多重耐药菌感染的治疗
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Synercid® IV (quinupristin/dalfopristin for injection) [package insert]. Bristol, Tenn: Monarch Pharmaceuticals, Inc; 2002.
奎奴普丁／达福普汀疗效
❖ Design: 2 randomized, open-label, controlled clinical trials in cSSSI
Dalbavancin (Zeven®)
❖ 第二代糖肽类
第一代: 万古霉素, 替考拉宁
❖ 抗菌谱
葡萄球菌、链球菌 梭菌属、消化链球菌、放线菌、棒状杆菌、枯草杆菌 对绝大部分GNB无作用 对Van A 耐药肠球菌无作用
❖ 治疗地位
目前III期临床试验用于治疗耐药革兰阳性菌感染
Dalbavancin (Zeven)
Nichols RL et al. J Antimicrob Chemother. 1999;44:263-273.
达托霉素 (Cubicin®)
❖ 环脂肽类（Cyclic lipopeptide ） ❖ 抗菌谱
MSSA, MRSA, 化脓性链球菌, 无乳链球菌, Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis, and
Efficacy in the CE Population†
Study 1 (US) Study 2 (International) Postoperative infections‡ Traumatic wound infections‡
Q/D (n=450) 49.5% 66.4% 14/38 (36.8%) 33/55 (60.0%)
❖ 体外、体内对MSSA, MRSA, 和 VISA均具活 性
替加环素 (Tygacil®)
适应证 复杂性皮肤软组织感染 ❖大肠埃希菌 ❖粪肠球菌 (万古霉素 敏感株) ❖金葡菌 (甲氧西林敏 感或耐药) ❖无乳链球菌 ❖咽峡炎链球菌. ❖化脓性链球菌 ❖脆弱拟杆菌
复杂性腹腔感染 ❖弗氏柠檬酸杆菌 ❖阴沟肠杆菌 ❖大肠埃希菌 ❖克雷伯菌属 ❖粪肠球菌 (万古霉素敏 感株) ❖金葡菌 (甲氧西林敏感 或耐药) ❖咽峡炎链球菌. ❖脆弱拟杆菌 ❖产气荚膜杆菌 ❖消化链球菌
多重耐药菌感染的治疗
李光辉 复旦大学华山医院抗生素研究所
liguanghui@fudan.edu.cn
MDR定义
❖ 无公认的定义 ❖ 对现行之标准治疗产生耐药之细菌
第三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌 青霉素耐药肺炎链球菌 碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌 碳青霉烯类耐药不动杆菌 VRE MRSA, VISA, VRSA ---------------
Dalbavancin (Zeven)
❖ 与万古霉素比较?? ❖ 治疗GPC所致导管相关性BSI 临床有效率:
Dalbavancin = 87% 万古霉素 = 50%
Raad et al, CID Feb 2005
Telavancin
❖ 新一代糖肽类 ❖ 治疗 CSSSI 细菌清除率:
Telavancin = 92% 万古霉素 = 68%
Success Rates
100 90.5
90 81
80 70
60 50 40
30 20
10 0 EOT - ITT
90.5 76.2
94.1 81
FU - ITT
EOT- Eval
Dalbavancin
Standard of Care
94.1 76.2
FU - Eval
Standard-of-care antibiotics included cefazolin, vancomycin, clindamycin, ceftriaxone, and piperacillin/tazobactam. Seltzer E et al. Clin Infect Dis. 2003;37:1298-1303.
MDRSP
❖ MDRSP: 对青霉素、红霉素、四环素、氯霉 素、SMZ-TMP耐药 万古霉素 利福平 吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星 泰利霉素用于非脑膜感染
泰利霉素 (Ketek®)
❖ 酮内酯类 (结构与大环内酯类相关) ❖ 抗菌谱
A、B、C和 G 组链球菌，肺炎链球菌（包括MDRSP）, MSSA
Stryjewski et al, AAC Mar 2006
MRSA
77.8%
50.0%
Gram-positive cocci only
56.3%
69.7%
*Results are combined from the 2 clinical trials. †Patients cured or improved in the CE population. ‡Overall and bypathogen bacteriologic eradication rates in the microbiologically evaluable population.
利奈唑胺 (Zyvox®)
❖ 噁唑烷酮类
❖ 抗菌谱及适应证
VRE感染，包括合并菌血症 MSSA、 MRSA或肺炎链球菌（包括MDRSP）所致HAP MSSA、或 MRSA、化脓性链球菌、或无乳链球菌所致
复杂性SSTI，包括糖尿病足感染伴或不伴骨髓炎 MSSA、或化脓性链球菌所致单纯性SSTI 肺炎链球菌（包括 MDRSP）或MSSA所致CAP，包括合
万古霉素耐药性
❖ 1997 日本首次报道 VISA ❖ 2002年美国首次报道 VRSAMMWR July 2002
1st 例 – Michigan
❖导管及糖尿病溃疡培养
2nd 例 – Pennsylvania Tenover et al 2004
❖足根溃疡 ❖先前无万古霉素暴露Whitener et al 2004
李斯特菌、脑膜炎球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌 军团菌、支原体、衣原体 对 MRSA, VRE, 及肠道革兰阴性菌无活性
❖ 适应证
轻、中度社区获得性肺炎
MRSA感染的治疗
❖ MRSA
首选：万古霉素、去甲万古霉素 可选药物：替考拉宁、利奈唑胺、达托霉
素、替加环素或Q/D 、dalbavancin、 SMZ-TMP（依据药敏）、多西环素及米诺 环素（部分菌株） 夫西地酸、磷霉素、利福平可能有效，但 必须联合用药以防耐药性发生
PRSP MDRSP MRSA VISA VRSA VRE
革兰阳性菌
青霉素耐药肺炎链球菌 多重耐药肺炎链球菌 甲氧西林耐药金葡菌 万古霉素 中介金葡菌 万古霉素耐药金葡菌 万古霉素 耐药肠球菌
PRSP
❖ 青霉素0.1< MIC 2.0 mg/L 头孢噻肟/头孢曲松 大剂量青霉素或氨苄西林用于非脑膜感染 泰利霉素 评注
❖ 临床有效率
达托霉素 81.1%
达托霉素 87.3%
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
万古霉素 73.8%
耐酶青霉素 90.5%
❖ CPK – 达托霉素组11 例, 对照组8 例
达托霉素组2 例中停
Arbiet et al 2004
替加环素 (Tygacil®)
❖ 甘氨酰环素
米诺环素的衍生物
❖ 广谱抗菌药
覆盖大多数耐药GPB、GNB和厌氧菌 对假单胞菌属无活性
Comparator (n=443) 51.9% 64.2%
24/42 (57.1%) 33/55 (60.0%)
*vancomycin 1 g q12h IV could be substituted if the pathogen was suspected or confirmed MRSA or the patient was allergic to penicillin, cephalosporins, or carbapenems. †Patients cured or improved. ‡Results are combined from the 2 clinical trials. Statistical conclusions could not be reached due to the small number of patients in the subsets. CE=clinically evaluable; cSSSI=complicated SSSI.
Summary of Clinical and Microbiologic Results*
Q/D (n=450)
Comparator (n=443)
Clinical efficacy†
68.2%
70.7%
Microbiologic eradication‡
66.6%
77.7%
MSSA
64.3%
76.6%
粪肠球菌 (万古霉素敏感株)
❖ 批准 (IV, 4 mg/kg q24h)用于
敏感GPB所致CSSTI 金葡菌血流感染，包括右侧心内膜炎 (MSSA或
MRSA) (自身瓣膜)
达托霉素临床试验
❖ cSSTI可评价患者902 例
❖ 对照药：耐酶青霉素或万古霉素
❖ ~ 10% MRSA
❖ ~ 12% 为糖尿病足
❖ 新一代糖肽类 ❖ 每周一次，静脉给药 ❖ Dalbavancin vs 利奈唑胺治疗 CSSSI
Dalba 首剂1 gm， 7日后再用 500 mg 利奈唑胺600mg q12h IV 或 po ×14 d 两组疗效均 >90%
Jauregui, CID Nov 15, 2005
Clinical Efficacy of Weekly Dalbavancin vs Standard-of-Care Antimicrobials for SSSIs
Meta-analyses of treatment success for clinically assessed patients with pneumonia
奎奴普丁/达福普汀 (Synercid®)
❖ 链阳性菌素类，为Q-D 30:70 的复合剂 ❖ Q-D与细菌核糖体50s 亚基不可逆地结合，阻断蛋
替加环素 (Tygacil)
❖ III 期临床试验 替加环素 vs. 万古霉素/氨曲南治疗CSSTI 可评价患者833 例 临床有效率: 替加环素 86.5% ，对照药 88.6% 替加环素组胃肠道反应发生率高
❖恶心 34.5% v 8.2% ❖呕吐 19.6% v 3.6%
Ellis-Grosse et al. CID Sept 1, 2005
❖亚胺培南、厄他培南、头孢吡肟、头孢泊肟、 头孢呋辛亦具活性
❖美罗培南作用不及亚胺培南 ❖吉米沙星、莫西沙星、左氧氟沙星具良好作用
PRSP
❖ 青霉素MIC 4.0 mg/L 万古霉素 利福平 非脑膜感染 ❖头孢噻肟/头孢曲松 ❖大剂量氨苄西林 ❖亚胺培南、厄他培南 ❖ FQ (吉米沙星、莫西沙星、左氧氟沙星)
VISA 和 VRSA
❖ 利奈唑胺 (Zyvox®) ❖ Q/D (Synercid®) ❖ 达托霉素 (Cubicin®) ❖ 替加环素 (Tygacil®) ❖ Dalbavancin (Zeven®)
❖ USA：临床已发现9株VRSA，通常对SMZ-TMP、氯霉素、 利奈唑胺、米诺环素、利福平、AG、Q/D仍然敏感
并菌血症
Meta-analyses of treatment success for clinically assessed patients with SSTI
Meta-analyses of treatment success for clinically assessed patients with bacteraemia,
白质合成 ❖ 抗菌谱
VRE PRSP MRSA、MRCNS 粪肠球菌耐药
❖ 适应证
菌血症 - 万古霉素耐药屎肠球菌 金葡菌和化脓性链球菌所致cSSTI
奎奴普丁／达福普汀疗效
❖ Design: 2 randomized, open-label, controlled clinical trials in cSSSI Study 1: Q/D (7.5 mg/kg q12h IV) vs oxacillin (2 g q6h IV)* Study 2: Q/D (7.5 mg/kg q12h IV) vs cefazolin (1 g q8h IV)*
奎奴普丁／达福普汀疗效
❖ Design: 2 randomized, open-label, controlled clinical trials in cSSSI
Dalbavancin (Zeven®)
❖ 第二代糖肽类
第一代: 万古霉素, 替考拉宁
❖ 抗菌谱
葡萄球菌、链球菌 梭菌属、消化链球菌、放线菌、棒状杆菌、枯草杆菌 对绝大部分GNB无作用 对Van A 耐药肠球菌无作用
❖ 治疗地位
目前III期临床试验用于治疗耐药革兰阳性菌感染
Dalbavancin (Zeven)
Nichols RL et al. J Antimicrob Chemother. 1999;44:263-273.
达托霉素 (Cubicin®)
❖ 环脂肽类（Cyclic lipopeptide ） ❖ 抗菌谱
MSSA, MRSA, 化脓性链球菌, 无乳链球菌, Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis, and
Efficacy in the CE Population†
Study 1 (US) Study 2 (International) Postoperative infections‡ Traumatic wound infections‡
Q/D (n=450) 49.5% 66.4% 14/38 (36.8%) 33/55 (60.0%)
❖ 体外、体内对MSSA, MRSA, 和 VISA均具活 性
替加环素 (Tygacil®)
适应证 复杂性皮肤软组织感染 ❖大肠埃希菌 ❖粪肠球菌 (万古霉素 敏感株) ❖金葡菌 (甲氧西林敏 感或耐药) ❖无乳链球菌 ❖咽峡炎链球菌. ❖化脓性链球菌 ❖脆弱拟杆菌
复杂性腹腔感染 ❖弗氏柠檬酸杆菌 ❖阴沟肠杆菌 ❖大肠埃希菌 ❖克雷伯菌属 ❖粪肠球菌 (万古霉素敏 感株) ❖金葡菌 (甲氧西林敏感 或耐药) ❖咽峡炎链球菌. ❖脆弱拟杆菌 ❖产气荚膜杆菌 ❖消化链球菌
多重耐药菌感染的治疗
李光辉 复旦大学华山医院抗生素研究所
liguanghui@fudan.edu.cn
MDR定义
❖ 无公认的定义 ❖ 对现行之标准治疗产生耐药之细菌
第三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌 青霉素耐药肺炎链球菌 碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌 碳青霉烯类耐药不动杆菌 VRE MRSA, VISA, VRSA ---------------
Dalbavancin (Zeven)
❖ 与万古霉素比较?? ❖ 治疗GPC所致导管相关性BSI 临床有效率:
Dalbavancin = 87% 万古霉素 = 50%
Raad et al, CID Feb 2005
Telavancin
❖ 新一代糖肽类 ❖ 治疗 CSSSI 细菌清除率:
Telavancin = 92% 万古霉素 = 68%
Success Rates
100 90.5
90 81
80 70
60 50 40
30 20
10 0 EOT - ITT
90.5 76.2
94.1 81
FU - ITT
EOT- Eval
Dalbavancin
Standard of Care
94.1 76.2
FU - Eval
Standard-of-care antibiotics included cefazolin, vancomycin, clindamycin, ceftriaxone, and piperacillin/tazobactam. Seltzer E et al. Clin Infect Dis. 2003;37:1298-1303.
MDRSP
❖ MDRSP: 对青霉素、红霉素、四环素、氯霉 素、SMZ-TMP耐药 万古霉素 利福平 吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星 泰利霉素用于非脑膜感染
泰利霉素 (Ketek®)
❖ 酮内酯类 (结构与大环内酯类相关) ❖ 抗菌谱
A、B、C和 G 组链球菌，肺炎链球菌（包括MDRSP）, MSSA
Stryjewski et al, AAC Mar 2006
MRSA
77.8%
50.0%
Gram-positive cocci only
56.3%
69.7%
*Results are combined from the 2 clinical trials. †Patients cured or improved in the CE population. ‡Overall and bypathogen bacteriologic eradication rates in the microbiologically evaluable population.
利奈唑胺 (Zyvox®)
❖ 噁唑烷酮类
❖ 抗菌谱及适应证
VRE感染，包括合并菌血症 MSSA、 MRSA或肺炎链球菌（包括MDRSP）所致HAP MSSA、或 MRSA、化脓性链球菌、或无乳链球菌所致
复杂性SSTI，包括糖尿病足感染伴或不伴骨髓炎 MSSA、或化脓性链球菌所致单纯性SSTI 肺炎链球菌（包括 MDRSP）或MSSA所致CAP，包括合
万古霉素耐药性
❖ 1997 日本首次报道 VISA ❖ 2002年美国首次报道 VRSAMMWR July 2002
1st 例 – Michigan
❖导管及糖尿病溃疡培养
2nd 例 – Pennsylvania Tenover et al 2004
❖足根溃疡 ❖先前无万古霉素暴露Whitener et al 2004
李斯特菌、脑膜炎球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌 军团菌、支原体、衣原体 对 MRSA, VRE, 及肠道革兰阴性菌无活性
❖ 适应证
轻、中度社区获得性肺炎
MRSA感染的治疗
❖ MRSA
首选：万古霉素、去甲万古霉素 可选药物：替考拉宁、利奈唑胺、达托霉
素、替加环素或Q/D 、dalbavancin、 SMZ-TMP（依据药敏）、多西环素及米诺 环素（部分菌株） 夫西地酸、磷霉素、利福平可能有效，但 必须联合用药以防耐药性发生
PRSP MDRSP MRSA VISA VRSA VRE
革兰阳性菌
青霉素耐药肺炎链球菌 多重耐药肺炎链球菌 甲氧西林耐药金葡菌 万古霉素 中介金葡菌 万古霉素耐药金葡菌 万古霉素 耐药肠球菌
PRSP
❖ 青霉素0.1< MIC 2.0 mg/L 头孢噻肟/头孢曲松 大剂量青霉素或氨苄西林用于非脑膜感染 泰利霉素 评注
❖ 临床有效率
达托霉素 81.1%
达托霉素 87.3%
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
万古霉素 73.8%
耐酶青霉素 90.5%
❖ CPK – 达托霉素组11 例, 对照组8 例
达托霉素组2 例中停
Arbiet et al 2004
替加环素 (Tygacil®)
❖ 甘氨酰环素
米诺环素的衍生物
❖ 广谱抗菌药
覆盖大多数耐药GPB、GNB和厌氧菌 对假单胞菌属无活性
Comparator (n=443) 51.9% 64.2%
24/42 (57.1%) 33/55 (60.0%)
*vancomycin 1 g q12h IV could be substituted if the pathogen was suspected or confirmed MRSA or the patient was allergic to penicillin, cephalosporins, or carbapenems. †Patients cured or improved. ‡Results are combined from the 2 clinical trials. Statistical conclusions could not be reached due to the small number of patients in the subsets. CE=clinically evaluable; cSSSI=complicated SSSI.
Summary of Clinical and Microbiologic Results*
Q/D (n=450)
Comparator (n=443)
Clinical efficacy†
68.2%
70.7%
Microbiologic eradication‡
66.6%
77.7%
MSSA
64.3%
76.6%
粪肠球菌 (万古霉素敏感株)
❖ 批准 (IV, 4 mg/kg q24h)用于
敏感GPB所致CSSTI 金葡菌血流感染，包括右侧心内膜炎 (MSSA或
MRSA) (自身瓣膜)
达托霉素临床试验
❖ cSSTI可评价患者902 例
❖ 对照药：耐酶青霉素或万古霉素
❖ ~ 10% MRSA
❖ ~ 12% 为糖尿病足
❖ 新一代糖肽类 ❖ 每周一次，静脉给药 ❖ Dalbavancin vs 利奈唑胺治疗 CSSSI
Dalba 首剂1 gm， 7日后再用 500 mg 利奈唑胺600mg q12h IV 或 po ×14 d 两组疗效均 >90%
Jauregui, CID Nov 15, 2005
Clinical Efficacy of Weekly Dalbavancin vs Standard-of-Care Antimicrobials for SSSIs
Meta-analyses of treatment success for clinically assessed patients with pneumonia
奎奴普丁/达福普汀 (Synercid®)
❖ 链阳性菌素类，为Q-D 30:70 的复合剂 ❖ Q-D与细菌核糖体50s 亚基不可逆地结合，阻断蛋
替加环素 (Tygacil)
❖ III 期临床试验 替加环素 vs. 万古霉素/氨曲南治疗CSSTI 可评价患者833 例 临床有效率: 替加环素 86.5% ，对照药 88.6% 替加环素组胃肠道反应发生率高
❖恶心 34.5% v 8.2% ❖呕吐 19.6% v 3.6%
Ellis-Grosse et al. CID Sept 1, 2005
❖亚胺培南、厄他培南、头孢吡肟、头孢泊肟、 头孢呋辛亦具活性
❖美罗培南作用不及亚胺培南 ❖吉米沙星、莫西沙星、左氧氟沙星具良好作用
PRSP
❖ 青霉素MIC 4.0 mg/L 万古霉素 利福平 非脑膜感染 ❖头孢噻肟/头孢曲松 ❖大剂量氨苄西林 ❖亚胺培南、厄他培南 ❖ FQ (吉米沙星、莫西沙星、左氧氟沙星)
VISA 和 VRSA
❖ 利奈唑胺 (Zyvox®) ❖ Q/D (Synercid®) ❖ 达托霉素 (Cubicin®) ❖ 替加环素 (Tygacil®) ❖ Dalbavancin (Zeven®)
❖ USA：临床已发现9株VRSA，通常对SMZ-TMP、氯霉素、 利奈唑胺、米诺环素、利福平、AG、Q/D仍然敏感
并菌血症
Meta-analyses of treatment success for clinically assessed patients with SSTI
Meta-analyses of treatment success for clinically assessed patients with bacteraemia,
白质合成 ❖ 抗菌谱
VRE PRSP MRSA、MRCNS 粪肠球菌耐药
❖ 适应证
菌血症 - 万古霉素耐药屎肠球菌 金葡菌和化脓性链球菌所致cSSTI
奎奴普丁／达福普汀疗效
❖ Design: 2 randomized, open-label, controlled clinical trials in cSSSI Study 1: Q/D (7.5 mg/kg q12h IV) vs oxacillin (2 g q6h IV)* Study 2: Q/D (7.5 mg/kg q12h IV) vs cefazolin (1 g q8h IV)*