先天性免疫信号通路

二、病毒感染与线粒体通路
三、ROS与抗病毒
第六节 细胞自噬的抗病毒作用
一、细胞自噬概述 在其过程中，底物蛋白被一种双层膜的 结构（粗面内质网的无核糖体附着区脱落 的双层膜）包裹后形成直径约400~900纳米 大小的自噬小泡（autophagosome)，接着 自噬小泡的外膜与溶酶体膜或者液泡膜融 合，释放包裹底物蛋白的泡状结构到溶酶 体或者液泡中，并最终在一系列水解酶的 作用下将其降解的过程。
宿主先天性免疫机制及其抗病 毒免疫
王晓杜 浙江农林大学动物科技学院
主要内容
第一节 概述 第二节 Toll-like受体信号通路 第三节 干扰素通路 第四节 细胞凋亡在抗病毒免疫中的作用 第五节 线粒体在抗病毒免疫中的作用 第六节 细胞自噬在免疫中的作用
第一节 概 述
一、先天性免疫 产生于系统发育的早期和出现在宿主抗 感染应答的初始阶段，以抗原非特异方式 识别和清除各种病原体，执行免疫功能的 机体防御机制。
细胞因子促进局部炎症发生，趋化因子募集淋巴细胞到炎症部位。
激活的巨噬细胞分泌的细胞因子及其效应
细胞因子 IL-1 TNF-α IL-6 IL-8 IL-12 局部效应 激活血管内皮细胞、淋巴细胞，加速效 应细胞穿越血管，引起局部组织损伤 激活血管内皮细胞，增加血管通透性， 更多的IgG、补体和细胞进入组织 激活淋巴细胞，增加抗体产量 作为趋化因子将中性粒细胞、嗜碱性粒 细胞和T细胞招募至炎症部位 激活NK细胞，诱导CD4T细胞分化成 Th1细胞 全身效应 发热，产生IL-6 发热，动员代谢产物，引起 休克 发热，诱导产生急性期蛋白
二、细胞自噬信号通路
三、细胞自噬与病毒复制
4. 胞内的杀菌物质 1）活性氧中间体对病原体的杀菌作用 2）氧依赖性杀菌途径 3）一氧化氮相关杀菌途径
5. 参与固有免疫的细胞 1）中性粒细胞 2）单核/巨噬细胞 3）NK细胞 4）NKT细胞 5）γδ T细胞 6）B1细胞
三、病原体相关模式分子
1.病原体抗原具有的特点
进化距离远，抗原性强 抗原结构简单，激发先天性免疫 的成分单一。
1. 病原体引起免疫应答的基本过程
2. Toll-like受体的结构
1）TLRs的结构 胞外的亮氨酸重复序列（LRR） 胞内的TIR结构域（TIR，Toll/IL-1 receptor) 2）NLR的结构 N端为LRR，中段为NACHT，C端为CARD或PYD 3）RIG-1样受体 视黄酸诱导基因（retinoic acid inducible gene-1，RIG-1) 黑色素瘤分化相关分子（MDA-5) NACHT即NAIP（神经元凋亡抑制蛋白） 都有CARD（胱天蛋白酶招募结构域） CⅡTAⅡ（类主要组织相容性复合物反式 转录激活因子）、HETE和TP1（端粒酶 相关蛋白-1）.
3. Toll-like受体的分布
1）TLRs的分布 表达于各种免疫细胞（Mφ，DC，B细胞和T细胞），也在 成纤维细胞和上皮细胞中表达，并受到病原体的调控。 2）NLR的分布 表达于成人组织细胞，髓源性细胞，特别是巨噬细胞、中 性粒细胞、树突状细胞和上皮来源的小肠帕内特细胞等。 3）RIG-1的分布 表达于各种病毒感染的细胞。
抗感染 清除体内有害成分 自身免疫 移植排斥
二、参与固有免疫应答的效应分子和细胞 1.抗菌蛋白和抗菌肽 1）防御素
29-35aa组成的阳离子肽，借助2-3个二硫键形成的由 α-螺旋、β-片层和肽环组成的三维立体结构。 抗菌谱：很广，如：金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、大肠杆 菌等。也可抑制真菌、囊膜病毒等。 作用机理：破坏细菌细胞壁；抑制胞内DNA、RNA和蛋白 质合成，激发抗菌酶。
防御素的结构及其杀菌机制
2）溶菌酶
一种专门作用于致病微生物细胞壁的水解酶。它能有效地水解细 菌细胞壁的肽聚糖，其水解位点是N－乙酰胞壁酸（NAM）的1位碳 原子和N－乙酰葡萄糖胺（NAG）的4位碳原子间的β－1，4糖苷键， 结果使细菌细胞壁变得松弛，失去对细菌的保护作用，最后细菌溶解 死亡。
Байду номын сангаас
3）其他的抗菌蛋白和抗菌肽
Ⅰ型干扰素：IFN-α、β
Ⅱ型干扰素：IFN-γ
功能：抗病毒、免疫调节作用。
二、干扰素的产生机制
三、干扰素的信号传导
四、抗病毒蛋白的作用 Mx、OAS、ADAR-1、PKR、ISG15
第四节 细胞凋亡在抗病毒免疫中的 作用
一、细胞凋亡 形态学变化：细胞体积缩小，连接消失， 与周围的细胞脱离，然后是细胞质密度增加， 线粒体膜电位消失，通透性改变，释放细胞 色素C到胞浆，核质浓缩，核膜核仁破碎， DNA降解成为约180bp-200bp片段；胞膜有 小泡状形成，膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜 表面，胞膜结构仍然完整，最终可将凋亡细 胞遗骸分割包裹为几个凋亡小体，无内容物 外溢，因此不引起周围的炎症反应，凋亡小 体可迅速被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬。
二、TLRs的活化和信号传导
三、NLRs的活化和信号传导
四、RLRs的活化和信号传导
五、CLR受体的信号传导
C 型凝集素受体（CLR）是模式识别受体中一类重要的家族，具有一个或多 个C 型凝集素样结构域（C-type lectin-like domains，CTLDs），也即位于C 型凝集素受体上，含有序列同源的碳水化合物识别域（carbohydrate recognition domain, CRD）。
杀菌肽又名天蚕素，其杀菌为破坏G+的外膜和G-的内膜。 天蚕抗菌肽，可抑制G-分裂时外膜蛋白的合成。 其他抗菌活性物质：cathelicidin、protegrin、granulysin、histatin等。
2. 补体 1）介导炎症反应 2）调理作用 3）杀伤作用 4）补体受体介导的吞噬等作用
3. 细胞因子和趋化因子
4. 模式识别受体 1）甘露糖受体
2）清道夫受体
3）N-甲酰甲硫氨酰肽受体 4）Toll样受体和其他相关的胞质模式识别受 体
第二节 Toll-like受体信号通路
一、Toll-like受体的概述 二、TLR的信号通路 三、NOD样受体信号通路 四、RIG-I样受体信号通路
一、Toll-like受体的概述
配体为真菌的β-葡聚糖
六、NF-κB信号通路
NF-κB信号通路是最重要的转录调控因子，调控细胞的多种基因表达，与细胞的 增殖、免疫应答、炎症反应有关。
第三节 干扰素通路
一、干扰素的概述
干扰素是1957年英国科学家Isaacs和Lindenmann在研究病毒干扰 现象时发现的。所谓病毒干扰现象就是一种病毒感染某个细胞后能够 干扰随后的其它病毒对该细胞的感染。最初，科学家们把灭活的流感 病毒接种于鸡胚细胞内，结果发现这些细胞可以分泌一种可溶性物质 来抑制和干扰流感病毒的复制，所以将这种物质命名为干扰素（IFN）。
2. 病原体相关分子模式
病原体赖以生存，变化较少的抗 原成分，统称为PAMP。 种类：以糖类和脂类为主的细菌细胞壁 成分（LPS）；病毒产物（单链或双 链RNA）及细菌核成分。
3. 体液中的模式识别分子
1）五聚体蛋白 识别磷酸胆碱和G-的外膜蛋白 调理素和激活补体 2）甘露糖结合凝集素（MBL） 识别D-甘露糖、L-岩藻糖和N-乙酰氨基 葡萄糖 激活补体经典途径 3）脂多糖识别蛋白 抗菌/通透性增强蛋白（BPI）和脂多糖结合蛋白 （LBP） 4）识别糖类的预存抗体 IgM针对TI抗原，由B1细胞和抗TI抗体执行。
二、细胞凋亡的信号通路
• 内源性 • 外源性
三、细胞凋亡与病毒
• 凋亡细胞内资源枯竭限制病毒的复制 • 凋亡促进细胞裂解有利于病毒复制
p53与病毒复制
p53抗病毒作用 p53通过促进凋亡抑制病毒复制
第五节 线粒体抗病毒信号通路
一、线粒体与先天性免疫
线粒体是细胞有氧代谢产生能量的主要场所。 线粒体在细胞内的Ca2+稳态、信号转导以及细胞凋亡方面 发挥着重要作用。 线粒体也参与氨基酸、核酸、脂类等重要生物分子的合成。