新药的非临床安全性评价
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2018/11/27
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
5
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2018/11/27
7
一般药理学（General Pharmacology） 研究
吸入给药
豚鼠吸入诱导 刺激试验
皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照
2018/11/27 24
溶血性
体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 阴性对照 阳性对照（视情况）
2018/11/27
25
免疫毒性研究
评价潜在的免疫原性
检测血清抗体滴度 免疫复合物形成
间接引起生物活性分子释放
病理毒性（结合在长毒中观察）
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
2018/11/27
17
急性毒性研究试验方法
最大耐受量法
最大给药量法 半数致死量（ＬＤ５０）法 固定剂量法 上下法（阶梯法，序贯法）
近似致死剂量法
累积剂量设计法（金字塔法）
2018/11/27 18
长期毒性研究
相关动物
给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
wenku.baidu.com
药物的吸收 药物的分布 药物的排泄
尿粪排泄
胆汁排泄 物料平衡（Mass Balance）
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2018/11/27
11
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC）
半衰期（t1/2）
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax）
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
次要药效学（Secondary Pharmacodynamic ）
安全药理学（Safety Pharmacology ）
中枢神经系统
心血管系统
呼吸系统
2018/11/27
8
一般药理研究的特殊情况
2. 确定临床监测的安全性参数 3. 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂
量递增方案
2018/11/27
3
一般原则
具体问题具体分析——品种特点 最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全 性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究） 执行GLP 药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 说明书：“严进”、“宽进”
2018/11/27 4
毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价”
何谓具体问题具体分析？
CASE（要素）
产品的设计思路 分子结构 作用机制、活性特点 安全性担忧 相关动物 免疫原性 临床适应症、用药人群 临床用药周期 已有相关安全性信息 技术、经济可行性等等
淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查
脏器系数：12项
组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
2018/11/27 21
局部用药特殊毒性研究
刺激性
给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性 光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
新药的安全性及有效性
药理学研究
主要药效学
一般药理学
药代动力学
毒理学研究
2018/11/27
1
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2018/11/27 2
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时
间、性质、程度及其可逆性
追加的 补充的 可免做的
2018/11/27
9
药代动力学研究
药物在体内的处置，ADME的过程及特点
吸收（Absorption）
分布（Distribution）
代谢（Metabolism）
排泄（Excretion）
2018/11/27
10
血药浓度－时间曲线
具 体 研 究 项 目
药代动力学参数的估算（见后）
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2018/11/27 22
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
2018/11/27
23
过敏性
注射给药
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
经皮给药
豚鼠最大化试验（GPMT） Buehler试验（BT）
2018/11/27 14
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
•动物
•给药途径
•阴性对照组
•判断安全范围
2018/11/27
16
急性毒性研究
最大无反应剂量
未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse
2018/11/27 19
支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动 物长期毒性研究的最短给药期限
2018/11/27
20
检测指标
常规指标（一般症状、体重、摄食量）
血液学指标 ：10项
血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项） 尿液分析指标：9项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类） 组织病理学检查
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2018/11/27 12
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2018/11/27
13
药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
5
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2018/11/27
7
一般药理学（General Pharmacology） 研究
吸入给药
豚鼠吸入诱导 刺激试验
皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照
2018/11/27 24
溶血性
体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 阴性对照 阳性对照（视情况）
2018/11/27
25
免疫毒性研究
评价潜在的免疫原性
检测血清抗体滴度 免疫复合物形成
间接引起生物活性分子释放
病理毒性（结合在长毒中观察）
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
2018/11/27
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急性毒性研究试验方法
最大耐受量法
最大给药量法 半数致死量（ＬＤ５０）法 固定剂量法 上下法（阶梯法，序贯法）
近似致死剂量法
累积剂量设计法（金字塔法）
2018/11/27 18
长期毒性研究
相关动物
给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
wenku.baidu.com
药物的吸收 药物的分布 药物的排泄
尿粪排泄
胆汁排泄 物料平衡（Mass Balance）
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2018/11/27
11
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC）
半衰期（t1/2）
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax）
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
次要药效学（Secondary Pharmacodynamic ）
安全药理学（Safety Pharmacology ）
中枢神经系统
心血管系统
呼吸系统
2018/11/27
8
一般药理研究的特殊情况
2. 确定临床监测的安全性参数 3. 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂
量递增方案
2018/11/27
3
一般原则
具体问题具体分析——品种特点 最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全 性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究） 执行GLP 药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 说明书：“严进”、“宽进”
2018/11/27 4
毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价”
何谓具体问题具体分析？
CASE（要素）
产品的设计思路 分子结构 作用机制、活性特点 安全性担忧 相关动物 免疫原性 临床适应症、用药人群 临床用药周期 已有相关安全性信息 技术、经济可行性等等
淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查
脏器系数：12项
组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
2018/11/27 21
局部用药特殊毒性研究
刺激性
给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性 光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
新药的安全性及有效性
药理学研究
主要药效学
一般药理学
药代动力学
毒理学研究
2018/11/27
1
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2018/11/27 2
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时
间、性质、程度及其可逆性
追加的 补充的 可免做的
2018/11/27
9
药代动力学研究
药物在体内的处置，ADME的过程及特点
吸收（Absorption）
分布（Distribution）
代谢（Metabolism）
排泄（Excretion）
2018/11/27
10
血药浓度－时间曲线
具 体 研 究 项 目
药代动力学参数的估算（见后）
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2018/11/27 22
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
2018/11/27
23
过敏性
注射给药
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
经皮给药
豚鼠最大化试验（GPMT） Buehler试验（BT）
2018/11/27 14
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
•动物
•给药途径
•阴性对照组
•判断安全范围
2018/11/27
16
急性毒性研究
最大无反应剂量
未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse
2018/11/27 19
支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动 物长期毒性研究的最短给药期限
2018/11/27
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检测指标
常规指标（一般症状、体重、摄食量）
血液学指标 ：10项
血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项） 尿液分析指标：9项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类） 组织病理学检查
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2018/11/27 12
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2018/11/27
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药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品