常用生殖激素药物

性激素
雌激素、抗雌激素 孕激素、抗孕激素 雄激素、抗雄激素
天然GnRH
1971年分离提纯，1975年人工合成 10肽，半衰期2-4分钟 焦谷-组-色-丝-酪-甘6-亮-精-脯-甘10NH2 下丘脑脉冲式分泌，垂体门脉系输送 脉冲频率、振幅受雌、孕激素的调控 有3种异构体，生理意义不明
Pg/ML
补佳乐2mg 和微粒化 雌二醇比较雌二醇平 均血清浓度
几种常见雌激素制剂的比较
制剂 类型 代谢 戊酸雌二醇 人体雌激素 E2VE2+V E2E1 E3 VCO2+H2O 快速溶解，平缓 转化，避免出现 雌二醇高峰浓度 微粒化雌二醇 人体雌激素 E2 E1 E3 结合雌激素 动物雌激素 E1 E2 E3 己烯雌酚 合成非甾体激素 代谢复杂
E1 / E2 = 1/10 E3 /E2 = 1/100
E1 和 E2在 体内可互相转换 E3 是E2 及 E1的不可逆代谢产物
倍美力
60多年临床应用的历史
3500多篇研究文献支持
成熟的雌激素产品
戊酸雌二醇的代谢过程
E2V E1
E3
E2
+
V
CO2
+
H2O
戊酸雌二醇
雌二醇酯…戊酸雌二醇
+
− +
+
± −
甲羟孕酮 ( 17α-羟孕酮)
炔诺酮（19-去甲基睾酮） 左炔诺孕酮 （19-去甲基睾酮）
P: 孕激素活性 Anti-E:抗雌激素活性
+
+ +
+
+ +
−
+ −
±
+ +
+
− −
A:雄激素活性
−
− −
E:雌激素活性
GlucoC: 糖皮质激素活性
Anti-MC:抗盐皮质激素活性
Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S/-S16
19-去甲基睾酮
黄体酮衍生物 • 美屈孕酮
雌烷 • 炔诺酮 (NETA) • 烯丙雌醇 • Ethinodiol diacetate • 利奈孕酮 • Norethinodrel
甾烷 • 炔诺孕酮 • 地索高诺酮 • 诺孕酯 • 孕二烯酮
天然孕激素和达芙通化学结构
CH CH3
天然孕激素 黄体酮
3 CO
孕激素类药物的受体亲和力
孕激素类药物 孕酮 地屈孕酮 醋酸环丙孕酮( 17α-羟孕酮) 醋酸甲羟孕酮 ( 17α-羟孕酮) 炔诺酮（19-去甲基睾酮） PR 50 75 90 115 75 AR 0 0 6 5 15 45 ER 0 __ 0 0 0 0 GR 10 __ 6 29 0 1 MR 100 __ 8 160 0 75
垂体
卵泡刺激素（FSH） 黄体生成素（LH）
卵巢
甾体激素：
雌激素（E2） 孕酮（P0） 睾酮（T0）
抑制素-激动素（Inhibin-Actin）
蛋白激素
上级激素对下级有刺激作用，下级激素对上级 有副反馈也有正反馈作用
基 础 体 温 、 激 素 水 平 与 子 宫 内 膜
提纲
生殖激素及其在月经周期中的变化 生殖激素的作用 激素测定方法 现有各种生殖激素药物及其特点
雌、孕激素的合成
卵巢在FSH和LH的作用下分泌甾体类激素 ——雌激素和孕激素
胆固醇
5
途径
孕烯醇酮
ຫໍສະໝຸດ Baidu
4
途径
17α-羟孕烯 醇酮
脱氢表雄酮 雄烯二酮 睾酮 雌二醇
孕酮
17α-羟孕酮 雌酮
性 激 素 生 物 合 成 途 径
雌激素的全身作用
雌激素受体 的表达存在于 全身几乎所有 组织中，对全 身所有系统都 有作用 大脑 眼睛 牙齿 血管舒缩症状
骨骼
心脏
乳房 结肠 尿道
皮肤
孕激素代谢
孕酮血中约48%与CBG结合，约50% 与血浆白蛋白结合，其余为游离型 主要在肝降解 孕二醇是孕酮的主要降解产物 代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合， 随尿排出体外
GnRH的生理功能及作用特点
促进LH、FSH合成、分泌，升调 自身受体 作用特点
小量、间断刺激：兴奋垂体， 放大 自身作用 大量、持续刺激或给药间隔<30分钟
先兴奋，LH、FSH大量释放，后降 调垂体GnRH受体，去敏感，LH、 FSH合成分泌受抑制
GnRH制剂-戈那瑞林
国外Averst公司生产 国内80年代初期上海计生所人工合成， 东风生化制药厂生产，100ug/支 90年代重新通过药审，现由安徽新力药 业公司， 马鞍山东风生化制药厂生产， 提高了纯度， 25ug/支相当于80年代的 100ug/支
天然GnRH的临床应用
兴奋试验：
测试垂体Gn细胞的储备及敏感性 中枢是否激活？ 鉴别下丘脑与垂体性闭经？ 协助下丘闭经的分类 预测GnRH治疗结局
治疗下丘脑性无排卵
GnRH 兴奋试验正常反应
LH：注药后15-30分钟达峰（2-9倍 FSH：注药后60-90分钟达峰（1.5-5倍）， 3小时后降到基值
左炔诺孕酮 （19-去甲基睾酮） 150
Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S/-S16
孕激素类药物的生物活性
孕激素类药物 P Anti-E E A GlucoC Anti-MC
孕酮
地屈孕酮 醋酸环丙孕酮( 17α-羟孕酮)
+
+ +
+
+ +
−
− −
−
− −
促性腺激素
人绝经后促性腺激素－HMG
理论上含FSH和LH各75单位 杂蛋白多
FSH：提纯自HMG hFSH：高纯FSH rFSH：基因重组FSH
普丽康：先灵葆雅公司，50单位/支 果纳芬：德国默克公司，75单位/支
雌激素分类
天然 植物来源
雌二醇 雌酮
合成 甾体类
微粒雌二醇
哌嗪硫酸雌酮
结合雌酮(孕马)
Treatment of Menopausal Woman
孕激素分类
天然孕激素
自然界中固有的
• 黄体酮
19-去甲基孕酮
• 地美孕酮 • 普美孕酮 • Nestorone • 屈美孕酮
逆转孕酮
• 地屈孕酮
合成孕激素
结构与孕酮或睾酮相关
17 -羟孕酮
• 醋酸甲羟孕酮 (MPA) • 醋酸甲地孕酮 • 醋酸氯地孕酮 • 醋酸环丙孕酮
生殖内分泌激素
郁 琦
妇产科
提纲
生殖激素及其在月经周期中的变化 生殖激素的作用 激素测定方法 现有各种生殖激素药物及其特点
中枢皮层
？
生 殖 内 分 泌 轴
下丘脑
垂体促性腺激素释放激素(GnRH)
垂体
FSH 促性腺激素 LH
雌激素
孕激素
相关腺体
皮层 下丘脑
垂体促性腺激素释放激素（GnRH）
乙炔雌二醇
非甾体类
乙烯雌酚
动物来源
马烯雌酸
其他 植物雌激素
SERM 克罗米酚 他莫昔酚 雷诺昔酚 苯卓昔酚
常用雌激素制剂
天然的
E2V（补佳乐）
微粉化E2(诺坤复) 结合雌酮(倍美力) 雌二醇(贴剂)
剂量
1mg (片)
1mg (片) 0.3mg, 0.625 mg 25µ g, 50 µ g/日
全自动荧光免疫测定仪
含全部此项 测定所需试 剂的试剂条
一次性使 用采样针
荧光读数
提纲
生殖激素及其在月经周期中的变化 生殖激素的作用 激素测定方法 现有各种生殖激素药物及其特点
性激素及相关药物点
GnRH
正作用：LHRH 抗激素：GnRHa、GnRH拮抗剂
Gn
正作用激素：FSH、LH、HMG、HCG 抗激素：GnRHa
CH3
地屈孕酮
CH3
CH3 H
CO
CH
3
逆转甾体
H O O

碳原子6-7之间多了一个双键 9、10位碳原子上的氢原子和甲基和天然孕激素反向
地屈孕酮结构的特殊之处
孕酮
地屈孕酮
具备三维立体（逆转）的结构，是选择性最强的孕酮 代谢产物具有相同的结构 不与孕激素受体以外的其它受体结合产生效应 高生物利用度－肝脏负担小
半衰期
2-4min 2-3h 75min 3h 50min 7h 1h 4h
相对生物强度 1 15 15-20 15 100 100 100 >200
GnRH-拮抗剂(第3代）
Cetrorelix dNal1-dPhe2-dPal3,dCit6, dAla10：思则凯 Ganirelix dNal1-dPhe2-dPal3,dhArg6,HArg8, dAla10 竞争结合GnRH受体，阻断内源GnRH的 作用 6小时后抑制LH 70%，FSH 30%
雌二醇(凝胶)
100 μg/日
常用雌激素制剂
合成的 己烯雌酚 炔雌醇 EE 氯烯雌酚 尼尔雌醇 剂量 1mg (片、支) 0.005mg、 0.0125mg(片) 甾体类 4mg(滴丸) 2 mg、5mg (片)
天然雌激素的雌激素活性
雌二醇（E2)、雌酮(E1)、 雌三醇(E3) 雌激素活性
优缺点
可快速溶解，但会 成分复杂 出现非生理性高峰， 临床研究文献最 引起不良反应 多
增加后代阴道癌发 生的危险性，有恶 心和其他胃肠道副 作用
适合领域
生殖辅助等 要求单一作用
经皮吸收雌激素
激素补充等缺乏 雌激素的情况
应淘汰
补充的雌激素相当于卵泡早期水平
剂量(mg) 戊酸雌二醇 1 2 1 2 0.625 1.25 2.5 0.625 1.25 E2(pg/ml) 50 60-70 30-50 11465 34 30-50 126 30-50 40-60 E1(pg/ml) 160 185-300 150-300 575 280 125 150-300 356 153 120-200
罗氏Elecsys 1010电化学发光全自动 免疫分析仪
电化学发光法 （electro-chemiluminescence,ECL）
ECL电化学发光全自动免疫分析仪 在电极表面由电化学引起的特异性化学 发光反应 以三联吡啶钌为标记物（它是分子结构 简单，高稳定的小分子） 罗氏专利的链霉亲和素-生物素包被技术 高效、稳定性，无噪音干扰，无环境污 染
GnRHa：类似物、激动剂
9肽, 改变第6、10位氨基酸 亲脂性、与受体亲和力增强，生物活性 上升10-200倍， 耐酶降解，半衰期延长 初期兴奋，10-15天后出现抑制，指标为 E2 100pmol/L、LH降低、卵泡直径 <1.0cm、 子宫内膜厚度0.5cm
GnRH 激动剂的种类及生物学特性
基础 体温
月经 卵泡期 排卵期 黄体期月经
垂体 激素
LH
FSH
卵巢 激素
孕激素
雌激素
卵巢
卵泡
黄体
内膜
天数
1
14
28
性激素及相关药物点
GnRH
正作用：LHRH 抗激素：GnRHa、GnRH拮抗剂
Gn
正作用激素：FSH、LH、HMG、HCG 抗激素：GnRHa
性激素
雌激素、抗雌激素 孕激素、抗孕激素 雄激素、抗雄激素
化学名
天然GnRH Alarelin[dAla6, NEt9 ] 阿拉瑞林 Buserelin[dSerBut6, NEt9 ] Leuprorelin[dLeu6,NEt9 ] 抑那通 Triptorelin[dTrp6, Gly10 ] 达必佳，达菲林 Goserelin[dSerBut6,AzaGly9] 诺雷德 Histrelin[dHis(lmbzl),NEt9] Nafarelin[(dNal)2 Gly10]
孕激素的生理作用
孕酮受体含量受雌激素调节，其绝大部分作 用都必须在雌激素作用的基础上才能发挥
促使在雌激素作用下增生的子宫内膜进一步增 厚，并发生分泌期的变化 ，有利于孕卵着床在 子宫腔的生存和着床 着床后促进子宫基质细胞转化为蜕膜细胞
兴奋下丘脑体温调节中枢
代谢作用：促进水钠排泄
提纲
雌激素合成的两种细胞两种促 性腺激素学说
雌激素合成
由卵巢的卵泡膜细胞与颗粒细胞在FSH和LH的共同 作用下完成。
LH FSH
胆 固 醇
雄烯二酮 睾酮
雄烯二酮 睾酮
芳香化酶
雌酮 雌二醇
卵泡膜细胞
颗粒细胞
雌激素的代谢
雌二醇和孕酮主要在肝降解，雌三醇 是雌二醇主要代谢产物
雌三醇亦有雌激素作用，其作用强度 远小于雌二醇但大于雌酮 代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合， 随尿排出体外
生殖激素及其在月经周期中的变化 生殖激素的作用 激素测定方法 现有各种生殖激素药物及其特点
酶标免疫法测定原理
单克 隆一 抗
待检 测物 质
抗原 抗体 结合
酶标单克 隆二抗
荧光或比色
检测方法
化学发光法
在电极表面由电化学引起的特异性化学发光反应 以三联吡啶钌为标记物 雅培 拜耳