3 影响蛋白质合成的抗菌药物

14元大环内酯类阻断
肽酰基t–RNA移位 16元大环内酯类抑制 肽酰基的转移反应； 促使肽酰基t–RNA
从核糖体上解离。
对哺乳动物核糖体无影响
耐药机制
产生灭活酶：
使其水解或磷酸化或乙酰化或核苷化而失活。
靶位结构改变：
产生耐药基因，合成甲基化酶，使核糖体的药物结合 部位甲基化而耐药。
摄入减少和外排增多：
肾毒性大，仅用于局部抗感染。
四环素类及氯霉素类抗生素
四环素类抗生素
分

类 天然： 四环素——耐药，少用 土霉素——基本不用 金霉素——外用 半合成：米诺环素 多西环素（常用） 美诺环素

„抗菌特点‟
抗菌谱广，对G+、G-细菌有效，对支原体、 立克次体、衣原体有抑制作用，还能抑制 阿米巴原虫。
寄生，菌群间维持平衡的共生状态，长期应用广谱 抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体 内生长繁殖，造成新的感染，又称菌群交替症。
表现：
1）真菌感染鹅口疮、肠炎
——抗真菌药
2）难辨梭状菌伪膜性肠炎
——万古霉素或甲硝唑

3.对骨骼及牙生长的影响
四环素类能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结 合,永久性棕色沉着-四环素牙；以及抑制婴儿 骨骼发育
体内过程
口服吸收不规则，不完全 影响吸收的因素：
①多价阳离子：Mg2+ ,Ca2+, Al3+, Fe2+
—间隔>3h
②食物显著减少药物的吸收－空腹服用
③酸性药物维生素C
促进药物吸收
④与H2-R(-)、碱性药、抗酸药合用－降低药物溶 解度，减少四环素吸收 —间隔>3h
分布
广泛
沉积于新形成的骨骼、牙齿;
有交叉耐药
2. 改变膜通透性 3. 靶位的修饰
细胞核糖体30S亚基靶蛋白上一个氨基酸被取代， 对链霉素的亲和力降低。
用于：
敏感需氧G-杆菌所致的全身感染。
不良反应
1 . 耳毒性 （内耳外淋巴液中蓄积）
前庭功能损害：
有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、共济失调。
耳蜗神经损害：表现为听力减退或耳聋。
年老、剂量过高以及与其他具有肾毒性药物（强效利尿药， 顺铂，第一代头孢菌素类，万古霉素等）合用时容易发生 肾功能损害。
经肾排泄并在肾皮 质内蓄积，损害近 曲小管上皮细胞
3.神经肌肉阻断作用
表现为急性肌肉麻痹，甚至呼吸停止
与用药剂量和途径有关，大剂量腹腔内或静滴速 度过快多见。重症肌无力者尤易发生，可致呼吸 停止。 其机制可能是药物与突触前膜上“钙结合部位” 结合，抑制ACh释放所致，并降低突出后膜终板 对ACh去极化的敏感性。 可用钙剂或新斯的明治疗。
G+ 菌<青霉素类和头孢菌素 G- 菌<氨基糖苷类抗生素
对绿脓杆菌、病毒与真菌无效。
四环素类属快速抑菌剂，在高浓度时也有 杀菌作用。
临床应用
立克次体感染（恙虫病，斑疹伤寒，Q热）首选 支原体感染（肺炎、泌尿生殖系统感染）
- 四环素或大环内酯类
衣原体感染（鹦鹉热、沙眼道不吸收 损伤肾功能和第八对脑神经(位听神经)
氨基甙类能影响蛋白质合成的全过程： 起始阶段，抑制70S起始复合物的形成；
肽链延伸阶段，选择性地与30S亚基上靶 蛋白结合，使mRNA上的密码错译，导致异 常的、无功能的蛋白质合成；
阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合， 使已合成的肽链不能释放；并阻止70S核 蛋白体的解离，抑制蛋白质合成。
链霉素以前庭功能损害为主； 新霉素、卡那霉素、阿米卡星主要为耳蜗神经损害； 庆大霉素、妥布霉素二方面均有损坏。
避免与高效利尿药或其他耳毒性药物合用。
2. 肾毒性
损害肾小管，导致近曲小管上皮细胞溶酶体破裂， 线粒体损害等。出现蛋白尿、管形尿、血尿，严 重时无尿、氮质血症和肾衰。 肾毒性顺序： 卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞ 链霉素。
半合成品
阿米卡星amikacin，
奈替米星netilmicin，……
一、抗菌作用及机制
对各种需氧G-菌具有强大的杀灭作用。 对MRSA、MRSE的感染有较好疗效。
绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布 霉素敏感，其中以妥布霉素为最强。 结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星 均敏感。
杀菌特点：
„药理作用及机制‟
窄谱（某些G-菌）慢效杀菌药。 作用于细菌胞浆膜→通透性↑ →菌体内重要 物质外漏→细菌死亡。 不易耐药。
„体内过程‟
口服不吸收，肌注。穿透力差，连续用药易 致蓄积中毒。
„应用‟
铜绿假单胞菌引起的败血症、尿路和烧伤创 面感染；
G-杆菌引起的脑膜炎、败血症；
口服用于肠道术前准备和消化道感染；
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素 按化学结构分为：
14元大环内酯类
红霉素、罗红霉素、克拉霉素…，
15元大环内酯类
阿奇霉素
16元大环内酯类
麦迪霉素，交沙霉素，螺旋霉素，罗他霉 素……
Erythromycin
Clarithromycin
Azithromycin
Erythromycin is an example of macrolides .
注意：孕妇、哺乳妇女、婴儿和7岁以下儿童禁用
多西环素
是四环素类适应症中的首选， 抗菌谱同四环素，抗菌活性比四环素强2～10 倍，具有强效、速效、长效的特点。 对耐土霉素或四环素的金葡菌仍有效。尤其适 于肾外感染伴肾衰者，也是胆道系统感染的首 选。 不良反应常见消化道症状。
氯霉素类抗生素 （chloramphenicol）
引起神经肌肉麻痹的顺序：
链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞ 庆大霉素＞妥布霉素。 避免合用肌松药、全麻药，血钙过低或重症 肌无力者禁用或慎用
4.过敏反应
常见皮疹、药热、血管神经性水肿、口周发麻。 也可引起过敏休克。
常用的氨基糖苷类抗生素
链霉素（streptomycin）
对鼠疫与土拉菌病（兔热病）有特效，为首选； 尤其与四环素合用成为治疗鼠疫的首选； 对草绿色链球菌，溶血性链球菌及肠球菌引起 的心内膜炎，与青霉素合用； 对结核分枝杆菌作用最强，是最早的抗结核药， 治疗多重耐药的结核病。
抗菌特点
广谱，低浓度抑菌，高浓度杀菌 G-菌较强>G+菌 对G+菌作用较弱，不及青霉素和四环素
支原体，衣原体和立克次体有效 对各种病毒、真菌及原虫无效
对伤寒沙门菌及其他沙门菌属有特效。
但由于其对造血系统有严重的不良反应， 使其临床应用受到严格控制，仅限于某些 敏感菌所致严重感染而应用其他抗菌药物 无效时。
单胞菌产生的钝化酶稳定 常用耐氨基苷类的G-菌，铜绿假单胞菌感染的 首选药物 与羧苄西林或头孢噻吩合用，治疗中性粒细胞 减少或其他免疫缺陷者感染
多肽类
窄谱、抗菌作用强，毒性大。
（二）多粘菌素类 polymyxins
多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（抗敌素 colistin） 多粘菌素M（polymyxin M）
此外，氨基糖苷类还能通过吸附作用 与细菌胞浆膜结合，使膜的通透性增 加，胞质内大量重要物质外漏。
通过上述综合机制最终使细菌死亡。
三、耐药机制
1.产生钝化酶（modifying enzyme）
包括乙酰化酶、酰苷化酶、磷酸化酶 → 分别将 乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或 羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。
临床应用－备选药物
耐药菌引起的严重感染 伤寒、副伤寒 立克次体感染 其他: 联合其他抗菌药治疗腹腔或盆腔的厌 氧菌感染 眼科的局部用药
„作用机制‟
抗菌作用机制是与核 糖体50S亚基上的肽酰 基转移酶作用位点结 合; 阻止P位上肽链的末端 羧基与A位上氨基酰 tRNA的氨基发生反应;
从而阻止肽链延伸， 抑制蛋白质合成。
不良反应：
耳毒性常见，以前庭功能障碍最多见。严重者可 致永久性耳聋。 神经肌肉麻痹，抢救用葡萄糖酸钙静注
对肾脏的毒性轻，但肾功能不全者仍应谨慎使用。
引起的过敏休克发生率仅次于青霉素G。
庆大霉素（gentamicin）
是氨基糖苷类中的首选。
治疗需氧G-杆菌感染的首选药
可与青霉素等抗生素合用，绿脓杆菌感 染（庆大+羧苄）。 口服用于肠道感染或肠道术前准备。
改变膜成份或出现新成分，使进入菌体的量减少； 产生主动外排系统
„体内过程‟
吸收：
不耐酸，易破坏，多采用肠溶片或酯化物。新大环内酯类不易 被破坏
分布：
能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。在胆汁中的浓 度是血浆的10倍， 红霉素是少数能扩散进入前列腺,并聚集在巨噬细胞和肝脏的药 物之一。
快速杀菌药，静止期杀菌药。
1.杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关 2.仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药 物，对厌氧菌无效 3.PAE抗菌后效应长，且持续时间与浓度呈正相关
4.具有初次接触效应
5.在碱性环境中抗菌活性增强
6.与青霉素类合用可取得协同作用
优点
比青霉素和头孢菌素抗G－杆菌活性强 抗菌谱广
女性高于男性，多在停药数周或数月后发生
应避免滥用，勤查血象
白细胞<2.5109/L，停药
2.灰婴综合征 新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭。 因此，早产儿及出生4周以下新生儿应避 免使用。 3.也可产生胃肠道反应和二重感染。 4.少数患者可出现皮疹、药热及血管神经性 水肿等过敏反应，视神经炎、视力障碍，溶 血性贫血。
影响蛋白质合成的抗菌药物 --氨基糖苷类、四环素、大环内酯类等 抗生素
中国医科大学药理学教研室
氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类（aminoglycosides）
天然来源