
该指导原则假定该制剂中的原料药已用于获得批准的药品。
该指导原则概括了用于支持开发含有已批准药品的新制剂.以及处方组成不变但变更给药途径的药物所推荐提供的非临床评价信息。
虽然该指导原则不代表新剂型药物.但采用该指导原则列举的考虑要点来评价国内的注册2类新药和注册5类特殊制剂也是合适的。
该指导原则并未排除申办者可免予提供药物产品完整的非临床信息.这些非临床信息可以直接提供.或者通过对非临床信息综述来提供.或是依据已收录药品的安全性和有效性数据和对已收录药品制定的临床桥接获取。
该指导原则仅适用于改变含有已批准原料药的制剂处方.并不适用于辅料的安全性评价。
2. 背景一般需要用非临床数据来支持药物用于某一特定的给药途径.并反映拟定用药期限。
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展
发布日期20110506栏目中药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展作者笪红远部门药理毒理学部正文内容非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。
中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。
中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。
通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。
一、中药新药管理的历史沿革中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。
几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。
新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。
中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。
二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路一、概述任何一个药品研发的课题组都会非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研究计划，以便可以充分说明药品非临床安全性问题。
具体来讲就是进行哪些项目的研究、何时进行研究，如何进行合理设计，如何对试验结果进行评价，以及上述考虑的科学和管理背景如何。
为了回答这个问题，本文拟以“非临床安全性评价在新药研发中的地位→非临床安全性评价的一般要求→法规附件的要求→技术指导原则的价值→具体问题具体分析→总结和建议”这样一个层次来为众多从事药品研发的课题组提供策划药物非临床安全性研究和评价的基本思路。
二、创新药开发过程中非临床安全性研究的地位创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程，呈阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。
国外研究报告显示（1999年），100个进入临床研究的创新药，只有10～20个（10-20%）的成为药品获准上市，随后还有相当的比例从市场撤出，仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。
据估计，开发一个新化合物药品的费用在发达国家为6亿～12亿美元（近年又有明显的增加），从候选化合物的发现到上市的开发周期为6～12年。
非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容，也是决定一个药物能否进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一，也是新药的安全性问题是新药淘汰率很高的关键原因。
新药非临床安全性研究的最终目的就是为了降低临床研究安全性方面的风险性。
在创新药开发过程中，非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终目的来得以实现，具体包括下述三个方面：首先，非临床安全性研究在支持创新药的临床研究时并不是在进入临床研究（I期）前完成所有相关研究，而是分阶段来分别支持I、II、III期临床研究，并为如何进行临床研究提供重要参考，具体体现在临床研究方案中的给药剂量（尤其是I期临床研究的起始剂量）、安全性检查/监测指标和检测时机的确定，危险性的预测和救治措施的实施等方面。
新药研发中的非临床安全评价
供试品
DM1 DM1 DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1
Lab Testing Division
新药研发中的非临床安全评价
-生物制品的安全评价
潘磊 副主任，毒理部
Lab Testing Division
摘要
发展趋势和特点 IND项目内容 实验设计和注意要点
2
Lab Testing Division
趋势
Generate safety Data Guide Clinical Trials
至少3个供体（人或动物）的一套冰冻组织使用免疫组化技术进行抗体在组织中的结合实验。
结果分析
TCR实验数据可提供靶点分布信息以及非预期表位结合信息。 Genet对ic 比To动xic物o和log人体组织结合谱。
结合药理和毒理数据评估分析。
12
Lab Testing Division
免疫原性
组织交叉反应对于种属选择的意义 GenetCicFTDoAx：ico用lo于g单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组 织交叉反应性，从而提高评价其与抗原决定族结合及其非预期组织交叉反应所致毒性的能力
ICH： Assessment of tissue cross reactivity in animal tissues is of limited value for species selection. However, in specific cases (i.e., where the approaches described above cannot be used to demonstrate a pharmacologically relevant species) tissue cross-reactivity (TCR) studies can be used to guide selection of toxicology species by comparison of tissue binding profiles in human and those animal tissues where target binding is expected.
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展讲解
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展作者笪红远部门药理毒理学部非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。
中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。
中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。
通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。
一、中药新药管理的历史沿革中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。
几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。
新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。
中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。
二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。
药物研发中的非临床安全性研究和基本要求
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡
临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应
用
非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性 ② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控 安全 有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
出血性休克 横纹肌溶解/致死
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。
1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名
药的非临床安全性评价ppt课件
2019/3/6 27
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2019/3/6
14
药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品
2019/3/6 15
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
2019/3/6
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2019/3/6
8
一般药理学（General Pharmacology） 研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2019/3/6
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC）
半衰期（t1/2）
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax）
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2019/3/6 13
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2019/3/6 23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性射给药
新药的非临床安全性评价
新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价是指在临床试验前对新药进行一系列的实验和评估，以验证其在体内体外的药物代谢、药动学、毒理学以及药效学等方面的特性和安全性。
这些评价主要包括体外实验、动物试验和研究人自愿参与的初步试验等。
下面将详细介绍新药的非临床安全性评价的内容和意义。
一、体外实验体外实验是在人体外部进行的药物评价实验，其目的是评估药物的药理学和药代动力学特性，包括药物在体外的稳定性、溶解度、吸收性、代谢稳定性以及药物与细胞或蛋白结合的能力等。
同时，体外实验还可以评估药物的亲水性、脂溶性和分布系数，以及药物与受体结合的亲和力等指标。
通过体外实验的结果，可以初步判断药物的可行性和安全性，为后续的动物试验提供参考依据。
二、动物试验动物试验是对新药进行非临床安全性评价的重要环节。
常用的实验动物包括小鼠、大鼠、猴子等。
动物试验主要包括急性毒性试验、慢性毒性试验、生殖毒性试验、致突变性试验等。
1.急性毒性试验急性毒性试验主要用于评估药物的一次性剂量对动物的中毒程度。
通过给实验动物以高剂量的药物进行短期观察，以评估药物对生物系统的毒性程度。
常用的指标包括动物的致死剂量（LD50）和半致死剂量（LD50/2）等。
2.慢性毒性试验慢性毒性试验主要用于评估长期使用药物对动物体内器官和系统的慢性毒性作用。
通过给实验动物长期和连续地服用药物，观察其对动物的影响。
常用的观察指标包括动物的体重变化、血液生化指标、器官病理学变化等。
3.生殖毒性试验生殖毒性试验主要用于评估药物对动物繁殖功能和胚胎发育的影响。
通过给雌性动物和雄性动物进行交配和交配后的胚胎发育观察，以确定药物对动物生殖系统和胚胎发育的毒性作用。
4.致突变性试验致突变性试验主要用于评估药物对生物基因的损害作用。
通过给细菌或哺乳动物进行基因突变试验，评估药物是否对基因产生突变效应。
常用的试验包括细菌试验系统、哺乳动物试验系统和细胞培养试验系统等。
三、研究人自愿参与的初步试验研究人自愿参与的初步试验是在新药进入临床试验前的最后一步非临床安全性评价。
创新药非临床安全有效性评价的一般考虑彭健20240317沈阳
创新药非临床安全有效性评价的一般考虑彭健20240317沈阳创新药是指具有新的活性成分或以新的剂型制备的药物，它们在开发过程中需要进行非临床安全有效性评价。
这些评价是为了确保新药的安全性和有效性，以便进一步进行临床试验和最终获得上市批准。
非临床安全有效性评价主要包括药理学、毒理学和药代动力学研究。
这些评价的目的是确定药物的药效、毒性和代谢动力学特征，以了解药物在体内的表现和潜在的不良反应，从而为临床试验和最终的上市申请提供重要的信息。
在进行非临床安全有效性评价时，一般需要考虑以下几个方面：1.物理化学特性：评价新药的物理化学性质，包括药物的溶解度、稳定性、溶解度pH依赖性等，这些特性对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄有重要影响。
2.药代动力学：药代动力学研究是评价药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性的关键环节。
这些研究可通过药物体内外排泄、血浆药物浓度和药物代谢产物的测定来进行。
3.药效学：药效学研究是评价药物的治疗效果和机制的重要手段。
这些研究可以通过体内动物实验、离体器官实验和体外细胞实验来进行，以了解药物对目标疾病的作用和影响。
4.毒性学：毒性学研究是评价药物的毒性和安全性的重要手段。
这些研究包括急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等，以评估药物在体内的潜在毒性和不良反应。
5.安全评价：在进行非临床安全有效性评价时，需要对药物的安全性进行全面评估。
这包括评价药物可能的副作用、药物与其他药物或食物的相互作用等。
综上所述，创新药非临床安全有效性评价是药物研发过程中的重要环节，通过对药物的物理化学特性、药代动力学、药效学和毒性学等方面进行评价，可以为临床试验和最终的上市批准提供科学依据，从而确保新药的安全性和有效性。
新药的非临床安全性评价
详细描述
生殖毒性实验包括一般生殖毒性实验、致畸 敏感期毒性实验和围产期毒性实验。这些实 验通过观察药物对生殖器官发育、生殖功能 以及后代健康的影响，对新药的生殖安全性 进行全面评估。
免疫毒性实验
总结词
免疫毒性实验用于检测新药对免疫系统的影响，了解药物是否具有免疫抑制或免疫刺激作用。
要点二
数据整理与核对
对收集到的数据进行整理、核对和标准化处理，确保数据 的准确性和可靠性。
结果分析与解释
统计分析
01
运用统计学方法对新药的安全性数据进行统计分析，评估新药
对实验动物和体外实验的影响程度。
因果关系分析
02
分析新药与不良事件之间的因果关系，确定新药是否存在潜在
的安全风险。
风险评估
03
根据分析结果，对新药的安全性进行风险评估，为新药进一步
详细描述
急性毒性实验通常采用最大耐受剂量（MTD）或半数致死剂量（LD50）来评估新药的 毒性程度。实验中，动物在单次给药后观察其毒性反应和死亡情况，以确定药物的安全
范围。
长期毒性实验
总结词
长期毒性实验旨在评估新药在多次给药后的长期毒性反应，以全面了解药物的 潜在风险。
详细描述
长期毒性实验通常分为四个阶段，包括急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性和 慢性毒性。实验中，动物接受不同剂量的药物，持续观察一段时间，以评估药 物对各器官系统的毒性作用和潜在的致癌性。
详细描述
免疫毒性实验包括体液免疫和细胞免疫的检测。通过评估药物对免疫细胞数量、功能以及抗体产生的 影响，了解新药对免疫系统的潜在作用，从而预测其可能引发的感染、过敏反应等免疫相关风险。
新药的非临床安全性评价培训资料
新药的非临床安全性评价培训资料
一、引言
非临床安全性评价是研发新药的重要组成部分，有助于确定新药的安
全性和可行性。
一种新药的上市必须依据药品安全性来决定，这就需要经
过科学严谨的非临床安全性评价。
非临床安全性评价的目标是通过评估新
药的性质和功能，以及与人的潜在接触的潜在风险，来确定它是否使人体
安全。
为此，它主要包括：药物毒性学实验、药代动力学实验、药物反应
性实验、耐受性实验及生物利用实验等几个方面的评价活动。
二、非临床安全性评价的基本流程
1、药物毒性学实验：
（1）药物的纯度、稳定性评价及毒性研究:对新药的纯度、稳定性等
诸多特性进行评估，以确定不同浓度条件下药物对有毒物的毒性程度；
（2）动物毒性学研究：主要针对毒性传递机制和阶段性潜在毒性
（如器官毒性、免疫毒性、生殖毒性等），通过建立动物模型，在实验条
件下探讨新药对动物的影响；
2、药代动力学实验：
（1）药代动力学研究：通过口服、静脉注射、肌肉注射、经皮吸收、腹腔注射等方式，在实验条件下研究新药的药代动力学特性，其中由关键
参数如消除半衰期、分布半衰期、生物利用度等来描述新药在体内的表现
及活性；。
新药的非临床药效学研究和客观评价
新药的非临床药效学研究和客观评价随着药物研发技术的不断进步，新药研究成为各制药公司争相追求的目标。
然而，在新药上市前必须经历严格的非临床药效学研究和客观评价过程，以确保药物的安全性和有效性。
本文将详细介绍新药的非临床药效学研究和客观评价的重要性以及常见方法和技术。
一、非临床药效学研究的重要性非临床药效学研究是新药研发过程中不可或缺的环节。
其主要目的是评估新药在体外和动物体内的药物代谢、药理学效应和安全性，为进一步的临床试验提供可靠的数据支持。
通过非临床药效学研究，可以预测新药的疗效和毒性，从而筛选出有潜力和安全的药物候选者，减少临床试验的风险和成本。
二、非临床药效学研究的常见方法和技术1. 体外试验：体外试验是指在离体环境中对新药进行评估，主要通过细胞培养和体外药物代谢实验进行。
其中，细胞培养实验可以评估新药对靶细胞的效应，包括细胞毒性、增殖抑制等。
体外药物代谢实验则可以评估新药在体外的代谢动力学和代谢产物。
2. 动物试验：动物试验是非临床药效学研究的重要环节，主要通过动物模型对新药的药理学效应和毒性进行评估。
常用的动物试验包括小鼠、大鼠、狗等动物模型。
通过观察新药在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄等生物药剂学特性，评估其安全性和有效性。
3. 客观评价指标：客观评价指标是非临床药效学研究中用于判断药效和药物安全性的量化指标。
常见的客观评价指标包括生物活性测定、药物浓度测定、组织学检查等。
这些指标可以帮助研究人员快速准确地评估新药的作用和反应。
三、客观评价的重要性客观评价是非临床药效学研究的核心环节之一，其目的是量化和判断新药的药效和安全性。
客观评价可以排除主观因素的干扰，提供客观可靠的数据依据，为决策和进一步研究提供参考。
同时，客观评价还可以加快药物研发的进程，减少不必要的资源和时间浪费。
四、总结新药的非临床药效学研究和客观评价是药物研发不可或缺的环节，它们可以评估新药在体外和体内的药物代谢、效应和安全性，为进一步的临床试验提供可靠的数据支持。
新药研发中的非临床安全评价
新药研发中的非临床安全评价非临床安全评价是新药研发过程中的重要环节，其中包括体外毒理学评价、体内毒理学评价、药物相互作用评价以及致畸胚胎毒性评价等多个方面。
这些评价试验旨在评估新药的安全性，为其进一步的临床试验和上市提供科学依据。
体外毒理学评价是非临床安全评价的第一步，主要是通过体外实验方法来评价新药对细胞、组织、器官和系统的毒性作用。
体外毒理学评价通常包括细胞毒性实验、基因毒性实验和致突变性实验等。
细胞毒性实验可以通过测定新药对体外培养细胞的毒性作用，评估其对细胞的损伤程度。
基因毒性实验则可以评估新药对细胞遗传物质的影响，了解其可能的致突变性。
这些实验结果能提供初步的安全性信息，有助于筛选出潜在安全问题的新药。
体内毒理学评价是在体内动物模型上对新药进行毒性评价，以更真实地反映其在生物体内的毒性效应。
体内毒理学评价通常包括急性毒性实验、亚急性/慢性毒性实验和种系繁殖毒性实验等。
急性毒性实验可以评估新药在一定剂量下对动物的急性毒性作用，确定其毒性剂量和毒性症状。
亚急性/慢性毒性实验则可评估长期暴露下新药对动物健康的影响，了解其剂量依赖性和时间依赖性的毒性效应。
种系繁殖毒性实验可评估新药对动物生殖系统的影响，了解其对动物繁殖能力和后代的影响。
药物相互作用评价是评估新药与其他药物、食物、酶和转运体等相互作用的重要环节。
药物相互作用评价通常包括药物代谢酶互作实验、药物转运体互作实验和饮食相互作用实验等。
药物代谢酶互作实验可以评估新药对体内药物代谢酶的诱导或抑制作用，了解其可能的药代动力学相互作用。
药物转运体互作实验则可评估新药对体内药物转运体的诱导或抑制作用，了解其可能的药动学相互作用。
饮食相互作用实验则可以评估新药与食物的相互作用，了解其可能的食物效应。
致畸胚胎毒性评价是评估新药对胚胎发育的影响及其致畸作用的重要手段。
致畸胚胎毒性评价通常包括胚胎毒性实验、胚胎发育毒性实验和胚胎胎盘转移毒性实验等。
胚胎毒性实验可以评估新药对胚胎发育的影响，了解其毒性作用与剂量关系。
孙涛-新药非临床安全性评价的一般考虑和安评资料的关注点
国家药品审评中心
2009-11-14
14
三、非临床安全性评价的整体思路
把握非临床安全性评价的一般考虑
安全性评价的主要目的是风险控制；风险控 制的重要手段是安全性评价
临床价值、利弊权衡
2009-11-14
24
四、审评对安评资料的关注点
必要的安评结果与评价
评价：
1. 观察到哪些毒性反应（发生率、严重程度、可逆性、 计数与计量分析）？
2. 毒性反应是否与给药相关？
) 各试验/各系统毒性表现综合评价 ) 是否该类药物共同表现 ) 是否与作用机制有关 ) 量效关系的支持性 ) 动物背景数据和对照组情况
动物与人体体外肝细胞代谢比较数据
研究的目的：
选择安评的相关动物种属，提高非临床评价的预测价值
研究的指标：
代谢程度——转化率 代谢产物——种类和数量 主要代谢酶
代谢抑制
研究结果的应用：
安评试验动物选择 临床试验相关预测
安评试验结果分析 临床与非临床研究结果的比较
国家药品审评中心
2009-11-14
2009-11-14
26
四、审评对安评资料的关注点 非临床结果与临床评价的相关性
% Animal Positive Prediction % Animal Positive Prediction
80 70 60 50 40 30 20 10 0
PhaseI-III
2009-11-14
Non-rodent only 27%
4. 最高剂量或停药标准
) 动物出现明显毒性的剂量/暴露量作为风险评估参考
新药的非临床安全性评价
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
经皮给药
豚鼠最大化试验（GPMT） Buehler试验（BT）
吸入给药
豚鼠吸入诱导 刺激试验
皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 • 阳性和阴性对照
•18.03.2024
•24
溶血性
体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 • 阴性对照 • 阳性对照（视情况）
•18.03.2024
•4
何谓具体问题具体分析？
CASE（要素）
➢ 产品的设计思路 ➢ 分子结构 ➢ 作用机制、活性特点 ➢ 安全性担忧 ➢ 相关动物 ➢ 免疫原性 ➢ 临床适应症、用药人群 ➢ 临床用药周期 ➢ 已有相关安全性信息 ➢ 技术、经济可行性等等
CASE（评价） 研究内容（重点） 研究阶段性 试验设计 结果评价
对小鼠迟发性变态反应的影响（DTH，细胞免疫功能 CMI）——放免/DNFB二硝基氟苯
淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA， LPS， PWM）刺激成淋巴细胞化作用
NK细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDH）释放法
过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段
•18.03.2024
•27
遗传毒性（致突变）研究
•18.03.2024
•18
长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
•18.03.2024
•19
支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需 动物长期毒性研究的最短给药期限
•18.03.2024
•21
局部用药特殊毒性研究
202401关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑
202401关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑改变制剂处方或变更药物给药途径是新药开发过程中常见的问题。
在进行非临床安全性评价时，需要充分考虑药物的物理化学性质、药理作用、药代动力学、毒理学等因素，以保证药物的安全性和有效性。
首先，对于改变制剂处方的情况，需要考虑药物的物理化学性质是否与新剂型相适应。
剂型的改变可能会影响药物溶解度、稳定性、释放速率等方面的性质，因此需要评估这些变化对药物的药理作用和安全性的影响。
例如，如果将一个口服制剂改为注射剂，则需要评估注射剂对药物的生物利用度、血浓度的变化等，并确保其仍能达到期望的治疗效果。
其次，对于变更药物给药途径的情况，也需要进行全面的评价。
不同的给药途径会导致药物在体内的分布、代谢和排泄发生变化，因此需要评估这些变化对药物的安全性和药效的影响。
例如，将一个口服制剂改为经皮制剂，需要考虑药物在皮肤中的渗透、代谢和排泄情况，并评估其对皮肤的刺激性、过敏性等不良反应。
此外，还需要评估变更药物给药途径对药物的药代动力学参数的影响。
不同的给药途径会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，因此需要评估药物在体内的药代动力学参数是否发生变化。
例如，经肠道给药和经静脉给药会导致药物的生物利用度和清除率的差异，因此需要评估这些参数的变化对药物的安全性和疗效的影响。
最后，还需要进行合适的毒理学评价，以评估变更制剂处方或给药途径对药物的毒性的影响。
不同的制剂处方或给药途径可能会导致药物在体内的暴露水平发生变化，从而影响其毒性。
例如，将一个口服制剂改为经皮制剂，需要评估其对皮肤的刺激性、过敏性等不良反应。
此外，还需要评估药物在体内的代谢产物和代谢途径是否发生变化，并评估这些变化对药物的安全性的影响。
综上所述，改变制剂处方或变更药物给药途径是新药开发过程中需要认真考虑的问题。
在进行非临床安全性评价时，需要充分考虑药物的物理化学性质、药理作用、药代动力学、毒理学等因素，并评估这些变化对药物的安全性和有效性的影响。
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追加的 补充的 可免做的
2018/11/27
9
药代动力学研究
药物在体内的处置，ADME的过程及特点
吸收（Absorption）
分布（Distribution）
代谢（Metabolism）
排泄（Excretion）
2018/11/27
10
血药浓度－时间曲线
具 体 研 究 项 目
药代动力学参数的估算（见后）Fra bibliotek溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2018/11/27 22
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
2018/11/27
23
过敏性
注射给药
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
经皮给药
豚鼠最大化试验（GPMT） Buehler试验（BT）
2018/11/27
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
5
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2018/11/27
7
一般药理学（General Pharmacology） 研究
药物的吸收 药物的分布 药物的排泄
尿粪排泄
胆汁排泄 物料平衡（Mass Balance）
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2018/11/27
11
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC）
半衰期（t1/2）
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax）
脏器系数：12项
组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
2018/11/27 21
局部用药特殊毒性研究
刺激性
给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性 光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
2018/11/27 14
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
•动物
•给药途径
•阴性对照组
•判断安全范围
2018/11/27
16
急性毒性研究
最大无反应剂量
未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
次要药效学（Secondary Pharmacodynamic ）
安全药理学（Safety Pharmacology ）
中枢神经系统
心血管系统
呼吸系统
2018/11/27
8
一般药理研究的特殊情况
2. 确定临床监测的安全性参数 3. 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂
量递增方案
2018/11/27
3
一般原则
具体问题具体分析——品种特点 最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全 性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究） 执行GLP 药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 说明书：“严进”、“宽进”
新药的安全性及有效性
药理学研究
主要药效学
一般药理学
药代动力学
毒理学研究
2018/11/27
1
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2018/11/27 2
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时
间、性质、程度及其可逆性
2018/11/27 19
支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动 物长期毒性研究的最短给药期限
2018/11/27
20
检测指标
常规指标（一般症状、体重、摄食量）
血液学指标 ：10项
血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项） 尿液分析指标：9项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类） 组织病理学检查
吸入给药
豚鼠吸入诱导 刺激试验
皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照
2018/11/27 24
溶血性
体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 阴性对照 阳性对照（视情况）
2018/11/27
25
免疫毒性研究
评价潜在的免疫原性
检测血清抗体滴度 免疫复合物形成
间接引起生物活性分子释放
病理毒性（结合在长毒中观察）
淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查
最大给药量法 半数致死量（ＬＤ５０）法 固定剂量法 上下法（阶梯法，序贯法）
近似致死剂量法
累积剂量设计法（金字塔法）
2018/11/27 18
长期毒性研究
相关动物
给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
2018/11/27
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急性毒性研究试验方法
最大耐受量法
2018/11/27 4
毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价”
何谓具体问题具体分析？
CASE（要素）
产品的设计思路 分子结构 作用机制、活性特点 安全性担忧 相关动物 免疫原性 临床适应症、用药人群 临床用药周期 已有相关安全性信息 技术、经济可行性等等
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2018/11/27 12
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2018/11/27
13
药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品