钙离子拮抗剂类脑溢血药物的临床研究

重庆文理学院2011-2012学年第一学期期末考试试卷

课程名称：药物设计学考试形式：课程论文

学生姓名：王洪安学号：200904174049专业：化学（化工与制药）

小组成员：傅乾锋王洪安孙其宏曾绍强李磊

得分：

钙离子拮抗剂类脑溢血药物的临床研究

中老年人是脑溢血发生的主要人群，以40～70岁为最主要的发病年龄，脑溢血的原因主要与脑血管的病变、硬化有关。血管的病变与高血脂、糖尿病、高血压、血管的老化、吸烟等密切相关。通常所说的脑溢血是指自发性原发性脑出血。患者往往由于情绪激动、费劲用力时突然发病。绝大多数患者发病当时血压明显升高，导致血管破裂，引起脑出血。脑溢血临床表现为突然的头痛、呕吐、眩晕、失语、肢体偏瘫甚至意识障碍。脑溢血，是指非外伤性脑实质内的出血。绝大多数是高血压病伴发的脑小动脉病变在血压骤升时破裂所致，称为高血压性脑溢血[1]。脑溢血发病后出现脑出血、脑血栓、脑栓塞、腔隙性脑梗塞、短暂性脑缺血发作、高血压、低血压、脑动脉硬化、脑供血不足等症状，可以通过增强血管的收缩和扩张的力度，逐步溶解已经机化了的栓子，使闭塞了的血管重新开放，从而改善脑供血，达到缓解或治愈的目的。钙拮抗剂具有抑制Ca~(2+)内流的作用,改变心肌,平滑肌的兴奋-收缩偶联过程,具有松弛血管平滑肌、减轻后负荷、抗血小板凝集、防止动脉粥样硬化的形成、保护血管内膜、改善心肌供氧的作用。现将近几年国内外的有关文献中的钙离子拮抗剂类脑溢血药物做分析概括，以增进对钙离子拮抗剂类脑溢血药物的深入理解[2]。

一、氟桂利嗪

1、基本情况

【中文名】：氟桂利嗪

【英文名】：Flunarizine

【类别】：非选择性钙通道阻滞剂

【别名】氟桂利嗪，氟桂嗪，氟脑嗪，氟苯桂嗪，氟桂苯嗪，脑灵，西比林，斯比林

【分子式成分】化学名：(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-2(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪。分子式：C26H26F2N2 ，分子量为403.42

【结构式】

2、药理作用

本品为新型选择性钙通道阻滞剂，与桂利嗪同属二苯烷基氨类化合物，WH0将其归人第四类钙拮抗剂，能减少静脉收缩，防止各种原因刺激下钙离子过量跨膜进入细胞而造成细胞损害，为选择性钙进入细胞阻滞剂，为血管扩张药，有直接扩张血管作用。用于脑动脉缺血性疾病，如脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化等症，并能治疗感觉异常、精神混乱、记忆力减退等。能防止因缺血等原因导致的细胞内病理性钙超载而造成的细胞损害。本品具有：①缓解血管痉挛，对血管收缩物质引起的持续性血管痉挛有持久的抑制作用，尤其对基底动脉和颈内动脉明显，其作用比脑益嗪强15倍；②前庭抑制作用，能增加耳蜗小动脉血流量，改善前庭器官循环；③抗癫痫作用，本品可阻断神经细胞的病理性钙超载而防止阵发性去极化，细胞放电，从而避免癫痫发作；④保护心肌，明显减轻缺血性心肌损害；⑤氟桂利嗪尚有改善肾功能之作用，可用于慢性肾功能衰竭；另外本品还有抗组织胺作用。[2]作用特点如下：①抑制血管收缩，②保护脑组织，③保护血管内皮组织，④对红细胞的作用，⑤前庭抑制作用。[3]

3、合成方法

依次加入肉桂基哌嗪0o．1舀0．05 m o1)、龃品4．4’一二氟二苯基溴甲烷(|8．4gIn O65 too1)、氧氧化钾(3．7昂0．066 J殂oJ)及聚乙二醇fPEG一400)f1．0 g)于甲苯(60 mL)中。回滚4 h。滤除固体．甲苯层如入水f15 mL)和浓盐酸(15 mL)，搅拌，析出漶黄色固体。以乙醇重结晶．得白色针状固体氟挂利嗪(20．5 g，86，0％。mI250—251℃．总收率39．7％。

4、临床应用

盐治疗脑血管病：酸氟桂利嗪治疗脑血管病其药物机理是通过抑制钙内流的作用而实现的，因为钙离子在缺血性脑损伤中起着重要作用，直接导致细胞的死亡。盐酸氟桂利嗪的作用正好是抑制钙离子跨膜进入细胞内，从而造成细胞的损伤。盐酸氟桂利嗪具有重要的神经保护作用，钙离子超载可激活磷脂酶C和A ，促使磷脂膜分解，血小板活化因子的大量产生，就会形成血栓。利用盐酸氟桂利嗪治疗脑血管病就是利用它的阻止钙超载的功能，控制血管收缩，改善微细血管循环。盐酸氟桂利嗪服用方便，不良反应小，对暂时性的脑缺血、脑栓塞、血栓形成、蛛网膜下腔出血等脑血管疾病，疗效显著。具体方法是，设计2个治疗方案，一种是10 mg／d，患者23例；一种是7．5 mg／d，患者37例，经过3个月的治疗后，有效率达到80％和83％。治疗期间，发现盐酸氟桂利嗪还具有增强微血管血流速度、阻止红细胞聚合形成红血栓的作用。CT检查发现两组分别有40％、32．5％的患者梗塞部位变小[4]。5、不良反应

1 中枢神经系统的不良反应有：

①嗜睡和疲惫感为最常见。

②长期服用者可以出现抑郁症，以女性病人较常见。

③椎体外系症状，表现为不自主运动、下颔运动障碍、强直等。多数用药 3周后出现，停药后消失。老年人中容易发生。

④少数病人可出现失眠，焦虑等症状。

2 消化道症状表现为：胃部烧灼感，胃纳亢进，进食量增加，体重增加。

3 其他：少数病人可出现皮疹，口干，溢乳，肌肉酸痛等症状。但多为短暂性，停药可以缓解。

二、尼莫地平

1、基本情况

【英文名称】： Nimodipine

【中文同义词】: 尼莫地平;(+/-)-4-(3-硝基苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲氧基乙基酯异丙酯;利谋地平;尼莫地平(硝苯吡酯);尼莫替丁

【化学名称】本品为2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢-3,5- 吡啶二甲酸-2-甲氧乙基-(1-甲乙基)酯。

【结构式】

2、药理作用

尼莫地平属双氢吡啶类钙拮抗剂，容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。药理特性是选择性扩张脑血管，而无盗血现象，在增加脑血流量的同时而不影响脑代谢。可拮抗K+、5-HT、花生四烯酸，过氧化氢、TXA2、DGF2a和蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛。有向精神性作用即抗抑郁和改善学习、记忆功能。另有降低红血球脆性，血浆粘稠性和抑制血小板聚集作用[5]。尼莫地平等钙离子通道阻滞剂可减轻神经细胞内钙超载，降低脑血管阻力，增加脑血流量，从而提高患者的临床疗效。尼莫地平早期应用于高血压脑出血的治疗有利于增加脑血流量，降低脑血管阻力，提高临床疗效。[6]

3、合成方法

方法1：间硝基苯甲醛先和乙酰乙酸甲氧基乙酯在盐酸或浓硫酸催化下缩合，得到的产物再和3-氨基丁烯酸异丙酯在无水乙醇中加热环合，即可得尼莫地平。

方法2：间硝基苯甲醛也可先和乙酰乙酸异丙酯于室温下搅拌溶解，加入冰醋酸和哌啶，在40-50℃搅拌至固化(约6～7h)。在40-50℃静置保温4h后，加入95%乙醇，加热回流至固体溶解。冷到0-5℃，过滤析出的结晶，干燥，得2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯，收率90.6%。然后和3-氨基丁烯酸2-甲氧基乙酯反应，粗品用乙醇重结晶，得尼莫地平，收率84%，熔点125～126℃。

第二步也可如下进行：3.8g 2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯、8g乙酰乙酸2-甲氧基乙酯和6ml浓氨水在80ml乙醇中，加热回流8h。产物用石油醚-乙酸乙酯重结晶，即得尼莫地平，收率49%，熔点125℃。

4、临床应用

方法：将6O例急性脑出血患者随机分为治疗组和常规组。