钙离子拮抗剂

钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂钙拮抗剂在1962年即已被证实能有效地治疗急性高血压，70年代后期才被广泛地研究和应用于治疗高血压病。

钙拮抗剂是80年代发展起来的一类心血管新药。

它带来了心血管治疗的一场革命现以广泛应用于高血压、冠心病、心率失常、脑血管病的治疗。

目前，钙拮抗剂在高血压病及其他心脑肾血管病变防治中仍具有中要地位。

近年在美国，钙拮抗剂在老年人降压治疗中的应用有增无减，已成为常用药物（单用占23.9%，与利尿剂合用占5.4%）；在中国和日本，接受治疗的高血压和心绞痛病人中，分别有1/2和3/4使用钙拮抗剂。

但是，钙拮抗剂也是争论最大的一类药物。

关于钙拮抗剂是否增加心血管事件的危险尤其是chd的死亡率，以及是否增加肿瘤出血的危险，分歧很大。

美国fda也警告使用短效硝苯地平有危险。

为此，who/ish专门成立了特别问题专家小组——（ad hoc sub-committ ee）对钙拮抗剂的安全性进行评估。

评估得出的结论是：现有资料不能确定有关钙拮抗剂对chd、肿瘤及出血的危险性影响是有益或有害。

硝苯地平是近20年来我国治疗高血压应用最广泛的降压药，多年来并未见发生严重不良反应的报道。

而且据中国老年收缩期高血压临床试验，在我国高血压的主要并发症是卒中，而不是心肌梗死，故仍推荐钙拮抗剂为治疗老年高血压第一线药，尤其适用于患者，对合并chd者，则宜选用长效制剂。

5.1 分类钙拮抗剂包括一大族化学结构、功能、对组织选择性及不同钙通道与结合位点选择性都各异的药物。

降压治疗最好使用长效钙拮抗剂如：氨氯地平、拉西地平、非洛地平缓释片、硝苯地平控释片、维拉帕米缓释片等。

而应避免使用短效钙拮抗剂。

根据国际药理学联合会的分类，选择性的作用于型钙通道的钙拮抗剂，多数结合部位在分子结构的α1亚单位。

因此可根据α1单位上不同的结合位点分为三个亚类：iα类，二氢吡啶类，包括硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、尼伐地平、氨氯地平、拉西地平、非洛地平、依拉地平等地平类药物。

二氢吡啶类用以治疗心血管病，主要是高血压、冠心病、心绞痛等。

ib类，硫苯罩类，ib类类以硫罩类为代表，其药理作用介于二氢吡啶类及维拉帕米之间，主要用于治疗心绞痛。

ic类，苯烷胺类，如维拉帕米、加洛帕米、噻帕米。

ic类以维拉帕米为代表，主要用于室上性心动过速，亦可有效治疗心绞痛、高血压、及肥厚性心肌病。

ib及ic类亦合称非二氢吡啶类。

新一代钙拮抗剂有少数新的苯烷胺类或苯噻氮唑类制剂，如gallopemil等。

新的钙拮抗剂大多属于二氢吡啶类，近20年出现了大量二氢吡啶类新药，其中氨氯地平、非洛地平、依拉地平具有作用时间长，对外周血管作用明显的优点。

氨氯地平是对血管高度选择性的钙拮抗剂，为缓释剂型，其治疗剂量对心脏收缩力及房室传导作用极微或没有。

它吸收慢，生效慢，作用时间长，血浆半衰期为35-50小时。

其特点：①作用时间长，每天一次用药即可；②极少出现快速血管扩张的反射性心动过快；③耐受性好；④生物利用度高，剂量间血浓度峰值波动少，血压波动少。

主要用于治疗高血压和慢性稳定型心绞痛。

可与β受体阻滞剂及/或利尿剂合用。

对心力衰竭病人能降低血浆去甲肾上腺素水平，可用于心力衰竭的治疗。

1999年比利时报道应用氨氯地平5，每日一次，治疗轻中度高血压6周。

停药3天并未发现有血压的显著升高。

因此表明，氨氯地平的作用持续时间远大于24。

控释硝苯地平：为硝苯地平的控释剂型，口服利用度为55%-65%，服用2小时后血浆浓度升高，6小最大血药浓度。

其特点：①口服降压可维持24小时，每日一次用药即可；②起效快，降压平稳，较小血压波动；③不容易引起反射性心动过速，长期用药不增加血浆去甲肾上腺素水平；④可明显改善高血压患者的生活质量。

主要用于治疗高血压和心绞痛。

长期用药可以显著抑制动脉粥样硬化进程，减少新生粥样硬化病灶的出现。

math大型临床试验已证实了控释硝苯地平的良好疗效和副作用少且轻微。

非洛地平:也是对血管有高度选择性的钙拮抗剂，对冠脉、脑血管以及外周血管均有扩张作用作用强度与氨氯地平相似。

缓释剂型可每天服用一次，主要用于治疗轻、中度高血压亦可用于重症高血压病。

其效果已在高血压理想治疗国际性研究hot试验中被证实。

拉西地平：具有高度血管选择性的二氢吡啶类钙拮抗剂，特点是高脂溶性，能透过细胞膜内脂质，再缓慢释放至周围的受体群，缓慢扩张血管，温和降压，无心肌抑制作用。

对冠脉扩张作用强于周围血管，对敏感大鼠及病人有血管的保护作用。

有轻微反射性心动过速的作用。

尼卡地平：对冠脉及外周血管都有较强的扩张作用，可使冠脉血流增加44%，对心脏抑制作用较弱。

适于治疗高血压合并冠心病。

口服每日三次，静脉制剂可用于术后高血压，在应用数分钟之内即可起效。

有轻微血管扩张作用。

尼索地平：血管选择性比硝苯地平强100倍，扩张血管作用强4-16倍，对心脏及传导西无作用，对冠脉的扩张作用比外周更强。

且增加侧肢循环。

可有效治疗慢性稳定型心绞痛及高血压。

对击昏或冬眠的心肌有保护作用。

副作用轻微，与其他二氢吡啶类相似。

依拉地平：其血管选择性为二氢吡啶类钙拮抗剂中对钙通道结合部位亲和力最强。

对钙通道亲和力强弱顺序依次为：依拉地平、尼索地平、尼伐地平。

降压用药每日2.5-5mg，反射性心动过速等副作用与其他二氢吡啶类相似，但程度较轻。

fish试验证实：依拉地平和利尿剂、β阻滞剂、钙拮抗剂同样有效，每日≤5mg的用量时，不良反应总发生率与安慰剂无异。

对脂类代谢无不良影响。

尼伐地平:该药与受体结合牢固，血浆半衰期与药物半衰期之间差距大，在血药浓度降得很低时，钙通道阻滞作用仍继续，每日一次，作用持续可达24小时。

尼莫地平：对冠脉比对外周血管作用小，亲脂性比硝苯地平大，穿过血脑屏障选择作用强，是唯一用于脑血管痉挛、保护脑细胞。

副作用同其他二氢吡啶类药物类似。

新药米贝地尔，被证实对t通道的作用是对l通道作用的30-100倍，具有更高度的血管选择性，可扩张冠脉缓解心绞痛，且可减慢心率（无反射性心动过速），无负性肌力作用，副作用小。

特别适用于高血压合并冠心病及心力衰竭病人。

同时此药因可以抑制蛋白激酶c（p kc）阻断了细胞增殖信号，故可强烈抑制平滑肌细胞增殖和血管重塑。

并且可阻断去甲肾上腺素及内皮素的缩血管作用。

但此药在逆转左室肥厚及保护肾功能方面稍逊于依那普利（a cei类）。

非二氢吡啶类钙拮抗剂也有缓释制剂，如缓释维拉帕米、缓释地尔硫罩，对术中高血压效果较好。

总之，钙离子拮抗剂中的长效剂型在降压方面优点非常显著，副作用较少，在临床应用日益增多。

目前针对长效钙离子拮抗剂的研究非常活跃，但因其应用时间尚短，对于长期应用的副作用的研究不多，其在临床应用的进一步发展还有待于在个方面的深入系统研究。

根据目前的研究结果，人们对长效钙离子拮抗剂充满信心。

5.2 作用机制高血压病人细胞膜对ca2+透性增高，膜电位敏感性钙通道和受体敏感性钙通道大量开放，细胞内钙离子浓度升高，最终导致血管平滑肌功能异常是血压升高的主要原因。

钙离子拮抗剂的降压作用就是通过阻滞钙通道影响ca2+内流和细胞内ca2+移动从而影响心肌和平滑肌细胞兴奋—收缩耦联，使心肌收缩性降低，外周血管扩张，阻力降低来实现的。

钙离子拮抗剂尽管结构上有显著差异，但都是在血管平滑肌及心肌组织中细胞膜上特异l型钙通道水平选择性阻滞ca2+内流和阻滞细胞内ca2+移动而产生其药理作用及治疗效应。

（1）对血管作用：以二氢吡啶类最明显。

二氢吡啶类（以硝苯地平为代表）主要作用是舒张血管平滑肌（特别是周围血管及冠状动脉）使外周阻力下降，降压作用明显（硝苯地平类药物在开始治疗时有利尿作用，但是以后主要是通过减低外周血管阻力产生降压效应）。

ib类以地尔硫罩为代表，也具有一定的降血压作用。

新的第二代钙离子拮抗剂有高度血管选择性，扩张冠状动脉，并改善侧支循环。

对脑、肾、肠系膜及肢体血管也有舒张作用，对静脉作用小，一般不增加静脉容量，还有保护血管内皮细胞结构和功能完整、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生的作用。

不同拮抗剂在降压及降低血管外周阻力的同时对区域性血流的影响有车仪，对冠脉均有扩张作用，可缓解心绞痛；对肾脏可入球小动脉增加肾血流，且有排钠利尿作用；对脑血流，亲脂性的二氢吡啶类药物如尼群地平、尼卡地平在未产生明显降压作用时可改善脑血流。

（2）对心脏作用：以非二氢吡啶类地尔硫罩和维拉帕米最为明显，具有负性肌力、负性频率和负性传导作用，对缺血心肌有保护及心肌肥厚作用。

ic类维拉帕米虽然也是血管扩张剂，但对房室传导、心率及心脏收缩力有抑制作用。

ib类类以硫罩类为代表，其药理作用介于二氢吡啶类及维拉帕米之间，主要用于治疗心绞痛。

二氢吡啶类对于用药前心肌功能正常的患者，并未发现有负性肌力作用。

如氨氯地平的治疗剂量对心肌收缩力及房室传导作用极危或没有。

不同拮抗剂在降低血管外周围阻力的同时，对心率及心博出量的影响不同。

三种钙拮抗剂，尤其是二氢吡啶类，可通过负性调节作用，轻度升高血浆儿茶酚胺水平，并可升高血浆肾素活性。

二氢吡啶类对心脏无明显作用，但可因周围血管扩张使交感神经反射性激活出现心动过速。

尤其是二氢吡啶类短效硝苯地平反射性引起交感神经兴奋作用最明显，长效制剂则较轻。

非二氢吡啶类由于抑制窦房结自律性及房室结传导而减慢心率。

2000年日本报道了地尔硫罩缓释剂对原发性高血压患者心率影响的研究，试验中13名患者被分为安慰剂组和地尔硫罩缓释剂组（100-200mg，每天一次）治疗4周，结果地尔硫罩缓释剂组显著降低了24h平均血压（11.6±3.6/5.7±1.8mmhg）和心率（5.0±1.1次/mi n）。

（3）对血流动力学作用：因所用药物不同而有差异，通常动脉压的降低得益鱼小动脉舒张，外周阻力下降。

药物扩张血管系统的作用取决于治疗前血管床的阻力，通常用药前血压越高，则降压幅度越大。

（4）其他作用：还有舒张非血管平滑肌，抑制血小板聚集作用。

二氢吡啶类药物至少在刚开始用药时还有轻度的利尿作用，使患者从中受益。

法国2000年对比了尼群地平和氢氯噻嗪对血流变和动脉顺应影响的研究中发现：血黏度在尼群地平组降低在氢氯噻嗪组升高，红细胞变形能力仅在尼群地平组提高。

二组的动脉直径和顺应性无明显差别，试验表明钙离子拮抗剂可改善血流变参数。

2000年日本报道的实验中，15名轻中度原发性高血压患者随机分至贝尼地平组和群多普利组治疗12周，13名血压正常患者组和nox和cgmp 水平（nox和cgmp是no 的稳定代谢物）明显低于血压正常者组。

但经过治疗贝尼地平组可使降低的nox和cgmp水平正常化，改善内皮功能，增加no释放。

目前，人们发现在细胞膜表面存在通过介导胞浆游离钙升高而起作用的钙动员受体，钙离子拮抗剂可与此受体结合而降低胞浆游离钙，提高钙离子拮抗剂的降压机制除了钙通道阻滞以外，还可能与细胞膜钙泵活性下降使胞浆内钙离子浓度增高有关。