肿瘤的起源、肿瘤的演进分化及异质性胡新荣

癌肉瘤：失分化，干细胞
见于肺、乳腺、子宫、
食管、膀胱
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二、肿瘤细胞如何形成
1、基因突变学说： ph’染色体t（9； 22）
（q34；q11），p53突变，pRB突变 体细胞突变 受精细胞突变
多击多步，二次突变 2、基因表达失控学说：基因完整，仅表
达失常， 如： 蛙腺癌细胞移至受精卵发育成正常蛙 某些恶性肿瘤自可编发辑pp消t 退 恶黑 神母5
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2、取材：大于一个patch，无正常细 胞污染
B
A
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C
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五、肿瘤克隆起源研究意义
诊断 ：单克隆，恶性；多克隆，良性 病因： 单克隆，示体细胞突变/基因表
达失控 多克隆，示外界病因或受精细
胞突变 预防、治疗、预后：因不同病因而异
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第三节 肿瘤的演进
•概念：肿瘤的各种恶性性状在肿瘤 发展过程中变得越来越严重
肿瘤学
300-500例/10万
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肿瘤起源、演进、 分化及异质性
胡新荣
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第一节 肿瘤的起源
一、肿瘤的组织(细胞）起源
1、 已分化的组织细胞失分化而成的幼 稚细胞转变为肿瘤
2、未分化的组织内干细胞转变为肿瘤
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肿瘤的组织起源举例
胃癌：胃型 肠型 混合型
脂肪肉瘤：深处，原始间叶细胞 脂肪瘤：浅处
1、多灶性细支气管肺泡癌：主体，卫星 灶， 喉转移灶， 同样ras基因突变、 p53 丢失
2、 表浅平坦型胃癌：X-染色体linked HAR多态性， 不同区域有相同的等位基 因失活
3、大肠腺瘤、腺癌，两侧口腔癌
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二、多克隆起源学说：肿瘤组织 起源多个肿瘤干细胞
1、多发性大肠腺瘤：多克隆
三、肿瘤组织起源常用研究方法和 意义
1、方法：光、电镜，组织化学，免疫组
化
2、意义：确定组织、器官来源，癌/肉瘤，
原发瘤/转移瘤
如：
鳞癌：抗角质蛋白抗体
肉瘤：抗Vimentin抗体
恶黑：黑色素染色
大肠癌、胃癌：癌胚抗原（CEA）
肝癌：甲胎蛋白（A可编F辑Pppt）
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第二节 肿瘤的发生学
一、单克隆起源学说：肿瘤组织源于一个 肿瘤干细胞
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区域起源 单中心发源：单发灶，指向单克隆
起源
多中心发源：孤立多发灶，区域性， 成对器官、同一系统 多发肿瘤 指向单或多克隆起源
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四、肿瘤克隆起源研究原则
1、克隆标记：稳定，中性
1）、X-ch. Linked AR 基因灭活 2）、PGK、G6PD、HPRT 基因的 RFLP 3）、Microsatellite polymorphysm of AR 4）、基因丢失、染色体移位、点突变 5）、Immunoglobulin Assay：B cells 6）、T Cell Receptor Gene assay： T cells
•肿瘤分化的概念：肿瘤干细胞进行不 完全特化
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一、细胞分化的基本特点
(1) 普遍性：贯通生命全程
(2) 稳定性：分化定型
(3) 一定条件下可逆转：有增殖能力组织； 分化逆转环境；一定的遗传改变
(4) 时空性：同源细胞在不同部位有不同的 分化壮态
(5) 限制性、定向性
(6) 阶段性：纤维母细胞 生肌细胞 肌细胞
•机制：肿瘤异质性的形成 + 体内外 环境选择
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一、瘤细胞增殖越来越快
G0
M
D1
G2
G1 D1/cdk4/6
S
P15/p16
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二、瘤细胞凋亡越来越慢 促凋基因：bcl-2 抑凋基因：P53 促、凋基因：c-myc
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三、瘤细胞侵袭、转移越来越强
1、肿瘤细胞间粘附减弱
•TIMP-1/-2：金属蛋白酶抑制剂
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3、肿瘤细胞移动性增强
•阿米巴样运动向ECM降解通道前进 nm23基因 Mts-1S Tiam-1 S-100A4
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四、肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视
机制：
①MHC分子不表达/低表达，不能有 效激活T细胞 ②肿瘤细胞逃避：免疫封闭因子
③抗原调变，如WDNM1、WDNM2 丢失
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五、瘤细胞DNA错配修复系统改变
hMLH1、hMLH2、hPMS1、 hPMS2 突变、缺失、表达失常， 造成DNA错配识别、切除、修复 障碍
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六、瘤细胞染色体改变
非整倍体、多倍体、丢失、转位 致基因扩增、丢失、激活
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侵袭、转移的第一步
E-cadherin （ECD）
CD44
KAI1
DCC（deleted in colorectal
carcinoma）
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2、肿瘤基质酶解加强
•基质金属蛋白酶（MMPS）：胶原酶、 明胶酶 •丝氨酸蛋白酶：尿激酶 •半光酸蛋白酶：组织蛋白酶B、H、L •天冬氨酸蛋白酶：组织蛋白酶D
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七、瘤细胞生存越来越顽固
生长接触抑制丧失、生长接触依 赖丧失、低血清耐受、低氧耐受、 药物耐受、放射耐受
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第四节 细胞分化与肿瘤
•细胞分化的概念：幼稚（胚胎）细胞 进行形态、结构、功能、代谢方面的成 熟和特化
•细胞分化与细胞增殖是组织、器官、 个体发育的基础，两个不同但有协调的 特性
2、部份宫颈癌：多克隆
区域性癌变学说：外界致癌因素 多个细胞同时癌变 各有独立基因改变， 如：
化学诱导鼠皮肤乳头状瘤，HPV致宫颈 癌，咽喉多发肿瘤（各处p53突变不同）
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三、单克隆和多克隆学说的可能联系
1、发癌早期多克隆，后期生长优势克 隆形成，变为单克隆
2、不同病因有不同起源方式
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二、干细胞
•概念：组织中存在的一部分未分化细胞， 椐需要可增殖、分化为成熟细胞
•特性： （1）不成熟性和可塑性 （2）自我更新（延续） （3）增殖和分化潜能
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1、干细胞种类
胚胎干细胞 成体干细胞
全能干细胞： 胚胎干细胞 多能干细胞： 造血干细胞 单能干细胞：基底干细胞
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2、研究干细胞的意义
⑴ 研究胚胎发育和细胞分化 ⑵ 组织、器官工程和移植 ⑶ 细胞再生和组织修复 横向分化
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三、细胞分化的调控机制
细胞分化是由细胞内、外环境因子 通过细胞信号转导在时空上开启遗 传信息（相关基因）而产生特化的 过程。包括：转录、转录后、翻译、 翻译后水平的多步骤调控