朊毒体感染及其所致疾病

朊毒体感染及其所致疾病朊毒体不同于人类至今发现的以核酸复制为遗传基础的任何病原微生物，是一种缺乏核酸、不需核酸复制而能自行增殖的蛋白质感染性粒子。

朊毒体感染所致的朊毒体病, 目前已知的包括有人类的克-雅病、库鲁病、杰茨曼-斯脱胎司勒-史茵克综合征、致死性家族性失眠症等一类被称之为“传染性海绵奖脑病”的神经系统退行性变性疾病，这类疾病可呈传染性、散发性或遗传性发生。

人类的朊毒体病具有以下基本特征：主要病理学改变为中枢神经系统星形胶质细胞增生的神经纤维的空泡样改变，且此种上病变极少伴有炎细胞浸润；潜伏期长，可达数年至数十年；病性持续进展并最终致死以及病变的发生都与朊毒体蛋白的异常代谢及由此所引起的PrP 在中枢神经系统的积聚有关。

一、疾病概述临床表现:相似的共同表现为共济失调，肌阵挛，痴呆，阳性锥体系和锥体外系征等。

临床特点：1、潜伏期长，可达数年至数十年；2、主要表现为中枢神经系统的异常；3、病情进展迅速，可很快导致死亡。

实验室检查:1．脑脊液2．影像学3．脑电图4．组织病理学5．免疫组化技术6．分子生物学技术预后:极差，均为致死性。

治疗:无特效治疗。

对症，支持。

预防:1．管理传染源；2．切断传播途径二、病原学微观的“空洞化”是在受朊病毒影响的组织切片的特性，导致组织中发展“海绵状”的结构。

朊毒体（prion，又称普利昂蛋白、蛋白质侵染因子、毒朊、感染性蛋白质、普恩蛋白等）是一类具感染性的致病因子，并能引发人及哺乳动物的传染性海绵状脑病（Transmissible spongiform encephalopathies, TSEs）。

朊毒体在过去有时也被称为朊病毒。

但它严格来说不是病毒，而是一类不含核酸，仅由蛋白质构成的致病因子，但可自我复制并具感染性。

错误结构的普利昂蛋白（prion protein, PrP）能够诱导在神经细胞上原本是正常结构的普利昂蛋白转变为错误结构并进行聚集反应，借由这个机制引入新的普利昂蛋白，不断自我复制并传递至邻近细胞，**终扩散至整个脑部。

由组织染色法发现。

聚集的普利昂蛋白会于神经细胞外形成类淀粉沉淀，并伴随神经细胞死亡，造成脑组织空洞化。

朊毒体虽然是蛋白质，但相较于普通蛋白质更为稳定，无法以一般物理或化学消毒法去除感染性。

以120- 130℃加热4小时、紫外线照射、甲醛均不能将这种蛋白质变性。

它对蛋白酶有抗性，但不能抵抗高浓度的蛋白质强变性剂，如苯酚、尿酸。

朊毒体最早发现于哺乳动物的传染性海绵状脑病，包括羊瘙痒症、疯牛病、慢性消耗病。

人类的传染性海绵状脑病包含库贾氏症（自发性、遗传性、与变种库贾氏症），致死性家族失眠症，和于食人部落发现的库鲁病。

目前均无法医治。

变种库贾氏症为由牛传染人的跨物种疾病，透过食用已感染疯牛病的牛只的肉或其内脏制品感染。

该病原体由饮食摄入后能够穿越血脑屏障，缓慢破坏脑组织结构，**终导致患者死亡。

1、名称的来由史坦利·布鲁希纳于1982年提出了prion一词，以代表其自我复制能力，并能够传递本身错误结构给普利昂蛋白。

英语中的prion是由protein and infection拼接而成的混成词，全称是proteinaceous infectious particle，为“蛋白质感染颗粒”之意。

中文的“朊”为蛋白质的别称。

2、发现之历史在发现普利昂蛋白之前，科学家认为所有传染病的病原体都是微生物，都有可复制的核酸，如细菌、病毒、真菌、原生动物等。

Tikvah Alper于1960年，与John Stanley Griffith于1967年分别提出了感染性海绵状脑病的感染因子可能只由蛋白质所组成，但并未得到重视。

美国加州大学旧金山分校的史坦利·布鲁希纳（英语：Stanley B. Prusiner）于1982年从感染羊瘙痒症的羊脑样品纯化感染因子。

将细菌、病毒、与核酸等细胞成分去除之后，发现余下的蛋白质仍具有感染性。

他提出这种蛋白质就是该病的病原，并称其为普利昂蛋白（prion protein, PrP）。

当时有许多质疑者认为传染源于蛋白质中残留的病毒，但他们重复的实验证实了布鲁希纳的结论。

布鲁希纳的后续研究表明，错误结构的普利昂蛋白（PrPSc）和正常结构的PrPC有相同的一级结构（氨基酸序列），但结构（构象）不同，打破了之前人们认为的“蛋白质的一级结构决定高级结构”（一条序列一种结构）的定律。

凭借着对普利昂蛋白的研究，布鲁希纳获得了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。

朊病毒十分稳定，能在高温、胃酸等条件下不失活；而且它十分小，小到能够不引起机体的免疫反应，直接穿过肠道，进入淋巴系统，循环上头人体内有对应的正常状态Prion蛋白质，大脑内的神经胶质细胞就需要这类蛋白质来运作朊病毒是一种异常状态的蛋白质，能诱导正常状态的蛋白质也变成异常状态，而且朊病毒的构型使他能够不断聚集起来，干扰细胞的正常生化活动，最终引起细胞死亡裂解后，朊病毒会进入到附近的细胞，引起细胞崩坏的链式反应神经胶质细胞不会再生，没了就没了，缺失的神经细胞引起神经退行性疾病。

三、流行病学1、传染源感染朊毒体病的动物和人是本病的传染源。

2、传播途径本病的传播途径尚不十分清楚，但业已证明的途径有：（1）消化道传播：进食朊毒体感染宿主的或加工物可导致感染本病。

如库鲁病就是由于巴布亚—新及内亚东部高地的土著部落有食用已故亲人的脏器以示怀念的传播习俗而致该病在当地传播，而牛海绵状脑病，又称疯牛病，是因使用加工不当的动物内脏作饲料而致该病在动物中传播。

（2）医源性传播：器官移植、注射尸体来源的人体激素等已被证明可引起克-雅病的医源性传播。

3、人群易感染人对本病普遍易感，尚未发现保护性免疫的产生。

四、病理生理发病机制与病理解剖朊毒体病的发病机制尚不十分清楚。

目前认为朊毒体本身可自体外进入或因遗传变异自发产生，对于软然性朊毒体而言，朊毒体可经口、注射或外科手术进入人体，进入人体后的朊毒体侵入人脑组织的可能途径包括从感染部位直接经神经传递、先在单核—吞噬细胞系统复制然后经神经脊髓扩散以及血源性等不同途径。

朊毒体致病的始动环节是PrPsc转化PrPc，使PrPc在中枢神经系统大量聚集。

PrPsc如何导致神经细胞损伤有待阐明，有关研究提示：PrPc 有神经细胞毒性，可引起神经细胞的凋亡；PrPc是可溶性的，转化为不可溶的PrPsc后，于脑组织内沉淀样斑块导致损害；PrPc与铜原子结合形成的复合物具有类似超氧化物歧化酶的活性，当PrPc变构成PrPsc后导致PrPc缺乏，使神经细胞SOD活性下降，从而对超氧化物等所造成的氧化损伤的敏感性增加，并可使神经细胞对高谷氨酸和高铜毒性的敏感增生、淀粉样斑块形成和神经细胞空泡变形，但几乎无白细胞浸润等炎症或免疫反应。

病理损伤可出现在大脑皮层、豆状核、尾状核、丘脑、海马、脑干和脊髓等多各部位，这些空泡改变使得脑组织似海绵样，故而朊毒体病亦称“传染性海绵状脑病”。

对普利昂蛋白的研究尚有许多未知领域，目前被普遍接受的理论如下：PrPSc蛋白和神经细胞细胞膜上正常结构的PrPC蛋白质（具体功能还不了解）有相同的一级结构—氨基酸序列，但它们的结构—折叠方式不同。

因具有对蛋白酶的抗性，普利昂蛋白被摄入体内之后不会被消化降解；同时因具有与体内的蛋白质有相同的一级结构，它也不会被免疫系统清除。

于是朊毒体得以积累。

该蛋白与体内的正常蛋白接触时，会诱导后者转化为普利昂蛋白（详细机理尚不清楚）。

该蛋白不能被酶分解，于是在脑部形成斑块，最终导致中枢神经细胞死亡，脑组织被破坏。

根据脑部受破坏的区域不同，发病的症状也不同，如果感染小脑，则会引起运动机能的损害，导致共济失调；如果感染大脑皮层，则会引起语言、记忆力及行为能力的下降。

变异性库贾氏病的致死率较高。

普利昂蛋白直接与受感染的组织接触时感染性很强。

例如，人们可能会因为注射直接来源于人类脑下垂体的生长激素而感染库贾氏症，或通过脑部外科手术的仪器传染（普利昂蛋白可以幸存于通常为外科器械消毒的高压灭菌器）。

通常也认为，食用受感染的动物可以通过积累缓慢地引起疾病，特别是可以引起普利昂蛋白在世代间积累的同类相食或类似的行为，例如巴布亚纽新几内亚上发生的库鲁病。

而狂牛病的病因源于用动物骨粉做饲料，如果死去的动物体内含有普利昂蛋白，因为该致病原无法通过常见的消毒手段清除，会通过饲料传染给健康的牛。

最近的研究发现普利昂蛋白虽然没有遗传物质，但是在生物体内会进化得更加致命。

五、临床表现目前已知的人类朊毒体病，患者多在经历较长的潜伏期后，表现渐进性的神经精神症状，并最终死亡。

个病的临床特点分述如下：1、克-雅病本病是最常见的人类朊毒体病，多呈散发，平均发病年龄在65岁左右，性别构成明显差异。

医源性克—雅病的潜伏期3-22年不等。

多数患者以痴呆、行为异常起病，且进展迅速。

患者的另一突出表现是肌阵挛，常由惊吓引发，并渐进加重。

病情继续发展，多会出现锥体外系及小脑损害表现，包括行动迟缓、肢体僵直、眼球及肢体震颤和共济失调。

典型表现往往是先出现痴呆后有共济失调。

约半数患者尚可出现皮质脊髓通路的功能异常，包括神经反射亢进、身体强直等。

部分患者可以视觉异常，如视野缺损、皮质盲和视觉丧失等为主要表现。

患者大多在起病7-9个月后死亡。

新变异型克-雅病已于近年被发现报道。

本病可能是疯牛病传播于人的表现，其特点是：发病年龄轻，多在30岁以下；病程较长，平均约1个月左右；临床表现以感觉异常（如疼痛、感觉迟钝或麻木）和精神症状（如抑郁、焦虑及精神分裂）为主；与散发性克-雅病不同，肌电图及脑电图大多正常；神经病理表现为围绕以海绵状病变的、中心嗜酸性而周边苍白的广泛淀粉样斑块形成。

2、库鲁病本病是最早被研究的人类朊毒体病，曾经仅见于巴布亚-新几内亚东部高地有食用已故亲人脏器习俗的土著部落，自从这一习俗被废止后已无新发病例。

库鲁病潜伏期长，自4—30年不等，起病隐匿，前驱期患者仅感头痛及关节疼痛，继之出现共济失调、震颤、不自主运动，后者包括舞蹈症、肌阵挛等，在病程晚期出现进行性加重的痴呆。

与克—雅病相反，先有震颤及共济失调，后有痴呆是本病的临床特征。

患者多在起病3个月—2年内死亡。

3、杰茨曼—斯脱司勒—史茵克综合征本病是由于人朊毒体蛋白基因突变所致的一种罕见的常染色体显性遗传朊毒体病，发病年龄多在40-50岁，平均病程约5年，以小脑病变表现为主，如失调、步履蹒跚和不行障碍等，可同时伴有辩距障碍、构音障碍、肢体及眼球震颤等，痴呆仅在晚期出现甚至极少出现。

本病少见肌阵挛。

因人朊毒体蛋白基因突变不同致其表型差异，故本病也可有其他不同表现。

4、致死性家族性失眠症是一种家族性常染色体遗传朊毒体病，多在中晚年起病，病程约1年余。