紫杉醇生产工艺
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24
（4）氧化四元环的制备
分离纯化方法对氧化四元环收率的影响： 2）萃取液用水、饱和亚硫酸氢钠、饱和碳酸氢钠
分别洗涤三次，旋转蒸发掉溶剂，得白色固体， 用乙酸乙酯-正己烷重结晶。 特点：洗涤次数少，简化操作，提高收率，产品 晶型和纯度都较理想。
25
（5）水解四元环的制备
cis-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮
乙氧乙氧基
28
（6）硅化四元环的制备
保护剂乙烯基乙醚与羟基的亲电加成机理
H
OC2H5 + H+
CC
H
H
H + OC2H5 HCC
HH
Ph NH
+
H HO
O
H C C OC2H5
HH
Ph NH
-H
HO
O
H C C OC2H5
HH
➢ 需保持反应体系的单一性，防止其他具有较强
简介
5
紫杉醇
简介
➢ 临床应用
1) 晚期乳腺癌有效率为60%，优于其它单种 药的治疗效果（25%-30%）；
2) 晚期非小细胞肺癌有效率达31%； 3) 对晚期卵巢癌有效率达30%； 4) 好转率：胰腺癌为29%、头颈癌44%、胃癌
24%。
6
紫杉醇
工艺路线
1）天然提取： 从红豆杉的树皮中分离提取。 2）生物合成： 组织和细胞培养、真菌发酵培养。 3）化学全合成： 4）化学半合成：
13
紫杉醇的半合成工艺流程
合成紫杉醇的侧 链（或前体物）
选择性保护母环巴 卡亭III或10-DAB
酯化反应 紫杉醇
去除保护基
14
（1） （3） （4） （5）
（6）
（7）
（2）
紫 杉 醇 侧 链 前 体 的 工 艺 流 程
15
紫 杉 醇 的 半 合 成 工 艺 流 程
16
6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
8
紫杉醇
工艺路线
3）化学全合成：
➢ Holton路线—线性合成路线
A
AB
ABC
➢ Nicoloau路线—会聚式
A环和C环
八元B环，得ABC三环化合物。
➢ Danishefsky路线—会聚式
D环
将A环和C、D环连接
八元B环
9
紫杉醇
工艺路线
4）化学半合成： 母核：巴卡亭III和10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB) 侧链：苯基异丝氨酸
O
O O OH
10
*
7*
O NH O
A
* 13
1*
B*
* *
C
H
4 *
*
5
O
* 2' *
O
OH O O
HO
OO
10
半合成紫杉醇侧链的类型
➢ 非手性侧链 反式肉桂酸与保护后的母环进行立体控制的化 学反应，产生手性侧链的结构。
➢ 手性侧链
2R,3S-苯基异丝氨酸衍生物与保
护后的母环反应，去掉保护基得 C6H5CONH O
（一）紫杉醇的半合成工艺流程 （二）β-内酰胺型侧链前体的制备与质
量控制 （三）母环原料的保护与质量控制 （四）紫杉醇的制备与质量控制
17
β-内酰胺型侧链前体的制备与质量控制 （1）乙酰氧基乙酰氯的制备
投料比羟基乙酸∶乙酰氯∶二氯亚砜 = 1∶3∶3； 温度控制：第一步是60℃，第二步是70℃。 总收率达83%。
( )6
投料比基础四元环∶硝酸铈铵为1∶5（质量比）； 条件：乙腈-水为溶剂，收率达90%。
23
（4）氧化四元环的制备
分离纯化方法对氧化四元环收率的影响： 1）用5%的碳酸钠溶液反复洗萃取液，再用饱和碳
酸氢钠洗两次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸 钠干燥后，用乙酸乙酯重结晶。 特点：Na2CO3用量较大，产品损失严重，萃取液 变黑，影响收率。
紫杉醇，总收率为53%。
2
C6H5 3
1 OH
➢ 侧链前体物
OH
11
半合成紫杉醇侧链的类型
➢ 侧链前体物
噁唑烷羧酸 噁唑啉羧酸 噁嗪酮 β-内酰胺
12
6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
（一）紫杉醇的半合成工艺流程 （二）β-内酰胺型侧链前体的制备与质
量控制 （三）母环原料的保护与质量控制 （四）紫杉醇的制备与质量控制
条件：饱和碳酸氢钠-甲醇溶液为溶剂，室温下反应。 不能用强碱，因其与内酰胺环发生亲核反应。
26
（6）硅化四元环的制备
cis-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮
投料比水解四元环∶三乙基氯硅烷为180g∶250ml； 条件：室温下反应 8～12h，收率达85%。
27
（6）硅化四元环的制备
保护剂：三乙基氯硅烷或乙烯基乙醚
第六章 紫杉醇生产工艺
6.1 概述 6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
1
6.1 概 述
（一）紫杉醇简介 （二）紫杉醇的生产工艺路线
2
紫杉醇
简介
O
O O OH
苯 基 异 丝 氨 酸
10
*
7*
B *C
O NH O
A
*
* 13 1 * *
H
4 *
*
5
O
* 2' *
O
OH O O
HO
OO
11个手性中心 紫杉醇 Taxol 三环二萜核
18
（2）N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺） 的制备
苯甲醛和对氨基苯甲醚在甲醇中混合、搅拌， 室温下反应4h，收率大于90%。
19
（3）基础四元环的制备
cis-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮
投料比亚胺∶乙酰氧基乙酰氯∶三乙胺为1∶2∶3； 条件：低温（＜-20℃），反应8～10h，收率达60%。
7
紫杉醇
工艺路线
2）生物合成： 美国Phyton公司克服细胞培养过程的各种技术障 碍，突破细胞培养生产紫杉醇技术，生产过程得 到FDA认证； 2002 年 7 月 10 日 --Phyton, Inc. 与 Bristol-Myers Squibb 签 署 长 期 合作协议用细胞培养生产紫杉醇；
2004 年 6 月 28 日 Bristol-Myers Squibb 获总统绿色化学挑战奖。
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紫杉醇
简介
HO O OH
O
O NH O
* 2' *
* 13
O
HOFra Baidu bibliotek
10
*
7*
*
* 1* *
H
4 *
*
5
O
OH O O
OO
多烯紫杉醇
4
紫杉醇
➢ 是随机筛选药物成功的范例。 ➢ 作用机制
与 β 微 管 蛋 白 N 端 第 31 位 氨基酸和217－231位结合， 促进微管蛋白的聚合并抑制 微管解聚，将细胞周期阻断 于G2/M期，抑制细胞有丝分 裂，导致癌细胞死亡。
20
（3）基础四元环的制备
[2+2]型环加成反应：乙酰氧基乙酰氯在三乙 胺作用下脱HCl生成烯酮，烯酮与亚胺反应得 单一顺式异构体。
21
（3）基础四元环的制备
产物的立体构型取决于亚胺上取代基的类型。 取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时，环加成 产物为顺式。
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（4）氧化四元环的制备
cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮
（4）氧化四元环的制备
分离纯化方法对氧化四元环收率的影响： 2）萃取液用水、饱和亚硫酸氢钠、饱和碳酸氢钠
分别洗涤三次，旋转蒸发掉溶剂，得白色固体， 用乙酸乙酯-正己烷重结晶。 特点：洗涤次数少，简化操作，提高收率，产品 晶型和纯度都较理想。
25
（5）水解四元环的制备
cis-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮
乙氧乙氧基
28
（6）硅化四元环的制备
保护剂乙烯基乙醚与羟基的亲电加成机理
H
OC2H5 + H+
CC
H
H
H + OC2H5 HCC
HH
Ph NH
+
H HO
O
H C C OC2H5
HH
Ph NH
-H
HO
O
H C C OC2H5
HH
➢ 需保持反应体系的单一性，防止其他具有较强
简介
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紫杉醇
简介
➢ 临床应用
1) 晚期乳腺癌有效率为60%，优于其它单种 药的治疗效果（25%-30%）；
2) 晚期非小细胞肺癌有效率达31%； 3) 对晚期卵巢癌有效率达30%； 4) 好转率：胰腺癌为29%、头颈癌44%、胃癌
24%。
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紫杉醇
工艺路线
1）天然提取： 从红豆杉的树皮中分离提取。 2）生物合成： 组织和细胞培养、真菌发酵培养。 3）化学全合成： 4）化学半合成：
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紫杉醇的半合成工艺流程
合成紫杉醇的侧 链（或前体物）
选择性保护母环巴 卡亭III或10-DAB
酯化反应 紫杉醇
去除保护基
14
（1） （3） （4） （5）
（6）
（7）
（2）
紫 杉 醇 侧 链 前 体 的 工 艺 流 程
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紫 杉 醇 的 半 合 成 工 艺 流 程
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6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
8
紫杉醇
工艺路线
3）化学全合成：
➢ Holton路线—线性合成路线
A
AB
ABC
➢ Nicoloau路线—会聚式
A环和C环
八元B环，得ABC三环化合物。
➢ Danishefsky路线—会聚式
D环
将A环和C、D环连接
八元B环
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紫杉醇
工艺路线
4）化学半合成： 母核：巴卡亭III和10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB) 侧链：苯基异丝氨酸
O
O O OH
10
*
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O NH O
A
* 13
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OH O O
HO
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半合成紫杉醇侧链的类型
➢ 非手性侧链 反式肉桂酸与保护后的母环进行立体控制的化 学反应，产生手性侧链的结构。
➢ 手性侧链
2R,3S-苯基异丝氨酸衍生物与保
护后的母环反应，去掉保护基得 C6H5CONH O
（一）紫杉醇的半合成工艺流程 （二）β-内酰胺型侧链前体的制备与质
量控制 （三）母环原料的保护与质量控制 （四）紫杉醇的制备与质量控制
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β-内酰胺型侧链前体的制备与质量控制 （1）乙酰氧基乙酰氯的制备
投料比羟基乙酸∶乙酰氯∶二氯亚砜 = 1∶3∶3； 温度控制：第一步是60℃，第二步是70℃。 总收率达83%。
( )6
投料比基础四元环∶硝酸铈铵为1∶5（质量比）； 条件：乙腈-水为溶剂，收率达90%。
23
（4）氧化四元环的制备
分离纯化方法对氧化四元环收率的影响： 1）用5%的碳酸钠溶液反复洗萃取液，再用饱和碳
酸氢钠洗两次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸 钠干燥后，用乙酸乙酯重结晶。 特点：Na2CO3用量较大，产品损失严重，萃取液 变黑，影响收率。
紫杉醇，总收率为53%。
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C6H5 3
1 OH
➢ 侧链前体物
OH
11
半合成紫杉醇侧链的类型
➢ 侧链前体物
噁唑烷羧酸 噁唑啉羧酸 噁嗪酮 β-内酰胺
12
6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
（一）紫杉醇的半合成工艺流程 （二）β-内酰胺型侧链前体的制备与质
量控制 （三）母环原料的保护与质量控制 （四）紫杉醇的制备与质量控制
条件：饱和碳酸氢钠-甲醇溶液为溶剂，室温下反应。 不能用强碱，因其与内酰胺环发生亲核反应。
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（6）硅化四元环的制备
cis-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮
投料比水解四元环∶三乙基氯硅烷为180g∶250ml； 条件：室温下反应 8～12h，收率达85%。
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（6）硅化四元环的制备
保护剂：三乙基氯硅烷或乙烯基乙醚
第六章 紫杉醇生产工艺
6.1 概述 6.2 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
1
6.1 概 述
（一）紫杉醇简介 （二）紫杉醇的生产工艺路线
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紫杉醇
简介
O
O O OH
苯 基 异 丝 氨 酸
10
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B *C
O NH O
A
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* 13 1 * *
H
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O
* 2' *
O
OH O O
HO
OO
11个手性中心 紫杉醇 Taxol 三环二萜核
18
（2）N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺） 的制备
苯甲醛和对氨基苯甲醚在甲醇中混合、搅拌， 室温下反应4h，收率大于90%。
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（3）基础四元环的制备
cis-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮
投料比亚胺∶乙酰氧基乙酰氯∶三乙胺为1∶2∶3； 条件：低温（＜-20℃），反应8～10h，收率达60%。
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紫杉醇
工艺路线
2）生物合成： 美国Phyton公司克服细胞培养过程的各种技术障 碍，突破细胞培养生产紫杉醇技术，生产过程得 到FDA认证； 2002 年 7 月 10 日 --Phyton, Inc. 与 Bristol-Myers Squibb 签 署 长 期 合作协议用细胞培养生产紫杉醇；
2004 年 6 月 28 日 Bristol-Myers Squibb 获总统绿色化学挑战奖。
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紫杉醇
简介
HO O OH
O
O NH O
* 2' *
* 13
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HOFra Baidu bibliotek
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* 1* *
H
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OH O O
OO
多烯紫杉醇
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紫杉醇
➢ 是随机筛选药物成功的范例。 ➢ 作用机制
与 β 微 管 蛋 白 N 端 第 31 位 氨基酸和217－231位结合， 促进微管蛋白的聚合并抑制 微管解聚，将细胞周期阻断 于G2/M期，抑制细胞有丝分 裂，导致癌细胞死亡。
20
（3）基础四元环的制备
[2+2]型环加成反应：乙酰氧基乙酰氯在三乙 胺作用下脱HCl生成烯酮，烯酮与亚胺反应得 单一顺式异构体。
21
（3）基础四元环的制备
产物的立体构型取决于亚胺上取代基的类型。 取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时，环加成 产物为顺式。
22
（4）氧化四元环的制备
cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮