沈阳药科大学药剂学课件 透皮治疗系统

（三）透皮吸收贴剂生物利用度的测定
采 用具 有足 够的 灵敏 度的 分析方法 （如HPLC、高压液相串联质谱法）， 可以直接测定血桨或尿中的原形药物的 量，求出AUC并计算生物利用度。
2.丙烯酸酯压敏胶（Acrylic PAS）
• 丙烯酸酯压敏胶具有良好的耐候 性、耐热性、耐光性，性质稳定， 无色透明。
3.聚异丁烯压敏胶
• 聚异丁烯（Polyisobutylene PSA） 为具有粘性的一类人工合成橡胶。 本品非常稳定，耐热性及抗老化性 良好。
（二）骨架、贮库和其它构件材料
（三）皮肤的结构和生理特性
1. 皮肤的结构和扩散途径
皮肤结构模式图
1）表皮 厚约 60~150µ ， 系 由 角 m 质层、透明层、颗粒 层、棘层、基底层细 胞组成，其中角质层 厚约15~20µ m，是由 无生命活性的多层扁 平角质细胞组成，具 有类脂膜特性，是限 制化学物质内外移动 的主要屏障。表皮内 无血管，故药物进入 表皮不会产生吸收作 用。
• 骨架材料、贮库或装置组件的材料 在透皮给药系统中是必不可少的材 料，目前用作透皮装置组件的聚合 物有聚乙烯、聚酯、多孔聚丙烯， 乙烯/醋酸乙烯共聚物，硅橡胶，医 用醋酸纤维素超微孔膜，聚氨酯 （chronofilm）等等.
市售的透皮吸收制剂和构件材料
药 物 硝 酸 甘 油 硝 酸 甘 油 东 莨 菪 碱 可 乐 定 雌 二 醇 睾 酮 制造 厂名 Alza/ CibaGeigy Key 商品 名 Transd ermNitro NitroDur I 构成 类型 贮库 型药 袋封 闭 整体 型 背衬层材 料 肉色的铝 塑复合膜 贮库或骨架 材料 硝酸甘油的 硅油混悬液 控释膜材 料 乙烯/醋酸 乙烯共聚 物 胶粘 剂 硅橡 胶 防粘 层 氟碳 聚酯 薄膜 铝箔 及纸 复合 物 矿物油浸 润的多孔 聚丙烯 聚异 丁烯 压敏 胶 聚异 丁烯 压敏 胶 聚异 丁烯 压敏 胶 丙烯 酸酯 包 装 铝 箔
铝箔-纸复 合膜
聚维酮-聚乙 烯醇
纸
Alza/ CibaGeigy Alza/ Bochri nger Alza/ CibaGeigy Alza
Transd ermScop Catapr esTTS Estrad erm Testode rm
贮库
肉色铝-聚 酯复合膜
液体石蜡及 聚异丁烯骨 架 液体石蜡-微 粉硅胶-聚异 丁烯 乙醇
（二）贴剂的生产工艺
连续性涂布、层合生产工艺
1.涂布机构；2.隧道热空气干燥；3.层合设备
四、经皮吸收的影响因素
（一）药物的固有性质 （二）辅料和材料的组成和性质 （三）皮肤的结构和生理特性 （四）药物的经皮吸收过程与途径
（一）药物的固有性质
• 用于透皮吸收的药物，要具有特殊的物 理化学性质，包括水和类脂中的溶解度 （应大于1mg/ml），分子量小于400， 饱和水溶液中的pH在5～9之间，较高的 油水分配系数，使其有利于药物离开基 质而进入皮肤。 • 理想药物的辛醇/水的分配系数的对数值 （logP辛醇/水）在1～4之间。此外，药物 剂量不宜过大，一般每日剂量多于10mg， 要达到透过治疗量也是很困难的，最理 想的每日剂量以不超过5mg为好。
1. 硅酮压敏胶（Silicone PSA）
• 硅酮压敏胶为无结晶固体，无熔点，有耐 寒、耐热性（在-73℃~250℃间稳定）及耐 化学性，电绝缘性优良，具有良好的柔性， 软化点接近皮肤温度，贴于皮肤后变软并 粘贴于皮肤，经30分钟后具有足够粘附力。 在其网状结构中有可供分子扩散的“自由 体积”，故对水蒸气、气体及药物有良好 的通透性。
第十七章 药物的新剂型
第四节 透皮治疗系统（TTS）
一、概述
透皮给药系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)又称为透皮治疗系统(Transdermel therapeatic systems, TTS)是指药物从特殊设计 的装置释放出来，通过完整的皮肤吸收，进入 全身血液系统的控释给药新剂型。 就控释机理而言，目前市售的TTS有两种类型： 一种是由给药装置控制药物释放到皮肤的速度， 另一种是由皮肤控制药物的吸收速度。
（二）辅料和材料的组成和性质
• 基质对药物透皮吸收有一定的影响，凡 容易贴 敷在皮 肤的表 面 ， 使 制剂容易 （紧密接触、容易与皮肤相容者都能增 加药物的透皮吸收（但相对药物的理化 性质来说，基质的影响还是比较微小）， • 一般而言，油脂性基质是水蒸发的屏障， 因而可增大皮肤的水化作用，从而有利 于经皮吸收。
五、经皮渗透性的实验方法
（一）体外渗透性的实验薄膜 1.聚合物薄膜：各种微孔膜等。 2.动物皮肤：小猪和猴的皮肤近似于人的皮肤。 （二）体外通透性及渗透性实验
常用的实验装置有水平式扩散池、立式扩 散池（Franz扩散池）和流搅拌平台；2.星形搅拌子；3.水浴夹层
Carrier foil （铝箔衬层） Adhesive layer with controlled release of active substance （含药物的聚合物控释膜黏和层） Drug in adhesive system（药物在黏和层内）
贴剂的主要结构与分类
a.液态填装及密封袋多层结构（liquid form-fill and seal system） b.有限速膜的固体多层结构 c.以压敏胶为贮库的整体单层结构 （monolithic system, drug-in adhesive system） d.外周环状胶粘层多层结构骨架扩散型
铝 箔
贮库
肉色聚酯
聚酯 薄膜
铝 箔 铝 箔 铝 箔
贮库
透明的聚 酯聚乙烯 复合膜 聚酯
乙烯/醋酸 乙烯共聚 物 乙烯/醋酸 乙烯共聚 物
整体
乙烯/醋酸乙 烯共聚物
（三）渗透促进剂
• 渗透促进剂（enhancer）是指能 可逆地改变皮肤角质层的屏障功 能，又不损伤任何活性细胞的化 学物质，理想的渗透促进剂应无 药理活性、无毒、无刺激性、无 致敏性，与药物、基质和皮肤有 良好的相容性，无嗅无味。
三、TTS的设计和制备
（一）处方前研究及一些重要考虑 1.总剂量 透皮吸收产品都有规定的释放总量， 对于装置控制吸收的产品来说，它就是透皮 吸收进入全身系统的总量；对于皮肤控制吸 收的产品来说，释放总量不等于吸收总量， 总吸收量与释放总量密切相关，但难于准确 确定。 2.表面积 表面积增大，透皮吸收的量增大。 根据患者对产品的接受能力和实际经验，装 置的总表面积以不超过40cm2为宜。
2.皮肤（角质层）的水化
• 角质层的水化能增加物质进入皮肤 的透过率，这可能是由于表皮组织 软化，孔穴直径增大而出现“海绵” 现象，从而有利于药物通过。 • 若以水性物质为基质再加以绷带包 封，则有利于角质层的水化作用， 可以增加药物的经皮渗透率。
（四）药物的经皮吸收过程与途径
1. 药物的经皮吸收过程 药物的经皮吸收过程主要包括释放、穿透及吸收进 入血液循环三个阶段。释放是指药物从基质中释放出 来而扩散到皮肤上；穿透是指药物透过表皮起局部作 用；吸收是指药物透过表皮后，到达真皮和皮下脂肪， 通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。 2. 药物经皮吸收的途径 药物经皮吸收的途径有2条：一是表皮途径，药物 透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织，被毛细血管 和淋巴管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要 途径；二是皮肤附属器途径，药物通过皮肤附属器吸 收要比表皮途径快，但由于其表面积小，因此它不是 药物经皮吸收的主要途径。
TTS的优点：
①使血药浓度较长时间保持在有效浓度范围以内； ②完全避免药物在胃肠道及肝的首过效应； ③不必频繁给药，改善病人的用药顺应性； ④提高安全性，若发现有副作用，很容易将贴剂移去 而终止用药，减少了口服或注射给药不能终止用药 的危险性。 • TTS在应用上也有一定的局限性：①对皮肤具有强 烈刺激性、致敏性的药物不适于制备TTS；②由于 皮肤对药物的吸收率低，只有选用剂量很小就能产 生较强药效的药物；③要防止控释薄膜的破裂或损 坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严 重的不利后果。
TTS的四种类型：
a.液态填充及密封多层结构; c.固态整体单层结构; b.有限速膜的固态多层系统; d.外周环状胶粘层多层结构
二、TTS的常用材料
（一）压敏胶（Pressure Sensitive Adhesive, （二）骨架、贮库和其它构件材料 （三）渗透促进剂
PSA）
（一）压敏胶
• 压敏胶（PSA）是压敏性胶粘剂 的简称。压敏胶的粘接兼有液体 和固体两种性质，是一种粘弹体。 粘附的本质是分子间借助于范德 华力的一种吸引力。
TTS技术（TTS Technology）
Carrier foil （铝箔衬层） Drug reservoir（药物储库） Control membrane（控释膜） Membrane system Adhesive layer （黏和层） Carrier foil（铝箔层
）
Polymer layer with controlled release of active substance（含药物的聚合物控释膜） Matrix system Adhesive layer（黏和层）
3.药物浓度 即单位面积的药物含量，以硝酸甘 油贴片为例，浓度在一定范围内（0.01～1.0 mg/cm2），剂量吸收百分率相当稳定（在 36.6%～43.5%）。当浓度超过这一范围，则吸 收率减少，说明皮肤的吸收有饱和性，因此， 产品应有单位面积含药量的限制。 4.用药时间 在皮肤上用药时间越长，吸收率越 大。但时间过长，应用部位汗液的积累和细菌 的繁殖限制了用药时间，市售产品一般是一日 一次，少数也有每7日一次。
渗透促进剂一览表
类 型 亚砜类 吡咯酮类 月桂氮艹卓酮 脂肪酸及其酯 表面活性剂 醇类 多元醇类 萜烯类 胺类 酰胺类 环糊精类 磷脂类 举 例 二甲基亚砜，癸基甲基 亚砜 2- 吡 咯 酮 ， 5-甲 基 -2-吡 咯酮 月桂氮艹卓酮 油酸，肉豆蔻酸异丙酯， 癸二酸二乙酯 月桂醇硫酸钠，泊洛沙 姆 乙醇，异丙醇，正十二 醇 丙二醇，丙三醇 桉树脑，d-苎烯 尿素 二甲基甲酰胺，二甲基 乙酰胺 环糊精，2-羟丙基-环糊 精 卵磷脂，豆磷脂，磷脂 酰甘油，磷脂酰乙醇胺 作用机制 角质层细胞内蛋白质变性； 破坏角质层细胞间脂质的有序排列； 脱去角质层脂质和脂蛋白 低浓度分配进入角蛋白，高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在 角质层的分配；增加角质层的水含量 渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形 成孔道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变温度 渗入角质层脂质，影响其有序排列；降低角质层脂质双分子层的相转 变温度；引起角质层脂质固-液相分离和晶型转变；增加药物在角质层 的分配 使角质层脂质排列无序化；乳化皮肤表面脂质，改善药物在角质层分 配 作为溶剂增加药物在角质层的溶解度；脱去角质层脂质；渗入角质层 脂质，影响其排列的有序性 使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物-组织间结合； 增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配 促进药物在角质层的扩散；破坏角质层细胞间脂质屏障；提高组织电 导率，打开角质层极性孔道；增加药物从基质向角质层的分配 促进角质层水化，在角质层形成亲水性孔道；破坏角质层脂质结构 低浓度时分配进入角蛋白区，高浓度时影响角质层脂质的流动性 将药物形成包合物，提高溶解度，并可把药物分子传递到皮肤表面 促进药物从基质中释放，增加药物在皮肤中的扩散；作用于角质层细 胞膜脂质，改善其渗透性