紫杉醇的合成

苏州大学研究生考试答卷封面

考试科目: 有机合成考试得分

院别: 材料与化学化工学部专业: 分析化学

学生姓名: 饶海英学号: 20114209033

授课教师:

考试日期: 2012 年 1 月8 日

天然抗癌药物紫杉醇的合成进展

摘要:本文对多烯紫杉醇的合成的各种合成方法进行了综述。

关键词:多烯紫杉醇合成抗癌

多烯紫杉醇(daxotere) 商品名为多西她赛(Docetaxel) , 化学名为[ 2aR-( 2aα, 4β, 4aβ, 6β,9α, ( aR3, βS3) , 11α, 12α, 12aα, 12bα) ] -β- [ [ (1, 1 2二甲基乙氧基)羰基]氨基] -α-羟基苯丙酸[ 12b-乙酰氧-12 -苯甲酰氧-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9,10, 11, 12, 12a, 12b -十二氢-4, 6, 11-三羟基-4a, 8,13, 13 -四甲基-5-氧代-7, 11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[ 3, 4 ]苯并[ 1, 2-b ]氧杂丁环-9-基]酯,就是法国罗纳普朗克·乐安公司开发的半合成紫杉醇的衍生物,它对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。其作用机制就是通过与肿瘤细胞微管蛋白结合, 加强微管蛋白的聚合、抑制微管解聚,最终形成稳定的非功能性微管束, 从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂与增殖[1-3] 。

商业化生产的紫杉醇类抗癌药物大多采用半合成方法,这就是现阶段最具经济性与可操作性的合成方法。多烯紫杉醇的半合成方法就是利用从红豆杉属植物的针叶中提取的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ (10-DAB ) ,通过选择性保护部分羟基, 然后在10-DAB C13位的羟基上连接合成的手性侧链, 再去掉保护基团得到。其中以多烯紫杉醇C13位侧链的合成以及该侧链与选择性保护的母核10-DAB进行酯化反应最为重要[4-5] 。

紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究与总结。具有游离羟基的C13位侧链,C2与C4位的酯基,C4、C5位四元含氧环及紫杉烷的刚性环结构对抗癌活性都起着很重要的作用。

1988年,Potier等从欧洲紫杉(Taxus baccata)中分离得到10-去乙酰巴卡亭(Baccatin) Ⅲ( DAB),DAB 已被成功地用来半合成紫杉醇,并已工业化生产[6]。半

合成紫杉醇被认为就是除人工种植外,扩大紫杉醇来源的最有效途径。随着对紫杉醇类似物构效关系的深入研究,第一个紫杉醇类似物的半合成药物多烯紫杉醇被开发成功。多烯紫杉醇C13侧链中C3N上叔丁氧羰基取代了紫杉醇的苯羰基,其体外对微管解聚的抑制率就是紫杉醇的2倍,抗癌谱也宽于紫杉醇,水溶性高出紫杉醇20倍[7]。

美国堪萨斯大学Syed研究组发现,C3位为叔丁氧取代的紫杉醇与多烯紫杉醇的类似物的细胞毒性强于紫杉醇,水溶性也高于紫杉醇与多烯紫杉醇。Ojima研究组制备的C3位含有多种取代基的多烯紫杉醇类似物,对多种人癌细胞株具有出色的细胞毒性,如对具有耐药性乳腺癌细胞株MCF7-MDR的细胞毒性,紫杉醇的IC50值为300 nmol /L,而该类似物的IC50值则为36 nmol/L[8]。

紫杉醇的C4甲基碳酸酯衍生物,其水溶性比紫杉醇强40多倍,口服给药后血药浓度约为紫杉醇的50多倍。在此基础上进行进一步的修饰,发现了新的紫杉醇类似物化合物,已处于临床试验阶段[9]。

1992年,14β-羟基-10-去乙酰巴卡亭( Baccatin)Ⅲ( 14β-hydroxyl-DAB)从喜马拉雅山紫杉(Taxus wallicbiana Zucc、)中分离得到,与紫杉醇及多烯紫杉醇的前体化合物10-去乙酰巴卡亭Ⅲ相比较,C14位多一个羟基。在此基础上,Ojima研究组合成了C3与C10位修饰的C1、C14位碳酸酯基-14β-羟基-10-去乙酰巴卡( Baccatin) Ⅲ衍生物,如已进入临床试验阶段的奥兰索,其对多药耐药细胞株的细胞毒性比紫杉醇强440多倍[10],口服时具有非常好的生物利用度(48%～50%),可以减少神经与其她毒性,还可以做为P糖蛋白(P-glycoprotein P-gp)的逆转剂[11]。

景临林等人[12]以反式一肉桂酸乙酯为原料,经不对称双羟化(AD)、环氧化、重氮化及氢化4步反应得到多烯紫杉醇手性C13侧链(4),然后用苯甲醛将其保护后与保护的10一去乙酰巴卡亭I11(6)对接,最后去保护得到多烯紫杉醇。多烯紫杉醇手性C侧链的4步反应总收率为76％,光学产率为99％,对接及去保护3步反应总收率为64％。在多烯紫杉醇手性C13。

侧链的合成过程中,对价格昂贵的金鸡纳生物碱衍生物配体进行了回收与再利用,大大降低了反应成本。同时还优化了反应过程,避免了柱色谱分离,有利于多烯紫杉醇的工业化生产具体合成路线见图1。

OC 2H 5O OC 2H 5

O 2H 54

HO OH 1

325

2OC 2H 5

O OH N 33

325OC 2H 5O OH NHBoc 4p-MeO-PhCHO,PPTS,NaOH(aq),MeOH,HCl

O

BocN MeO

DCC,DMAP,C 6H 5CH 3Troc=C 13CCH 2COO-

O BocN MeO

36 O O

OH

BocHN 8Zn,EtOH MeOH

O O

OH BocHN 9

图1 多烯醇的合成路线

在多烯紫杉醇的合成过程中,多烯紫杉醇手性C 侧链的合成就是关键步骤,其合成方法主要有手性源合成与不对称催化合成两种。手性源合成普遍存在反应条件苛刻,立体选择性差,收率低的缺点,而不对称催化合成因其收率高,立体选择性好而备受人们的关注。文献[13]报道用不对称氨羟化(从)反应合成C 侧链,AA 反应不仅消耗大量昂贵的配体(DHQ)2PHAL,而且锇的用量也很大(就是AD 反应的20倍),使反应成本提高,易对环境造成污染。因此本文采用AD 反应合成C 侧链,但催化此反应的金鸡纳生物碱衍生物配体(QN)2PHAL 价格昂贵,增加了反应成本,文献

[12]用简便的方法对配体进行回收并多次重复使用,能得到很好的结果,大大降低了反应成本。配体进行5次重复使用试验,化学产率与光学产率均没有明显的改变。配体(QN)2PHAL 通过二氯甲烷萃取后浓缩再用乙醚沉淀即可回收。 参考文献

[1] 汤致强、 抗肿瘤药-多烯紫杉醇[J]、中国药学杂志,1999, 34(2):134、

[2] 宋沁馨,于立洁、 多烯紫杉醇的临床应用进展[J]、中国新药杂志,

2001,10(12):900-903、

[3] 孙燕,李维廉,管忠震、泰索帝治疗晚期乳腺癌与肺癌[J]、中国新药杂

志,1998,7(3) : 165-167、

[4] 王锋鹏、抗癌药物紫杉醇的发现、化学及构效关系[J]、华西药学杂