钙离子拮抗剂---信心小总结

低血游离钙可能引起高血压，其机理与钙对膜的稳定效应有关。当血游离钙降低时，膜的稳定效应减弱，膜上相应的电压依赖性钙通道开启，细胞外游离钙流入细胞。并触发“钙流入激活钙释放机制”，使胞浆游离钙进一步增高，最终引起血管收缩，血压升高，称I型缺陷。此型特点为低肾素、低血清游离钙及高细胞游离钙水平。此时，钙离子阻滞剂或补充钙治疗有效；而高肾素一高血清游离钙型高血压，钙离子阻滞剂或补钙治疗效果不佳。

在高血压治疗中的作用及地位。CCB明确适应证为：(1)老年性高血压患者；

(2)单纯收缩期高血压患者;(3)高血压有心绞痛患者；(4)外周血管病患者；(5)颈动脉粥样硬化；(6)高血压伴妊娠患者。

钙离子拮抗剂阻滞心肌钙依赖性的兴奋一收缩耦联并在离子通道水平选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道 (慢钙通道)，使胞肌浆网释放钙离子下降，同时减少钙离子与钙调蛋白相结合，使肌球蛋白氢键激酶 (MLCR) 活化, 肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱, 使全身血管扩，血压下降。除此之外, 钙离子拮抗剂还具有抑制心肌收缩力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统方面的作用, 而且还具有抑制血小板聚集、抑制神经及分泌系统的兴奋分泌偶联以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。

根据其化学结构和药理作用可分为两大类:

(1) 二氢吡啶类 (DHP s)，主要作用于血管平滑肌上的L 型钙通道，起到舒血管

和降低血压的作用;

(2) 非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓, 对心肌和血管上的 L 型钙通道作用程度

与 DHPs 相同, 但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地

尔硫卓在扩血管方面较DHP s 差，但是其负性变时、降低交感神经活性的作

用是 DHPs 所不具备的。

根据药物的受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点将钙离子拮抗剂划分为

三代:

(1) 第一代为短效钙离子拮抗剂, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等，容易

引起反射性交感神经激活, 增加心率 , 基本不用于高血压的治疗;

(2) 第二代钙离子拮抗剂的药物代动力学特性有所改善，血管选择性有所提高,

性质稳定、疗效确切 , 如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等, 但其生

物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大;

(3) 第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉平、乐卡地平等为代表, 半衰

Ca 2+

Ca 2+通道

Ca 2+内流

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期长 , 可 1次 / d服用, 因其长效、不良反应小、服用方便且能 24h覆盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。

根据此分类

第一代钙拮抗剂均为短效。特点是：

①量效关系难以预测。这是因为生物利用度低、波动大，造成个体和个体间的药物血浆浓度波动大。

②由于快速的血管扩和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短( 1h ) 。

③作用持续时间短。半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现2 4 h的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。

④血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。

第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性有所提高。

Ⅱa类与第一代钙拮抗剂相比，血管扩所致的副作用减少减轻，因为它们的血浓度达峰时间延长，起效较慢。它们的半衰期延长，作用持续的时间延长。Ⅱb类的血管选择性提高，对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用减弱，药代动力学也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大。第三代钙拮抗剂的主导药物是氨氯地平，其药物的口服后生物利用度高(64％) ，稳态后谷峰血浆浓度波动小，血浆半衰期长达35～50 h，无需缓释剂型。它在

钙通道复合结构上，在结合部位有高度特异性的亲和力。这种受体结合的特性使氨氯地平的作用起始缓慢，消失也慢。

3 . 1 对血管作用。

吡啶类最明显，舒血管平滑肌使外周阻力下降，降压作用明显。新的第二代钙离子拮抗剂有高度血管选择性，扩冠状动脉，并改善侧支循环。对脑、肾、肠系膜及肢体血管也有舒作用，对静脉作用小，一般不增加静脉容量，还有保护血管皮细胞结构和功能完整、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生的作用。3．2 对心脏作用。

以地尔硫卓和维拉帕米最为明显，具有负性肌力、负性频率和负性传导作用，对缺血心肌有保护及抗心肌肥厚作用。阿莫地平等T型慢钙通道阻滞剂能有效地减轻室间隔肥厚。

3．3 对血流动力学作用。

不同钙拮抗剂降压及降低血管外周阻力的同时，对心率及心搏出量影响不同。二氢吡啶类尤其短效硝苯地平反射性引起交感神经兴奋最明显，长效制剂则较轻。非双氢吡啶类由于抑制窦房结自律性及房室结传导而减慢心率。对区域性血流各钙拮抗剂也有差异，对冠状动脉均有扩作用，缓解心绞痛，对肾脏扩入球小动脉增加肾血流，且有排钠利尿作用。对脑血流亲脂性的二氢吡啶类药物如尼群地平、尼卡地平在未明显降压时即可改善脑血流，可减轻脑缺血及继发性脑损害，对脑水肿有预防和治疗作用。

3．4 对代效应。

严重高血压大剂量应用硝苯地平可发生低血钾，长期应用可增加肾排钠，对血脂无明显影响。偶有报道，维拉帕米、地尔硫卓及硝苯地平在剂量较大或糖耐量下降的患者升高血糖，但缺乏充分的依据。

3．5改善组织血流的作用。

钙拮抗剂抑制血小板聚集主要是由于改善了血管皮功能，使NO、PGI合成增加，另外与钙拮抗剂改变血小板钙离子的重新分布，抑制T XB合成有关。

3. 6肾保护作用。

钙拮抗剂能降低肾血管阻力，增加肾血流量( R B F )、肾小球滤过率，降