数据完整性

根据此项政策，如果申报材料中数据出现不完整、不一致、不真 实的情况，FDA将立即停止审评所有关联申报，所有关联上市药品停 止销售，所有未来申报材料拒绝审评，而且所有这些措施都是无限期 的。 数据完整性的重要性体现在，FDA作为监管部门，依赖的是企业 申报、生产和检测过程的资料，由此来判断企业的产品是否安全有效， 质量过关，由此判断是否批准企业的产品上市。如果数据完整性出现 问题，则所有判断都存在风险，相互信任的基础也将被打破。
它不是现在才有的，只是曾经GMP检查的一个盲区。化验室由于其涉及的数据 信息量大，首当其冲成为数据完整性的重灾区。而且“化验室”不仅 LOGO 指成品化验室！
一、数据完整性的由来和背景
2. CGMP中与数据完整性相关的条款：
• 在211和212中与数据完整性有关的要求除其它方面外包括： • § 211.68 （要求“备份数据是真实、完整和安全的，而且无更改、误 擦或丢失”）； • § 212.110(b)（要求数据被“存储，以防止退化 或丢失”）； • § 211.100和211.160（要求某些活动于“当场做好记录”，实验室控制 是“科学合理的”）； • § 211.180（要求记录保存为“原始记录”、“真实副本”或其它“原 始记录的精确复制品”）； • §211.188、211.194和212.60(g) （要求“完整信息”、“来自所有检 验项目的完整数据”、“所有数据的完整记录”和“执行的所有检验的 完整记录”）。 • 在21 CFR 11中规定了电子签名和记录保存要求。
已发生的错误进行彻底的调查。 • 211.68Leabharlann Baidu数据在计算机或有关系统中输入和输出时，应核对其准确性 • 211.188对适宜的主生产或控制记录进行精确复制（印记录），核对准确性 、注明日期并签名
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一、数据完整性的由来和背景
4. 21CFR Part 11：电子记录和电子签名
• 在1997年，FDA将21CFR Part 11增加到了联邦法规中。 • 该条例对电子记录的使用实行了明确的管理，包括电子签 名的行政管理，使得电子记录适用于纸质记录。 • 使得电子签名与手写签名一样具备安全性和法规约束力。 • 21CFR Part 11影响所有在GXP环境下使用计算机系统创建 电子形式记录的公司，无论该公司是否使用电子签名。
3.我们计算机系统上的每个工作流均需要被验证？
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是的，例如电子主生产和控制记录的创建，是计算机系统的预期用途，需要 通过验证检查。 如果你验证了计算机系统，但是没有验证其预期用途，你无法得知你的工作 流是否正确运行。设计适当的方案以验证软件、硬件、人员和文档系统符合 其预期用途的控制。
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工艺验证的定义是：“收集和评估数据……建立科学证据证明该工艺 能够有能力持续稳定地生产出优质产品。
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二、 FDA数据完整性指南问答
1.几个术语：
• “静态”和“动态”记录形式：静态用于表示固定数据文件，例如纸质记录
或电子图像，动态指记录形式允许用户和记录内容之间存在互动。例如，动 态色谱记录可以允许用户更改基线、重新处理色谱数据从而使得所得到峰可 能更大或更小。还允许用户修改电子表格中用于计算检测结果的公式或条目 。 备份：在整个记录保存期间安全地保存的原始数据的真实有效副本。备份文 件应包含数据（包括相关元数据），并应以原始格式或与原始格式兼容的格 式保存。 这里的备份不应与计算机在正常使用期间所创建的、暂时保存、用于灾难恢 复（例如，在计算机崩溃）的备份副本相混淆（计算机系统自带的保存临时 文件的功能）。这种临时备份副本不满足 211.68(b)中保存数据备份文件的 要求。 211.68(b)应对计算机或有关系统采取适当控制，以确保主生产及控制记录或 其它记录由授权人员制定变更内容。数据在计算机或有关系统中输入和输出 时，应核对其准确性。根据计算机或有关系统的复杂性及可靠性确定输入/输 出校验的程度与频率。除具体数据（如与实验室分析相关的计算）由计算机 程序或其它自动程序清除外，应对输入计算机或有关系统的数据备份并保存 。在这情况下，程序的书面记录应与相应的验证数据一起保存。应采用并保 LOGO 存硬拷贝或其它可替代系统，如复印件、磁带或微型胶卷等，保证备份数据 是真实、完整和安全的，而且无更改、误擦或丢失。
一、数据完整性的由来和背景
对于原始或真实有效副本
• 211.180 要求记录保存为“原始记录”、“真实副本”或其它“原始记录 的精确复制品” • 211.194(a)实验室记录应包括所有必检项目所产生的完整数据，确保符合 既定的技术规定和标准，包括检查和含量测定
对于准确性： • 211.22(a)质量部门有权查看批生产记录以确保没有错误发生，或确保对
对于可归属性（可以识别是谁干的）：
• 211.101(d)组份的投放：组份的称重、测量或再分操作应受有效监督。各 分发组份的容器由第二人检查 ；各组分加入批中都应由一个操作，第二人 核实。 • 211.122物料检查和使用标准 ： 对于手用贴标，在操作过程中或完成后用 目测进行100%正确贴标检查。此项检查应由一人进行，另一人独立核实。 • 211.186主生产和控制记录 ：各批药品的主要生产和控制记录应由一人注明 日期和签名(全名，手签)并由第二人独立核对注明日期和签名。 • 211.188(b)(11）操作中各重要步骤的执行人和核对人的区别 。
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二、 FDA数据完整性指南问答
• 4.为什么FDA关注计算机系统共用登录账户的使用？ • 企业必须采取控制措施以确保更改设置或实验室数据输入等行动归属 于特定个人。 • 当登录账号是共用的，则无法通过登录识别个体，该系统因而不符合 CGMP要求。 • 5.应如何控制空白文件 ？ • 必须有文件控制以确保产品质量。 • FDA建议，质量部门控制空白表格（包括但不限于工作表、实验室笔 记本和控制记录）或由其它方法控制。例如，可酌情发放编好号的一 套空白表格，并应在所有已发放的表格完成后核对。不完整或错误的 表格应作为永久记录的一部分留存，并附有替换书面说明。 • 同样地，装订的分页笔记本，通过文件控制部门盖章正式使用，以能 够识别非官方笔记本和笔记本页面的缺失。
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二、 FDA数据完整性指南
1.几个术语：
• 元数据：是了解数据所需的上下文信息。没有关于数据的附加信息， 数据值本身是没有意义的。元数据通常被描述为关于数据的数据。例 如，没有表明单位的“mg”（元数据）的数字“23”是毫无意义的。 此外，包括数据被采集的时间戳、执行产生数据的检验或分析人员的 用户ID、用于采集数据的仪器ID、审计跟踪等都是数据的元数据。 • 数据应在整个记录的保存期与活动所需的相关元数据一起被保存。数 据及其元数据之间的关系应以安全和可追踪的方式加以保存。 • 审计追踪：是指安全的、计算机生成的、时间标记的电子记录，允许 重建有关创建、修改或删除电子记录的事件过程。审计追踪是一份“ 谁、什么、何时和为什么”记录的时序表。纸质记录划改签名、日期 和修改原因相当于电子记录的审计追踪。
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二、 FDA数据完整性指南问答
• 8.对于单机版仪器，例如FT-IR，保存打印纸或静态记录而不是原始 电子记录是否可接受？ • 例如，pH计和天平的打印纸或静态图片是原始记录的完整副本 。在 这种情况下，纸质打印件或静态图片，或真实有效副本应被保存。 • 某些类型仪器的电子记录是动态记录，打印条或静态记录无法保留动 态格式。例如，FT-IR产生的光谱文件可以被重新处理，但静态记录 或打印件是固定的，不能满足“保存原始记录或真实有效副本”要求 • 必须确保原始实验室记录，包括纸质和电子记录，都由第二人审核以 确保所有检验结果是正确的。 • 9.电子数据何时成为CGMP记录？ • 当生成数据以满足CGMP要求时，所有数据都成为CGMP记录。FDA希望 设计流程，以便需要被创建和保存的质量数据不被修改。例如，色谱 在运行完成后而不是在一天的运行结束后，应被发送到长期存储（归 档或永久记录）。 • 在一张纸上记录数据，在数据转录到永久实验室笔记本上之后这张纸 将被丢弃，这种行为是不可接受的。同样地，在临时存储器中保存电 子数据也是不可接受的。 • 计算机系统可以与程序相结合，要求当数据产生时立即输入。 LOGO
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一、数据完整性的由来和背景 3. 什么是“数据完整性” ？
• 数据完整性和CGMP合规指南草案中指出，数据完整性 是指数据的完全性、一致性和准确性。 • 完全、一致和准确的数据应当具有可归属性、清晰可 辨性、即时性被记录、原始性或真实有效副本，和准 确性。
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一、数据完整性的由来和背景
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一、数据完整性的由来和背景
4. 21CFR Part 11：电子记录和电子签名
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所有目录中的计算机系统都必须具备技术以及管理上的控制以确保： 有能力生成准确并完整的记录副本。 具备时间戳的审计追踪。 记录的保护以确保准确和可用于检查。 适当的系统访问和授权（强制执行）
• 21CFR Part 11有两个关键影响： • 它证实了FDA期望在GXP电子记录环境下，所有的计算机化系统都进行 验证。 • 21CFR Part 11表示，如果您进行一个特定计算机系统验证，以上4条都 自动成为系统需求的一部分。即计算机系统验证都要评估是否满足以上 4点。
数据完整性
潘艳峰 2016.4.11
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目录
1 数据完整性的由来和背景 FDA数据完整性指南
2
3
GMP检查中数据完整性缺陷案
我们的现状及如何符合数据完整性
4
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一、数据完整性的由来和背景
1. 数据完整性的由来
30年前，为争先申报ANDA（新药申请），出现了大量的数据造假 行为。为此，1991年，FDA开始制订了一项专门针对申报数据造假的 政策，即申请数据完整性指南（AIP）。
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二、 FDA数据完整性指南问答
2.何时允许将CGMP数据从决策制定中排除？
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二、 FDA数据完整性指南问答
• 3.如何限制对CGMP计算机系统的访问？ • 你必须采取适当的控制以确保对计算机化控制记录或其它记录的更改 ，或将实验室数据输入计算机化记录，仅能由授权人员执行。 • FDA建议，如果可能，通过技术手段限制更改规格、工艺参数、或检 验方法的能力（例如，通过限制更改设置或数据的权限）。FDA建议 系统管理员的角色，包括任何改变文件和设置的权利，分配给独立于 负责记录内容的人员（第3方）。FDA建议建立一个授权人员名单以及 他们的访问权限。 • 在极少数情况下，相同的人员具有系统管理员角色，并对记录内容负 责，FDA建议由第二人审查配置和内容。如果第二人审查无法实现， FDA建议由该人复核配置和他/她自己的工作。
对于清晰可辨性：
• 211.180(e)任何生产、控制和销售记录，必须依照本部分要求保留（有效 期满后一年
对于即时性被记录：
• 211.100(b)应于当场做好记录。任何背离书面规程的偏差都应记录并做出 合理了解释。 • 211.160(a)任何超出成文的规格、标准、取样方法、试验程序 、或其他 LOGO 实验室控制机制的偏差，应做记录，并提供证明
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一、数据完整性的由来和背景
2. 背景：
• 近几年，FDA在CGMP检查期间已经越来越多的观察到涉及数 据完整性的CGMP违规。这是令人不安的，因为数据完整性是 企业确保药品安全、有效和质量的责任的重要组成部分。 • 这些数据完整性相关的CGMP违规导致了无数监管行动，包括 警告信、进口禁令。 • 数据完整性是一个持续的问题，贯穿到从申报到生产的全过 程，实际上，真正重点在于申报期间材料的完整性，那是更 大风险控制的关键。