清洁的目的

清洁的目的

1、清洁验证要达到的目的是：确认清洁方法和程序能够足以使污染物降低到“可接受”的水平。

有人认为清洁验证只是要对产品的残留进行评估，这不全面，清洁验证必须对所有污染物的残留进行评估。

2、污染物的种类

(1)物理性物质（可通过挑拣简单去除，不在验证讨论范围）

(2)化学性物质

(3)微生物

化学性物质又可分为：

①上批产品的残留物，包括主药和辅料。

②清洗液残留物。

③空气中和灰尘和微粒。

④润滑剂

⑤消毒剂

⑥清洗过程发生的分解产物（产品、清洁剂）

清洁验证主要围绕化学性污染物和微生物污染物进行。

验证方案

验证方案的内容应包括：

1．验证的目的

2．执行人和职责

3．使用设备的描述

4．生产结束、清洁开始、清洁结束，生产再开始的时间间隔（要考虑设备在使用后到清洁前放置的最长时间，和清洁后到再次使用前的最长时间）

5．清洁SOP

6．监测设备

7．取样程序、方法和原理

8．取样位置

9．连续执行的清洁循环的次数

10．回收率研究的数据

11．分析方法（包括检测的限度和定量的限度）

12．可接受标准和确定的理由

13．QA的参与和领导层的批准

验证记录的报告

验证记录必须完整的清洁操作记录和具体操作者的签名，应该由生产管理人员检查并由QA人员审核。

验证记录必须由完整的检测结果的原始数据。

验证报告必须有结论

而且结论必须达到：所有的检测结果都符合可接受的标准

检查要点

1．验证人员：检查执行验证方案的人员是否具备足够资格和经验，是否经过培训（清洁方法。清洁SOP、检测方法等诸方面的培训），如果缺乏资格、缺乏经验、缺乏培训，则可以认为所做的验证是无效的。

手工清洁难以验证，但可以检查其熟练程度，可以检查其是否受过良好的培训（通过检查人员的清洁培训记录）

人员的清洁培训记录应该存档，验证报告中应该反映人员的培训情况以便查阅。

2．取样方法

通常的取样方法是擦拭法和淋洗液取样法，也有使用空白批法的

应检查企业是否将擦拭法和淋洗液取样法结合使用。

擦拭取样法：是直接取样法

优点：可对已经干燥的或不溶的残留物取样

缺点：一般来说最难清洁的地方也是最难擦到的地方，而设备通常总是有些地方无法擦到。而且只能假定污染物是在表面均匀分布（实际上不是这样）。另外就是必须用取样面积推算整个面积。

淋洗取样法：是间接取样法

优点：可对大面积、难达到的系统（如管路）或不能拆卸的部分进行取样。

缺点：可能会有残留物或污染物不溶解，或者虽然溶解了但残留在设备内（不能彻底排出）。

3．取样程序和取样位置

简单询问取样程序，了解企业是怎样确定最难清洁位置的。询问和检查取样位置（验证方案应该明确确定取样的具体位置）。

4．分析方法

检查分析方法是否能经过验证，或者有证据说明本方法是恰当适用的。

应检查方法的重现性或者回收率的一致性。

5．限度（即“可接受”标准）的设定

应检查企业限度的设定依据，企业设备的限度必须能够达到和能证实，必须符合逻辑基础

逻辑基础

1．产品的属性

2．成分的多样性

3．成分的剂量

4．成分的生物活性（或效力）

5．成分的毒性

6．成分的溶解度

应检查企业是否是选择难溶解的、低剂量、高活性、强毒性、难检测的成分设定限度的。

对高致敏性、高活性的物料，可能被要求使用最灵敏的方法也不能被要检出。

限度的通常三个标准：

1．目测清洁

2．在另一产品中含量小于10mg/kg

3．小于治疗剂量的0.1%

目测清洁总是第一标准

10mg/kg是药典中对重金属的限度标准

采用这个标准，是假定：残留物与重金属一样对人（畜）有害。但对有高活性的物料可能标准太宽。

企业要自己研究最差状况，确定清洁限度。

国家不会为具体产品设定限度标准。

1.概述

按照GMP要求，每次更换品种、批次时，应按清洁规程对设备、容器进行清洁消毒。生产设备清洁是指设备表面（特别是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、微生物及环境污染等。为评价清洁的效果，需进行清洁验证。

本厂的粉剂生产线主要用于生产盐酸环丙沙星利巴韦林可溶性粉、磺胺喹噁啉钠可溶性粉和呼吸泰的粉碎过筛、配料、分装。粉剂生产线的主要生产设备有ZS-515型振荡筛、EYH-4000型二维混合机、ZSL-Ⅲ型真空上料机、BZ-A型自动定量包装机，本验证方案适用于上述设备的清洁验证。

1.目的

设备清洗验证是采用化学分析和微生物检测方法来检查设备清洁后，设备上残留的污染量是否符合规定的限度标准，证明本设备清洁规程的可行和可靠，从而消除更换品种、批次时，设备清洗不彻底造成残留物对下一个生产兽药污染的发生，有效地保证兽药质量。为了增强此次验证的可靠性，清洁验证需进行三批。

2.职责

生产部负责做好操作间的卫生清洁工作、设备操作。

储运部负责验证所需材料的供应。

工程部负责保证设备处于完好状态。

QC负责各项目检测。

QA负责协调组织各项验证试验。

验证小组负责审阅验证记录，进行分析、评价。

质保部部长负责验证报告的批准。

3.相关文件确认及培训

开始验证前应确认下述文件，并对参加验证的人员进行本方案的培训。

文件名称文件编码

振荡筛使用、维护保养操作规程SOP1001500

EYH-4000型二维混合机使用、维护保养操作规程SOP1001000

ZSL-Ⅲ型真空上料机使用、维护保养操作规程SOP1003600

BZ-A型自动定量包装机使用、维护保养操作规程SOP1002300

振荡筛清洁操作规程SOP1007700

EYH-4000型二维混合机清洁操作规程SOP1007200

ZSL-Ⅲ型真空上料机清洁操作规程SOP1007300

BZ-A型自动定量包装机清洁操作规程SOP1007400

洁净区工器具、容器具清洁操作规程SOP0900500

微生物限度检查法操作规程SOP0700500

盐酸环丙沙星利巴韦林可溶性粉质量标准YSCP00600

磺胺喹噁啉钠可溶性粉质量标准YSCP00700

呼吸泰质量标准YSCP00800

4.设备基本资料

粉剂生产线主要设备有ZS-515型振荡筛、CH-200型槽式混合机、EYH-4000型二维混合机、BZ-A型自动定量包装机等设备，直接接触兽药部位总面积为81000cm2。假设前一产品的残留物均匀分布在与兽药接触部位上。

设备名称直接接触兽药部位面积cm2

振荡筛20000